Krooninen sairaus

tiivistelmä

geeniekspressioprofiilien ovat kiinnittäneet laajaa huomiota selvittämisessä synnyssä ihmisen syövissä. Syöpään liittyvien geeni moduulit voitaisiin tunnistaa yhteistyössä ilmaisun verkostoja ja soveltaa helpottaa syöpätutkimukseen ja kliininen diagnoosi. Tässä asiakirjassa, uusi menetelmä ehdotettiin tunnistamiseksi keuhkosyövän riski moduulit ja arvioida moduulipohjainen tautiriskejä näytteitä. Tulokset osoittivat, että kolmekymmentäyksi syövän riskin moduulit olivat liittyy läheisesti keuhkosyöpä geenien toiminnallisella tasolla ja vuorovaikutukselliset taso, joka osoittaa, että nämä moduulit ja geenit saattavat synergistisesti johtaa esiintyminen keuhkosyöpään. Meidän menetelmä osoittautui olevan hyvä kestävyys arvioimalla sairauden riskin näytteiden kahdeksassa syövän ekspressioprofiileja (neljä keuhkosyöpä ja neljä muiden syöpien), ja oli parempi suorituskyky kuin WGCNA menetelmällä. Tämä menetelmä voisi myös avustaa diagnosointiin ja hoitoon syöpien ja uuden vihjeen, joka selittää syövän mekanismeja.

Citation: Jia X, Miao Z, Li W, Zhang L, Feng C, hän Y, et al. (2014) Cancer-riskimoduuli tunnistaminen ja moduuli-Based Disease Risk Evaluation: Tapaustutkimus keuhkosyöpään. PLoS ONE 9 (3): e92395. doi: 10,1371 /journal.pone.0092395

Editor: Ying Xu, University of Georgia, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 heinäkuu 2013; Hyväksytty: 21 helmikuu 2014; Julkaistu 18 maaliskuuta 2014

Copyright: © 2014 Jia et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: rahoitus National Natural Science Foundation of China (nro 61272388 ja nro 31301040); Merentakaisten Tutkijat Hanke rahoitetaan Opetusvirasto Heilongjiangin maakunnassa (NO. 1155H012); ja Master innovointirahastoja Heilongjiangin maakunnassa (nro YJSCX2012-209HLJ ja YJSCX2012-224HLJ). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä johtuu poikkeavuus useiden geenien, ja siten sen patogeneesi on hyvin monimutkainen ja epäselvä [1], [2], [3]. Syöpään liittyvien geenien hallussaan erilaisia ​​toimintoja [4], [5], kun taas geenit samankaltaisia ​​toimintoja todennäköisesti koekspressoitu [6], [7] ja sijaitsevat lähialueilla (tunnetaan verkkomoduulien) [8], [ ,,,0],9] biologisessa verkoissa. Moduulit paljastaa mekanismia useiden geenien taustalla taudin ja arvioida riski sairastua. Tehokkaan tunnistamisen syöpäriskin moduuleista voi auttaa syövän tutkimuksia [10], [11], [12], [13].

Tauti syöpäriskiä käsittelevistä moduuleista lasketaan erityinen biologinen tausta voi olla merkittävä toimenpide kliiniseen ennustamiseen syöpädiagnoosin [14], [15], [16], [17], [18]. Useat tietotekniikassa on kehitetty taudin riskimoduulin analyysi ja havaitseminen differentiaalisesti vastaaviin geeni klustereita ja geenispesifiseen perustuva analyysi ilmentäminen rinnakkain verkkoon [19], [20], [21], [22]. Esimerkiksi painotettu geeni koekspressoimalla verkko analyysi (WGCNA) on kypsä tekniikka ja tunnistaa geeni moduuleja ehdokas biomarkkereita tai terapeuttinen, jotka perustuvat ilmentäminen rinnakkain verkkoon [23], [24]. WGCNA on käytetty tutkimaan monimutkaisia ​​sairauksia, kuten metabolisen oireyhtymän [25], skitsofrenia [26], ja sydämen vajaatoiminta [27]. Ilmaisu toiminta sairauden riskin moduuleja (aiheuttama tai tukahdutettu) erilainen eri kliinisissä tiloissa (kasvaimen kehitykseen) [14].

