Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

oleva mekanismi on dynaaminen valvonta genominlaajuisten ilme on perustavanlaatuinen kysymys biotieteiden. Me käsitelty sen suhteen faasimuutos järjestelmän kattavaa lähestymistapaa, joka perustuu sekä tiheyteen analyysiin ja ominaisuudet vaihtelevat ajoittain ajaksi kurssin mRNA: n ekspression erottaa MCF-7 rintasyöpäsolujen.

Menetelmät

tuoreessa työtä, ehdotimme kriittisyyden olennaisena osana dynaaminen ohjaus genominlaajuisten geeniekspressiota. Kriittisyys näkyi unimodaaliseksi-bimodaalisen siirtymisen kautta litistetty yksihuippuisia mentymisprofiili. Tasaisuus siirtymisestä mukaan olisi olemassa kriittisen siirtymävaiheen jossa up- ja alassäädetty ilme on tasapainoinen. Mean kenttä (keskiarvon) käyttäytyminen mRNA perustuu ajallisen ilmentyminen muuttuu paljastaa sandpile tyyppistä siirtymää litistetyn profiilin. Lisäksi noin siirtyminen, itse samanlainen yksihuippuisesta-bimodaalisen siirtyminen koko lauseke esiintyy tiheyden profiilin kokonaisuus mRNA ilmaisun. Nämä yksikkö ja skaalaus käyttäytymistä tunnistaa siirtyminen ilmaisuna faasimuutos ohjaavat itseorganisoituneen kriittisyys (SOC).

Keskeiset havainnot

Emergent ominaisuuksia SOC kautta keskimääräisen kentän lähestymistapa paljastuvat: i ) SOC, muotona genomista faasimuutos, kokoaa erilliset kriittinen valtioiden ilmaisun, ii) kytkentä yhtenäisen stokastisen heilahtelut välillä kriittinen valtioiden eri aikataulut aiheuttaa SOC, ja iii) Erityiset geeniryppäät (viivakoodi geenit) vaihdellen koon kbp MBP paljastaa samanlainen SOC genominlaajuisten mRNA ilmaisun ja oN-OFF synkronoinnin kriittisten toteaa. Tämä viittaa siihen, että osuuskunta geenisäätelyn topologinen genomin alayksiköiden välittyy johdonmukaista faasimuutoksia megadomain mitoitetaan konformaatioita välillä kompakti ja turvoksissa chromatin valtiot.

Johtopäätös ja merkitys

Yhteenvetona Tutkimuksemme tarjoaa paitsi systeeminen tapa osoittaa SOC kokonaan genomin ilme, mutta esittelee myös uusia, fyysisesti maadoitettu konsepteja läpimurto tutkimuksessa biologisten sääntelyn.

Citation: Tsuchiya M, Giuliani A, Hashimoto M, Erenpreisa J, Yoshikawa K (2015) Emergent itseorganisoituneen Kriittisyys in Gene Expression Dynamics: ajallinen kehitys Global faasimuutos paljastui on Cancer Cell Line. PLoS ONE 10 (6): e0128565. doi: 10,1371 /journal.pone.0128565

Editor: Christof Markus Aegerter, University of Zurich, Sveitsi

vastaanotettu 25 marraskuuta 2014; Hyväksytty: 28 huhtikuu 2015; Julkaistu: 11 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Tsuchiya et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: Tietoja on saatavilla alkaen Gene Expression Omnibus tietokannan ID: GSE13009.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukee osittain Japan Society for Promotion of Science (Grants-in-Aid, KAKENHI: Nos.15H02121 ja 2510301) ja Euroopan sosiaalirahaston Fund (myöntävät Nr 1DP /1.1.1.2 /APIA /VIAA /037), Latvia.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

sisällä eläviä soluja, useita molekyyli- lajeja (DNA, RNA, proteiinit, ja metaboliittien) vuorovaikutuksessa toistensa kanssa vasteena ympäristön ärsykkeille. On kiehtova pohtia, kuinka solut voivat valita tiettyjä reittejä, kuten erilaistumista tai immuunivasteen, pois suuri määrä kombinatorisista mahdollisuuksiin, jotka johtuvat monimutkainen monen molekyylivuorovaikutusten. Tämä kestävä organisaatio kulkee käsi kädessä äärimmäisen herkkyys tietyille ärsykkeille: esimerkiksi nisäkkäiden kantasoluja, muutamia keskeisiä transkriptiotekijöitä, kuten Oct4, Sox2, ja Nanog tai Yamanakan tekijät iPS-soluissa, koordinoida ilmaus tuhansien geenien [1-3].

koordinoitua valvontaa ilmentymisen suuren määrän geenejä solussa on voitettava useita ongelmia. Läsnäolo stokastisen melun takia luontainen vaikutus alhaisen kopioluvun erityisiä geenin mRNA: iden solua kohti ja puute riittävä määrä molekyylien päästä termodynaamisen rajan, voi aiheuttaa seuraavia ongelmia, vastaavasti:

Suhteellinen runsaus geneettisen tuotteita, jos perustuu ainoastaan ​​erittäin suuri määrä tietyn avaimen lukko vuorovaikutusta ilman systeemistä osuudet molekyyli- mikro-ympäristö, odotetaan joutuvan villi vaihtelut ja merkittävä epävakautta [4], ja

By ottaen huomioon lämpö- ja numero vaihtelut yhteisvaikutukset äärimmäisen pieni kokonaisluku määriä avaimen ja lukon molekyylien tumassa, keskeinen raja-arvolause pitäisi eritellä [5], mikä viittaa siihen, että kineettistä differentiaaliyhtälöön lähestyy mukauttaminen parametrit jatkuvia muuttujia ovat virheellisiä.

Näin ollen on luonnollista luopua ”yhden molekyylin” tason selitys harkittaessa itseorganisaation erillisiin ”fenotyyppisistä” kuten vakaa attractor valtiot geenien ilmentyminen maiseman [6-8 ].

käsite attractor suunnittelee järjestelmän kehittyvän kohti edullinen (vähän energiaa) tila nimeltään attractor joukko, joka on muodollisesti kuin piste, käyrä, tai moninaiset tila-avaruudessa virittämä suhteelliset pitoisuudet valtava määrä molekyyli pelaajia. Syntyminen suosinut ”maailmanlaajuisesti konvergenssikehityksen ratkaisu, joka houkuttelee systeemidynamiikan ratkaisee ongelman stokastisen vaihtelun liittyvän geenin-by-geenisäätelyn paradigma. Tämä voi tapahtua, kun läsnä on yleinen ”energia-alalla”, joka muovaa karu maisema, jossa laaksot vastaavat attractor valtiot. Muoto ”energia-alalla” keskustellaan kannalta symmetria argumentti Landau [9].

tulkitsemiseksi biologinen sääntelyn puitteissa fysiikan (vaikka edelleen suurelta osin fenomenologinen), meidän täytyy poistaa tarve Maxwellin demonit [10], eli älykkäitä agentteja, jotka aktiivisesti ajaa järjestelmä kohti toivottua tulosta. Biotieteiden kirjallisuus tarjoaa monia tällaisia ​​aineita: esimerkiksi proteiinit että ”katso” tai ”rekrytoida” muut proteiinit, jotka välittävät kunkin koulutusjakson, estävät superpositio kautta samanaikaisen säätämisen (sama tarve on selvästi esitetty julkaisussa Laue ja Demeler [11]) . Attractor perustuvan globaalin dynamiikan mukaisesti termodynaamisesti avoinna olosuhteet kaikille elävän aineen mahdollistaa asetuksella ilman tällaisia ​​älykkäitä agentteja. Sitten nähdä solun ohjaamiseksi dynaamisesti genominlaajuisten ilme, perustavanlaatuinen kysymys tällaisesta genomisesta aktiivisuus herää:

Mikä on ”voima”, joka houkuttelee koko järjestelmän kohti muutamia edullisia globaalit tilat, jolloin genomin toimii yksi järjestelmäkokonaisuus?

tilastollinen mekaniikka oletetaan, että energeettisesti edullinen konfiguraatiot järjestelmän syntyä tyydyttävällä keskinäiset suhteet sen osat kohdistuu ulkoisia rajoitteita. Nämä korrelaatiot muokkaavat tila-avaruus solun kuin ”epigenetic maisemaa”. Vuonna Waddingtonin alkuperäinen muotoilu [12,13], epigeneettisestä maisema on joukko ”syy-vuorovaikutukset geenien ja niiden tuotteita, jotka tuovat fenotyyppi alkunsa” [13].

Samanlainen standardikehikossa klassisen termodynamiikka, epigeneettisestä maisema voidaan tulkita vapaan energian profiilin perusteella koko ensemble samanaikaisten vuorovaikutusten [14], jossa vapaa energia kunkin molekyylin ilmaistuna Δ

G

=

n

Δ

H

–

T

Δ

S

(n = sitoutumiskohtien lukumäärä). Koska Tompa ja Rose arvioitu läsnäollessa transfinite useita samanaikaisia ​​vuorovaikutusten, suuruusluokkaa 10

7200 yksinkertaisen organismin kuten hiivan [15], olisi mahdotonta arvioida tällaisen vapaan energian profiilin.