Lisäksi on mahdollista tunnistaa syöpäriski moduulit co-ilmaisun verkkojen avulla verkko- menetelmiä. Analyysi geeni koekspressoimalla verkkoja osoittaa, että geenit samassa moduulit näyttävät olevan samanlaisia ​​ekspressiokuvioiden, yhteiset sääntelymekanismeja [28], [29], [30], ja näin on vahva yhdistysten erityisiä biologisia toimintoja, jotka määrittävät käyttäytymistä tai fenotyyppejä solujen [31], [32]. Moduulit johdettu co-ilmaisun verkon jaettiin korkeamman asteen rakenne korreloi kliinisiä tekijöitä, jotka tarjotaan oivalluksia taustalla biologia gliooman [33]. Neljä moduulia munasarjasyövän yhteistuotantolaitoksesta ilme-verkon erottaa olevan merkitsevästi yhteydessä biologisten prosessien kuten solukierron ja DNA-replikaatioon in Gene ontologia (GO) luokkien [34]. Koekspressio moduulit liittyvät T-auttaja erilaistumista ja TGF-beeta reittejä parantunut kliininen tulos hormoni-herkkä rintasyöpiä hoidon jälkeen [35]. Lisäksi näyte allekirjoitukset /etiketit huomioon arvioinnissa syöpään liittyvien riskimoduuleissa saataisiin uusi vihjeen paljastaa mekanismeja sairauksien [36]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että on tarpeen tutkia suhteita geenin toimintojen ja sairauksien riskien [37], [38]. Koekspressio verkot otetaan huomioon biologisia toimintoja olisi vakaampi ja aito [39], [40], ja moduulit saadaan nämä verkostot voisivat paremmin toiminto tietoa sairauksista.

Tässä paperi, uusi menetelmä ehdotettiin tunnistamiseksi syövän riskin moduulit ja arvioida moduulipohjainen tautiriskejä näytteitä. Erittäin luottava koekspressoimalla verkon toiminnallinen samankaltaisuus tiedot rakennettiin ensin käyttämällä ilmaisua profiilit keuhkosyöpää, ja sitten ehdokas moduulit tunnistettiin. Syöpä riskit moduulien pisteytettiin tuomalla näyte etiketit, niin merkittävä syövän riskin moduulit seulottiin ulos satunnaistettuja kokeita. Lopuksi tautiriskejä näytteiden arvioitiin perustuen syövän riskin moduulit. Nämä moduulit odotettiin esittämään todisteita sairauden diagnoosin, hoidon ja kliinisen analyysin tulevaisuudessa. Tunnistaminen syöpää riskimoduuleita ja arviointi moduulipohjainen tautiriskejä tehtiin seuraavat vaiheet (kuvio 1).

Materiaalit ja menetelmät

Materiaalit

Cancer geenien ilmentyminen tietoja saatiin Gene Expression Omnibus (GEO, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)[37]. Täällä meidän Tutkimus perustui profiiliin GSE7670 [41] vuonna GPL96 lukien 20995 geenit 56 näytettä (28 keuhkosyöpäpotilaita ja 28 normaalit kontrollit), jolle potilaista leikattiin keuhkosyöpään Taipei Veterans General Hospital. Nämä ekspressioprofiileja (GSE10072, GSE21933, GSE27262, GSE40791, GSE14520, GSE15781, GSE20437, GSE26126) (taulukko 1) sairauden ja normaalin näytteitä käytettiin analysoimaan luotettavuutta menetelmämme ja verrata WGCNA menetelmällä. Geenien toiminnan tiedot on saatu Gene ontologia (GO, https://www.geneontology.org/) [42], päivitetään toukokuussa 2011. Protein vuorovaikutustietojen (95537 erittäin luotettavat vuorovaikutukset 12359 geenien) ladattiin iRefWeb (http : //www.wodaklab.org/iRefWeb/) [43], päivitetty 13 huhtikuu 2012 9. version. Tiedot 1824 proteiinikomplekseille saatiin München Information Center for Protein Jaksot (MIPS, https://mips.helmholtz-muenchen.de/genre/proj/corum, Corum Release helmikuu 2012 saatavilla).

a. Rakentaminen erittäin luottavainen koekspressoimalla verkkoon.

menetelmä otettiin käyttöön luoda erittäin luottavainen koekspressoimalla verkon ottamalla sekä koekspressoimalla korrelaatio ja toiminnallinen samankaltaisuus. Tämä menetelmä suoritettiin seuraavasti:

Ensinnäkin, Pearsonin korrelaatiokerroin [44]

r

käytettiin edustamaan koekspressio suhde jokainen pari geenien ja lasketaan seuraavasti: missä

N

on näytteiden määrää lausekkeen profiilin,

x

i

ja

y

i

ovat ekspressiotasot geenien

x

ja

y

i

: s näyte.

Toiseksi GO semanttinen samankaltaisuus käytettiin edustamaan toiminnallinen samankaltaisuus jokainen pari geenien [45].

(1) samankaltaisuus pisteet GO termi A määriteltiin:

missä sisältää termi A ja kaikki sen vanhemman ehdoin; on paino reunan; ja se on 0,8 ”on-a” suhteen ja 0,6 ”osa-of suhdetta.

(2) semanttisen samankaltaisuutta aikavälin A ja termi B, laskettiin seuraavasti:

geeni toimintoja pidettiin joukko GO termejä Gene ontologia. Siten toiminnot geenien G1 ja G2 vastasi GO sarjaa ja

m

ja

n

ovat termien lukumäärä GO1 ja GO2 vastaavasti.

(3) semanttinen samankaltaisuus G1 ja G2 määriteltiin:

vankka geeni paria jäivät toiminto samankaltaisuutta. Siksi erittäin luottava koekspressoimalla verkko rakennettiin analysoimalla Pearsonin korrelaatiokerrointa ja GO semanttinen samankaltaisuus.

b. Differential gene valinta perustuu Bayes.

Bayes [46], [47] käytettiin seulomaan tasauspyörästön geenejä. Bayes lähestymistavat verrata todennäköisyyttä yhdistyksen välillä geenin ilmentymisen ja sairauden todennäköisyys antanut mitään tällaista -alueella. Kaava oli seuraava: missä

n

1

T

,

n

2

T

,

n

2

N

ja

n

2

N

ovat näytteiden määrä (kasvain /normaali ja korkea /matala ilmaus) yhden geenin (taulukko 2). B tarkoittaa Beta toiminto määrittelemän

bln

on log-arvo B.

Kun

BFLn

0, oli suhde sairaus ja geeniekspression; Kun

BFLn

0, ei ole suhdetta.

Satunnaistetussa testi suunniteltu laskemaan merkitystä

BFLn

by stokastisesti häiritsevää

n

1

T

,

n

2

T

,

n

2

N

ja

n

2

N

ja säilyttäen vakaa summa; jälkeen 10000 kertaa,

p

-arvon oli osuutta kun satunnainen

BFLn

oli suurempi kuin todellinen arvo. Geenit kanssa p 0,05 valittiin ilmentyvät eri geenit (DE-geenejä).

c. Tunnistaminen syöpää riskimoduuleita.

Verkossa moduuli louhinta työkalu GraphWeb (https://biit.cs.ut.ee/graphweb/) [48] valittiin löytää koekspressoimalla moduulit. GraphWeb on tarkoitus analysoida yksittäisiä tai useita yhdistyivät verkkoja, etsi konservoituneita ominaisuuksia useiden lajien, minun suuri biologinen verkkojen pienemmille moduuleja, ja vertaa tuloksia korkean suoritustehon aineistoja. Markov Cluster (MCL) [49] algoritmi kautta GraphWeb työkalu sovellettiin karsia verkkoon ja löytää geenin moduuleja. MCL algoritmi simuloi stokastinen virtauksen ilmaisun kuvaajan ja poistaa reunat, jotka ovat käyneet harvoin, mikä johtaa kokoelma tiheästi kytketty ryhmien geenejä. Parametri Markovin klustereiden parametrin asetettiin oletusarvo 1,8.

ehdokas moduulit sisältävä DE-geenit valittiin arvioimaan taudin riskejä. Seuraavaksi

Z

-testi [50] on sovellettu välisen suhteen arvioimiseksi yksittäisten kasvaimen näytteitä ja moduulit (kuvio 2).