Vuodesta fysikaalinen kemia, tiedämme, että kokoelmaa molekyyleistä voi kulkea kaasun nesteeksi ja kiinteän faasin lämpötilan mukaan. Tilassa muutoksia, kuten faasimuutos esiintyvää ferromagneettisen materiaalin Curie lämpötila (

T

c), pyörii eri molekyylit toimivat yhden yhtenäisen objekti näyttää spontaania magnetoinnin alla

T

c, kun taas edellä

T

c, termodynaaminen liikkeen molekyylien tuhoaa tilaaminen pyörii. Lisäksi epälineaarinen ympäristössä, spontaani symmetrian rikkoutuminen on mahdollista, kun kyseessä on yhden hyvin kaksinkertaisen hyvin vapaa energia siirtymisen mukana kaksijakoisuus uuden attractor valtiot (energiana paikalliset minimit). Kautta symmetria rikkoutuminen, multi-vakaa puoleensa vetävät valtioiden spontaanisti; mahdollisuus rikkaan attractor maisema (Hopfield malli) osoitettiin tapauksessa turhautunut järjestelmien [16]. Hopfield malli kuvaa järjestelmää on upotettu epätasaisen tila-avaruus (kokonaisuus kaikista mahdollisista järjestelmäkokoonpanojen) ominaista ns ”karu maisema”, joissa energiaa minimien (laaksojen maiseman, lähes tasapainossa kokoonpanot ) vastaavat attractor valtiot. Jokainen järjestelmä mahtuu lähimpään energiaminimi, sopusoinnussa merkitty ”yhteydessä riippuvuus” (esim herkkyys microenvironment) biologisten asetuksen.

Vaihe siirtymiä miten valinta globaalin tiloja ”voidaan viritetty muutama ohjausparametrit (kuten lämpötila), joka määrittää yleiset kohtalo järjestelmän. Kuten postulated Yamanaka [17], uudelleenohjelmointia solun tilat voidaan saavuttaa vain hyvin harvoin, koska läsnäolo on erittäin suuri kineettinen esteitä. Kuitenkin se, että tällainen uudelleenohjelmointi voi tapahtua tarkoittaa, että vastaavat valtiot ovat ”sallittu”. Toisin sanoen, vain suhteellinen todennäköisyys näiden valtioiden (eikä niiden olemassaoloa

sinänsä

) riippuu ympäristöolosuhteista synnyttämään ”parempana tila” pois useita mahdollisia kokoonpanoja.

Olemme äskettäin ehdotti läsnäolo kriittisyyden suhteen koko mRNA: n ilmentymisen mallista varhaisen vastaus kasvutekijöitä on MCF-7 rintasyövän solupopulaation [18]. Kriittisyys luonnehtii erillistä ekspressiodomeenit: dynaaminen, kauttakulku ja staattinen verkkotunnuksia mukaan aste ajallista vaihtelua lauseke (

nrmsf

: Materiaalit ja menetelmät). Kuvio 1 esittää yhden liikennemuodon-bimodaalisen siirtymisen kautta litistetty yksihuippuisia mentymisprofiili. Lisäksi ajan myötä kriittisyyden (dynaaminen kriittisyys) synnyttää itsenäisen bistabiili kytkin (ABS) kunkin verkkotunnus heiluri huojuntaefektin järjestelmän johdonmukaisen ilmaisun valtioiden (Cess) [18].

kriittisyys koko ilmaus 10-15 min MCF-7 cell stimuloidaan HRG osoittaa kolme erillistä vastausta verkkotunnuksia menee korkeampi alentaa

nrmsf

(vasemmalta oikealle kuvassa): (vasen) dynaaminen domain (

nrmsf

0,16, yksihuippuisesta profiili:

N

= 3269 mRNA: t), (keskellä) kauttakulku verkkotunnuksen (0,08

nrmsf

0,16 litistetty yksihuippuisesta profiili:

N

= 9707 mRNA: t), (oikealla) staattisen verkkotunnus (

nrmsf

0,21; bimodaalisen profiilin:

N

= 9059 mRNA: t). Ensimmäinen rivi on esitetty vastaava otaksuttu energia profiileja (

x

-akselin: valtiot;

y

akselin: energia, tässä määritelty abstraktisti viittaavat fyysisen järjestelmän muutosvaiheessa) yhdestä -No kaksinkertaisen hyvin profiilien avulla litistetty yhden hyvin profiilin (sininen: 10 min, 15 min: punainen). Nämä energia profiilit tulisi vastata vapaan energian kannalta symmetria argumentti Landau. Toinen rivi esittää frekvenssijakaumat mRNA ilmaisun välillä yhden liikennemuodon ja bimodaalis- kautta litistetty yksihuippuisesta jakelu (

b

: Sarle n kaksihuippuisuutta kerroin;

x

: luonnollinen log ilmaisun,

ln

(

ε

(t)) ja y: luonnollinen log taajuus; sininen monikulmainen rivi: 10 min; punainen histogrammi: 15 min); Kolmas rivi kertoo tiheyden profiilin sääntelyaluetta (

x

: luonnollinen log ilmaisun,

ln

(

ε

(10min)) 10 min vs.

y

: log muutoksen ilmaisun 10-15 min,

ln

(

ε

(15min) /

ε

(10min))) osoittavat selkeää unimodaalinen on bimodaalinen siirtyminen (väripalkkeja: todennäköisyyden tiheys). Match of huiput histogrammien ja tiheys profiilit vahvistaa tilastollinen luotettavuus yhden liikennemuodon-bimodaalisen siirtyminen taajuus jakelu. Ajallinen invariantti tasaisuus energian viittaa siihen, että on olemassa kriittisen pisteen (CP) (

ln

(

ε

(CP)), musta kiinteä ympyrä), joka on piste, jossa ylä- ja alassäätöä tasapaino, eli kohtaan, jossa muutos ilmaisun välillä eri ajankohtina on lähellä nollaa.

Tässä saamme syvällisemmin dynaaminen kriittisyys jonka olemassaolon osoittaminen kriittisen siirtyminen, jossa globaali faasimuutos koko geeniekspressioprofiili tapahtuu. Noin siirtyminen selkeä muutos taajuus profiilit kokonaisuus (tuhansia) stokastinen mRNA ilmaisu tapahtuu, mistä unimodaalisesta ja bimodaalisen kautta madaltumista unimodaalista profiilin. Tulos osoittaa selvästi, että dynamiikka geenien ilmentymisen näkyä erikoinen (skaalaus ja yksikkö) ominaisuudet kriittisiä käyttäytymisen lähellä siirtymistä itseorganisoituneen kriittisyys (SOC). Sitten teimme korrelaatio analyysi ilmaisun ryhmien mukaan lajiteltuna normalisoitu root-mean-square-vaihtelu (

nrmsf

: katso materiaalit ja menetelmät) osoittamaan ajallista globaalien faasimuutos ja selvittämiseksi taustalla mekanismi muodostumista SOC suhteessa varhainen vaste (ensimmäinen 30 min) kasvutekijöiden on MCF-7-rintasyöpäsolujen väestöstä.

Tässä on tärkeää korostaa, että yksi geeni taso ei ole oikea asteikon käsitellä todellista emergentin huomion maailmanlaajuisten genomin vasteen kautta SOC. Kuten kuvassa 2A, yksi ilmaisu vain näyttää hajallaan stokastisen ilme jakeluun. Siksi toinen kysymys nousee:

Miten esiintyminen maailmanlaajuisen faasimuutos kautta kriittisyys on vahvistettu niin stokastista ilmaus?

Dynaaminen uutena keskiarvon käyttäytyminen (DEAB) lausekkeen (keskiarvo kenttä käyttäytyminen) paljastaa unimodaaliseksi on bimodaalinen siirtyminen läpi litistetty unimodality: A) Vähäistä yksittäinen mRNA ilmaisu (oranssi piste) tasoja, DEAB ilmaisun (musta, kiinteä piste) varten HRG vasteen MCF-7-solut 15 min tilan kesti by

ln

(

ε

(15min)) ja ln (1-

nrmsf

) kanssa alueella

nrmsf

kolme kriittistä valtiota. DEAB ilmentymisen esittelee kokonaisuus pistettä, {

nrmsf

,

ln

ε

(15min) } (ryhmäkoko:

n

= 440 mRNA: t). B) ero pisteiden välillä viereisen ryhmäkoot:

D

(

n

;

n

-1) = {(

x

n-

x

n-1) + (

y

n-

y

n-1)} suppenee nollaan kolmeksi kohdat (1: punainen, 2: sininen, 3: violetti) on DEAB (

n

50), joka kuvaa suurten lukujen laki tilastoissa, että keskiarvo konvergoi erääseen arvo kuin ensemble koko,

n

on lisääntynyt.