Lopuksi merkittävä määrä näytteitä Z -testissä suurempi merkitys kynnys (α = 0,05) oli poiminut. Mitata riski kunkin moduulin, määrittelimme:

M

riski

voitaisiin arvioida taudin riski ehdokas moduulin. Jokaisen ehdokkaan moduulin, 10000 satunnainen moduulit rakennettiin satunnaisesti valitsemalla geenejä taustasta geenistä asetettu yhtä paljon moduulin geenejä. Sitten,

M

riski

laskettiin jokaiselle satunnainen moduulin, ja osuus moduulien

M

riski

suurempi kuin todellinen arvo (merkitykseen

p

-arvo) laskettiin. Moduulit kanssa p 0,05 katsottiin syövän riskin moduulit.

d. Arviointi näytteen sairauden riskin.

arvioimiseksi moduulipohjainen sairauden riskin kunkin näytteen, määrittelimme:

jossa M sisältää kaikki syövän riskin moduulit,

N

on määrä syövän riskin moduulit, keinot syöpä riskin näytteen

i

tästä moduulista

j

, ja

p

on merkityksen Z-testi.

Syöpä-riskimoduuleihin sovellettiin arvioimaan näytteet laskemalla moduulipohjainen sairauden riskin kunkin näytteen. Sitten arviointi suorituskyky arvioitiin toimivan vastaanottimen (ROC) käyrä.

Tulokset

Erittäin luottava koekspressoimalla verkon

Pearsonin korrelaatiokerrointa ja GO semanttinen samankaltaisuus jokainen pari geenien ilmentymisen profiili GSE7670 laskettiin. Sen jälkeen, käyrän sovitus on sovellettu analysoimaan vaihtelu trendi keskimääräinen jakautuminen koekspressio arvo GO semanttinen samankaltaisuutta 0,05 välillä (kuvio 3). Toiminnallinen samankaltaisuus lisääntyi kun koekspressoimalla taso oli yli tangency piste. Siksi paria geenien toiminnallinen samankaltaisuus yli 0,582 ja Pearsonin korrelaatiokerrointa yli 0,82 (tangenttipisteen) valittiin luoda erittäin luottava koekspressoimalla verkko, joka koostui 9841 solmujen ja 112605 reunat.

jossa

μ

tarkoitetaan keskimääräistä ilmaus arvo kaikkien geenien MODULE 1 varten kasvaimen näytteen s1; E11 on ilmaus arvo G1 MODULE 1 varten s1, joten muut, tarkoitetaan keskimääräistä ilmaus arvo kaikkien geenien kaikkia normaaleja näytteitä; σ on keskihajonta kaikki normaalit näytteet.

Syöpä riskin moduulit

yhteensä 472 DE-geenejä seulottiin pois soveltamalla BFLn ilmentymiseen profiilin GSE7670. Sitten 75 ehdokas sairaus moduuleja sisältävien DE-geenit saatiin läpi GraphWeb. Kun satunnaistettu koe, 31 keuhkosyövän-riskimoduuleissa saatiin (taulukko 3).

Evaluation of syövän-riskimoduuleita

Syöpä-riskimoduuleissa arvioitiin toiminnallisella tasolla ja vuorovaikutuksellinen tasolla. Toisaalta, funktionaalinen rikastus suoritettiin kullekin keuhkosyövän riskin Moduuli verkkotyökalu DAVID (https://david.abcc.ncifcrf.gov/home.jsp) [51], ja sen jälkeen merkittävästi rikastettu GO suhteessa kunkin moduulin saatiin (More moduulit ovat taulukossa S1). Sitä vastoin vuorovaikutteisen suhteet moduulien arvioitiin käyttäen proteiini-vuorovaikutuksen tietojen iRefWeb. Suhde verkosto syövän riskin moduulit ja tunnettujen keuhkosyöpä geenit rakennettiin pohjalta toimiva ja vuorovaikutteisen suhteet (kuva 4). Tulokset osoittivat, että keuhkosyövän riskin moduulit olivat tiiviisti sidoksissa keuhkosyöpä geenejä, mikä osoitti, että nämä moduulit ja geenit saattavat synergistisesti aiheuttaa keuhkosyöpää. Esimerkiksi M46 liittyi solukierron säätelyssä ja fosforylaatio [52], solujen lisääntymisen ja solusyklin Checkpoint [53], ja ATP: n sitoutuminen [54] vuorovaikutuksessa tunnettujen keuhkosyöpä geenien KRAS, KDR ja TP53, vastaavasti. Nämä toiminnot vahvistettiin liittyvän esiintyminen keuhkosyöpä. Toinen moduuli M63 merkittävästi rikastettu liittyviä toimintoja syöpä, esim. vastaus kortikosteroidi ärsyke, vastaus orgaaninen aine, ja glukokortikoidien ärsyke ja steroidi hormoni ärsyke toisiinsa vuorovaikutuksessa tunnettujen keuhkosyöpä geenien KRAS, NFE2L2 ja NKX2 vastaavasti [55], [56], [57].