x

-akselin edustaa ryhmäkoko,

n

ja

y

-akselin edustaa D (

n

;

n

-1). Ensimmäinen elementti ryhmän (

n

= 1) rakentaa sen korkeimman

nrmsf

. C) Taajuus (histogrammi bin = 0,1) jakaminen kolmeen ryhmään pistettä (1, 2, 3) DEAB paljastaa unimodaaliseksi (1:

b

= 0,43) ja bimodaalisen (3:

b

= 0,70 5/9) siirtyminen kautta litistetty unimodality (2:

b

= 0,49), jossa

b

on Sarle n kaksihuippuisuutta kertoimen rajallinen näyte kun b 5/9 voi ilmoittaa bimodaalinen tai multimodaalinen jakeluun. Tulos osoittaa, että muutoskohta olemassa litteä profiili. Sandpile tyyppi yksikkö käyttäytymistä ilmestyy ryhmittely ilme muutos: D) ryhmittely mRNA ilmaisun (eri keskiarvo-kentän toinen perustuu

nrmsf

) osoitteessa

t

=

t

j

asteen mukaisesti ilmentymisen muutos

t

j + 1

-t

j

(

J

= 10, 15, 20, 30 min) paljastaa jyrkkä siirtyminen samanlainen sandpile malliin-top rivi mRNA: t (ryhmäkoko:

n

= 440), ja keskimmäinen rivi viivakoodi geenien (

n

= 182; katso kuvio 8) päälle levitetään kerran ilmaisee jakelu (oranssi: mRNA, punainen: viivakoodi). Päinvastoin, satunnaistetussa viivakoodi geenit (

n

= 78; random viivakoodi II, katso varsinainen teksti) eivät myöskään osoita siirtyminen (alarivissä, vihreä: single viivakoodi) lausekkeen vs. ilmaisun muutoksen tasossa. Vasen paneeli: 10 min vs. 10-15 min; Middle paneelit: 15 min. vs. 15-20 min .; Oikea paneeli: 20 min. vs. 20-30 min, edustaa yksinkertainen aritmeettinen keskiarvo yli kokonaisuus tai ryhmä.

Päätavoitteena meidän raportti on osoittaa esiintyminen itseorganisoituneen kriittisyys (SOC) koko ilmaisun kautta keskimääräinen kentän lähestymistapa, jossa klo yhden geenin tasolla, ilme on stokastinen vaihdellen noin keskimääräinen ilmaus arvoa kunkin ryhmän pitkin maailmanlaajuinen profiilin. Kuvio 2 esittää, että kyseessä on sileä käyrä (moninainen; kuvio 2A) syntynyt ryhmittelemällä mRNA: ita, mikä viittaa siihen, että kyseessä on keskimääräisen kentän käyttäytyminen (ryhmäkoko:

n

50; kuvio 2B) genomissa laajuinen ilmaisu dynamiikkaa. Mean kenttä käyttäytyminen merkitsee läsnäoloa yksinkertainen hallintoelimen periaatteiden fyysisessä monen kappaleen (esim molekyyli), kuten spontaani symmetriarikkoja kriittisissä ilmiöitä [19].

SOC on muodostumassa ominaisuus esillä keskimääräinen kenttään ( keskimäärin) käyttäytymistä; Näin, ryhmittyminen määrittämisen kanssa minimaalinen ryhmäkoko (kynnys) varten ominaisuuden käyttäytymistä SOC tutkitaan.

Valinta

nrmsf

tilaamiseksi geeniekspressioiden johtuu konsolidoitu käsitystä, että kokonaisuus geeniekspression asteikkojen fraktaali kasautumisessa kromatiinin;

nrmsf

pitäisi liittyä fyysiseen plastisuus genomisen DNA, ts korkeampi

nrmsf

tulisi liittyä enemmän taipuisa DNA rakenne, erityisesti sen korkeamman asteen rakenne. Siksi

nrmsf

(eli spatiaalinen /ajallinen varianssi elementit) olisi vastattava asteen vaihtelu /vapautta tilastollisen termodynamiikan. Korostamaan biofysikaalisiin roolia havaittu käyttäytyminen

nrmsf

, me valotetaan määrällinen suhde ensemble keskimäärin

nrmsf

ja mRNA: n ilmentymisen kautta potenssilain käyttäytyminen näytteillä SOC.

Lopuksi yhteys chromatin yhdistäminen ja geeniekspressio on liian karkea käsite; näin ollen on ratkaisevan tärkeää etsiä biofysikaalisiin alkuperän itseorganisoituneen kriittisyys. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin sopivia havaittavuutta liittyy koordinoinnista siirtymäajan käyttäytymisen aikaansaamiseksi kromosomissa tasolle, joka tukisi hypoteesia, että rakenteellinen siirtyminen kromatiinin on biofyysisten läheisiin syy genominlaajuisten sääntelyä. Siksi nämä löydökset yhdessä viimeaikaisen kehityksen koko Genomikartoituksen ja chromatin talteenottotekniikalla odotetaan avata uusia näköaloja koskevan Epigenomics sekä solubiologian.

Tulokset

Emergent itseorganisoituneen Kriittisyys Through Mean Field kootaan kriittinen States of Expression

Ryhmittelimme koko mRNA ilmaisun profiilia MCF-7-soluja

m

yhtä asutuilla ryhmien

t

=

t

j

(

J

= 1, 2, .., 17) lisäämisen kannalta

nrmsf

(katso materiaalit ja menetelmät). Tämä ryhmittely osoitti ominaisuus aikariippuvainen korrelaatiot joukossa keskiarvot ryhmien kaikki-tai-ei mitään vastauksia hereguliinin (HRG) ja epidermaalinen kasvutekijä (EGF) (kaksifaasinen tilastot) noin 10-20 min. Emergentti kollektiivinen käyttäytyminen suhteessa kokonaisuus geenien molempien mRNA: n ilmentymisen sellaisenaan ja ajalliset muutokset ilmaisulla, kriittisyyden [18].

Kuvio 1 osoittaa, että kokonaisuus koko mRNA ilmaisun mukaan

nrmsf

(lauseke varianssi) esiintyy kolme kriittistä tilaa (katso alla) osoittaa unimodaaliseksi-bimodaalisen siirtymisen kautta litistetty yksihuippuisesta profiilia mRNA: n ilmentymisen (lisätietoja [18]), ja että litistetty profiili on lähes ajallisesti muuttumaton 15-20 min . Mielenkiintoista, jopa pienempi kokonaisuus kunkin kriittisen tilan paljastaa unimodal- litistetty unimodal- bimodaalisen siirtyminen (kuvio 2C), mikä viittaa siihen, että kyseessä on skaalauksen käyttäytymisen kriittisyyden.

Skenaario siirtymistä eri symmetrioista löytyy

nrmsf

viittaa siihen, että faasimuutos odotetaan tapahtuvan kautta ajallisesti muuttumaton litistetty energiaprofiili; Näin kriittisen pisteen (CP) siirtymisen pitäisi olla noin pisteeseen, jossa ylä- ja alassäädetty ilme on tasapainoinen, eli muutos lauseke (lauseke muutos) välillä eri ajankohtina on nolla. Huomaa tässä, että kriittinen piste on keskiarvo kenttä osoittaa kriittisen siirtyminen, joka ohjaa kokonaisuus tuhansia ilmaisuja.

Siksi seuraavaksi, otamme toinen tarkoitetaan kenttä lähestymistapa, ryhmittely mRNA ilmaisun at

t

=

t

j

asteen mukaisesti ilmentymisen muutos

t

j + 1 –

t

j

(

t

j

= 0, 10, 15, 20, 30 min, …). Tasossa ilmaisun muutoksen versus lauseke, kuvio 2D esittää terävän siirtyminen samanlainen sandpile malli [20,21] keinona kentän käyttäytyminen, jossa yksittäinen piste olemassa lähellä nollaa ilme muutos. On syytä muistuttaa, että sandpile on ensimmäinen ja yleisin malli itseorganisoituneen-kriittisyys.

Tämä yksikkö käytös on läsnä myös avaruudessa

nrmsf

versus lauseke (tuloksia ei ole esitetty ), joka vahvistaa CP olemassaolon. Siksi CP tapahtuu nollan ilme muutos odotetusti, ja asema CP kannalta ilmaisun ja

nrmsf

määritetään. CP on noin raja matalan ja korkean ilmentymisen (

ln

(

ε

) = 2,075; katso määritelmä ekspressiotaso [18]) – se on alue tasapaino välillä ylä- ja alas-asetuksia, ja

nrmsf

arvo CP on lähes ajallinen invariantti (

nrmsf

~ 0,09, noin puolivälissä paikka korkein).

Seuraava , tutkimme ilmaisu käytös ympärillä CP. Shu ja työtovereiden [22] osoitti, avulla tiheyden analysointiin meluisa geenien ilmentymisen profiilit, luotettavuutta geeniekspression klusterointi. Niinpä haimme tiheys analyysi osoittaa mäkeä kuten tiheysfunktion ilmaisun tilaan (katso esimerkit kuvioissa 3 ja 7 [18]). Tämä mäki kaltainen toiminto merkitsee dynaaminen stabiilin profiilin ilmaisun, joka puolestaan ​​määritellään ”yhtenäinen ilme tila (CES) varten joukon geenejä.

Paneeli A): Ensimmäinen rivi- frekvenssijakauma (bin size = 0,1) mRNA (

n

= 440 mRNA: t) 10 min näyttää unimodaaliseksi on bimodaalinen muutos noin kriittisen pisteen (0,090

nrmsf

0,092).

x

akselilla edustaa luonnollinen log mRNA ilmaisun,

ln

(

ε

(10min)) tietyn valikoiman

nrmsf

: unimodaalinen (vasen paneeli: 0.105

nrmsf

0,109), litistetty unimodaalisesta (keskimmäinen paneeli: 0.090

nrmsf

0,092), ja bimodaalisen (oikea paneeli: 0,084

nrmsf

0,086). Y-akseli edustaa taajuutta ilmaisun. Toinen rivi- vastaava tiheysfunktion profiili sääntelyaluetta-ilmaisu vs. ilmentymisen muutos log mittakaavassa todennäköisyydellä tiheys (väripalkkeja) vahvistaa yhden liikennemuodon on bimodaalinen siirtymisen kautta litistetty unimodality, jossa musta nuoli haarautumiskohdan alhaisen ilmentymisen tila (LES). Paneeli B): Ensimmäinen rivi-frekvenssijakautuman viivakoodi geenien (

n

= 182 viivakoodit) esittää unimodaaliseksi on bimodaalinen muutoksen ympärille kriittisen pisteen (0,108

nrmsf

0,112) for unimodaalinen (vasemmalla), litistetty (keskellä) ja bimodaalisen (oikealla) jakaumat. Toinen rivi-tämä vahvistetaan Todennäköisyystiheysfunktio profiili sääntelyaluetta. Sekä mRNA: t ja viivakoodi geenit kromosomeissa paljastaa olemassaolon itsensä samanlainen teho laki (skaalaus) käyttäytyminen ympäri CP, joka on analoginen koko mRNA: n ilmentymisen (katso kuvio 1), joka on oleellinen ominaisuus SOC.

viime työssä [18], tutkimme syntymistä ajasta riippuvat muodostuminen CES on tilaa virittämä ilmaisun ja ajallinen muutos ilmaisun (jota kutsumme

sääntelyalue

). Kaksijakoisuus CES havaittiin kannalta vähitellen muutoksen segmentin tietyissä rajoissa

nrmsf

(

v

nrmsf

v

+

r

: vaihteleva,

v

ja kiinteä arvo,

r

), johon sisältyi lauseke tuhansien mRNA: iden (katso kaksijakoisuus kaavio CES HRG vasteen kuvassa 5 [18]). Tämä kaksijakoisuus skenaario paljastui kolme erillistä ekspressiodomeenit (katso taulukko 1 [18] seuraavaa suhdetta:

rmsf = nrmsf

×

2

.

64

): dynaaminen domain :

nrmsf

0,16, siirtyminen domain: 0,08

nrmsf

0,16, ja staattinen domain:

nrmsf

0.08. Kuvio 1 esittää ominaista käyttäytymistä lausekkeen profiilin menee yksihuippuisesta ja bimodaalisen kautta litistyminen unimodaalista profiilin ryhmä keskiarvona

nrmsf

(

nrmsf

) pienenee.

Mielenkiintoista, pienempi kokonaisuus mRNA: iden (

n

= 182) lähellä CP myös muuttuu unimodaaliseksi on bimodaalinen tiheys profiilin, jotka osoittavat, että itse samanlainen (yksimodaalinen-bimodaalinen) tehon lain käyttäytyminen kuin koko lauseke (kuviot 1 ja 3A). Siksi voimme turvallisesti vahvistaa, että skaalaus käytös ympärillä kriittisen pisteen yhdessä sandpile-vyöry tyyppinen yksikkö käyttäytyminen on ominaisuuksiltaan

itseorganisoituneen kriittisyyden

(SOC) [23-26].

Näin ollen todisteet SOC koko ilmaisun tilan läpi yhden liikennemuodon-to-bimodaalisen faasimuutoksen CP, viittaa siihen, että

nrmsf

on merkitystä analoginen aste vaihtelu /vapautta tilastollisen termodynamiikan, jossa

nrmsf

on järjestysparametrista erotteleva kolme ekspressiodomeenit erotukseksi kriittinen todetaan mRNA ilmaisun: super-, lähi- ja alikriittisenä toteaa. Tämä ongelma viittaa rinnakkaiselo kolmen genomista Moniosastoisten rakenteet:

Super-kriittinen: joustava genomista osasto vastaa dynaaminen domain (

N

= 3269 mRNA) ja suuri vaihtelu ilmaisun:

nrmsf

0.16 kanssa unimodaaliseksi tiheys profiilin. Vilkkaimmallekin aikaisin stressin vastetta ylikriittistä tila paljastuu.

Near-kriittinen: tasapainotettu osasto vastaa kauttakulku verkkotunnuksen (9707 mRNA) ja välissä varianssi ilmaisun: 0,08

nrmsf

0.16 kanssa litistetty yksihuippuisia profiilin. Kriittinen piste ilmaisun profiilin (

nrmsf

: 0,09) sijaitsee lähes kriittisessä tilassa rajalla välillä matala ja korkea-ilmaisua, joka viittaa siihen, SOC-pohjainen faasimuutos tapahtuu lähes kriittisessä tilassa.

Sub-kriittinen: jäykkä osasto vastaa staattisen verkkotunnus (9059 mRNA) on alhainen varianssi ilmaisun:

nrmsf

0.08 kanssa bimodaalisen profiilin, joka vastaa korkeaa kuin matalaa ilme toteaa. Perimän DNA faasitransitioiden odotetaan keskeinen rooli säätelyssä alhaisen varianssi geenin ilmentymistä (ks jälkimmäinen kohdat).

Kuvio 4A esittää profiilin korrelaatio dynamiikka HRG sub -critical (staattinen), lähes kriittinen (kauttakulku) ja ylikriittinen (dynaaminen) yhtyeitä, vastaavasti. Y-akseli esittää Pearson korrelaatiokertoimet alkuperäiseen (

t

0

) ehto pitkin koko mRNA ilmaisun profiilin kokonaisuuksista kolme kriittistä valtiota. Kaikki kolme sarjaa osoittavat selvän singulariteetti (maksimaalinen siirtymä

t

0

profiili) 15-20 minuuttia, joka on paljon suurempi (odotetusti) dynaamisessa domain (P (

t

0

;

t

J

) = 0,75). Dynaaminen verkkotunnuksen osoittaa suurempaa siirtymää alkuehdon suhteessa muihin verkkotunnuksia koko aikaikkunassa (p 0,0001, toistuva-ANOVA).

paneeli A) esittää Pearsonin korrelaatio (katkoviiva:

P

(

t

0;

t

j)) välillä

t

0 ilmaisun profiilin ja ilmaisun profiilit lisäämään aikaa. Yhtenäinen viiva raportoi korrelaatio naapurimaiden ajallisten ekspressioprofiileja (

P

(

t

j;

t

j + 1)) suhteessa eri ominaisuuden verkkotunnuksia (

x

: logaritmin minuuttia;

y

: korrelaatioarvo). Korrelaatio dynamiikka paljastaa terävän halkeama 15-30 min dynaaminen domain (ylikriittinen: punainen) vähemmän ja lieviä vaikutuksia siirtymisestä (lähes kriittinen: sininen) ja staattisen (alikriittisistä: musta) verkkotunnuksia, vastaavasti. Paneeli B) esittää, että yksikössä vastaus johtuu kaksijakoisuus yhtenäisen ilme tila (CES merkitty mustalla nuolella, mikä vastaa HES2 kuvassa 6A: oikea paneeli) 15-20 min ja sen tuhoaminen 20-30 min ( vasen: 10 min vs. 15 min, keski; 15 vs. 20 min, oikea; 20 min vs. 30 min ilmaus). Tämä liittyy nopea /lyhyt-span tilassa SOC (katso varsinainen teksti).

Genominen Avalanche: alkaminen Skaalaus-epäyhtenäinen toiminta at Critical Point

Aiemmissa työskennellä [18,27-30], havaitsimme, erillisiin biologisiin prosesseihin, syntyminen globaalin asymptoottiset korrelaatio trendejä. Tämä oli mahdollista ryhmittymältä mRNA ilmentymisen ajallinen muutos ilmaisun ja määrä vaihtelevat ajoittain.

tutkia tätä ilmiötä valossa SOC, suoritimme korrelaatio analyysit mRNA ilmaisun välillä

nrmsf

ryhmiä, kun taas käyttöön eri skaalaus vaihtoehtoja:

Ei skaalausta: korrelaatio arvioidaan tietojen sellaisenaan;

Ensemble keskimäärin ilmaisun kunkin ryhmän

t

=

t

j

: eli ekspressiotietojen vähennetään massakeskipisteen (CM

ryhmä) ryhmän (Pearson korrelaatio), ja

Ensemble keskiarvo ilmaisee yleisesti: eli ekspressiotietojen vähennetään massakeskipisteen koko genomin kulloinkin (CM

koko) osoitteessa

t

=

t

j

.

Pearson korrelaatio osoittaa selvästi stokastinen ilmaisu ympärillä ryhmä keskiarvo (ts CM

ryhmä): havaitsimme lähellä nollaa Pearson korrelaatio (kuvio 5A) korkeimman

nrmsf

ryhmä ja

i

th

ryhmä

t

=

t

j

eli stokastinen ilmaisu noin CM

ryhmä.

Koko mRNA: n ilmentymisen (yksikkö: mRNA) ja viivakoodi geenit (yksikkö: viivakoodi geeni; katso varsinainen teksti) lajitellaan ja ryhmitellään (ryhmäkoko: 440 mRNA: t, 182 viivakoodit) mukaan aste

nrmsf

.