Purple kohta tarkoittaa havaintoja, punainen viiva osoittaa käyrän sovitus, pilkullinen käyrä on ensimmäinen tilaus tangentti.

analysoimiseksi edelleen suhdetta verkkoon, syöpää riskimoduulit luokiteltiin kolmeen tyyppiin riskeihin: korkea, keski-ja matala riskimoduuleja (taulukko 3), ja vastaava aste jakaumat laskettiin (taulukko 4). Tulokset osoittivat, että korkean riskin moduulit yleensä korkea astetta. Nimittäin, heillä oli enemmän yhteyksiä muihin moduuleihin ja tunnettujen sairauksien geenien toiminnallinen ja vuorovaikutuksellinen tasolla. Ne pelataan keskeisiä rooleja verkossa.

arviointi moduulin perustuvan sairauden riskin

keuhkosyövän riskiä kunkin näytteen arvioitiin tarkastelemalla syöpää riskimoduulit. Mittaamalla keuhkosyövän riskiä (

S

riski

), joka näyte GSE7670 arvioitiin. Kävi ilmi, että jokainen näyte voidaan onnistuneesti tunnistaa tauti (

S

riski

0,8) tai normaali (

S

riski

0,8), joka perustuu sen taudista riski (kuva 5).

ympyrät osoittavat syövän riskin moduulit, ja osuus oranssi osien osoittaa syöpäriskiä (

M

riski

). Sairaus aiheuttavia geenejä edustaa punainen kolmio. Reunat ”värit osoittavat suhteita, violetti merkitsee proteiini-proteiini vuorovaikutus, vihreä toiminta jakamiseen, ja punainen sekä toiminnallisia ja vuorovaikutussuhteita.

häiriönsiedolla menetelmämme

sen varmistamiseksi, luotettavuutta tämän menetelmän ensimmäinen, muut neljä ilmentymisen profiilien (GSE10072 päässä GPL96, sama kuin GSE7670, GSE27262 ja GSE40791 päässä GPL570, ja GSE21933 välillä GPL6254) noin keuhkosyöpä ja normaali arvioitiin vastaavasti (taulukko 1) . Tulokset osoittivat, että moduuli perustuva sairaus syöpäriskiä näytteet olivat korkeammat kuin normaalin niitä (kuva 6a). ROC käyrät piirrettiin sitten ja AUC-arvot ( 0,97) käytettiin mittaamaan arvioinnissa esityksiä syöpää riskimoduulit joka saatiin meidän menetelmällä (kuva 6c). Menetelmä oli hyvä suorituskyky ilmaisua profiileja paitsi samaa alustaa, vaan myös eri alustoille.

X-akseli on näytteiden. Y-akseli on keuhkosyöpä riski pisteet yksittäiset näytteet, ja se on sijoitettu pienimmästä suurimpaan. Punainen edustaa keuhkosyöpä näytteitä; ja sininen on tavanomaisen näytteitä.

Seuraavaksi tunnistettiin riskimoduuleja maksasyövän (GSE14520), paksusuolen syöpä (GSE15781), rintasyöpä (GSE20437), ja eturauhassyöpää (GSE26126) samalla tavalla , vastaavasti (More syövän riskin moduulit tiedon neljässä syövät ovat taulukossa S3). Syövän riskin moduulit käytettiin arvioimaan taudin riskit näytteet, ja vastaavat ROC käyrät laadittiin (kuvio 7).

a) X-akseli on näytteiden. Y-akseli on keuhkosyöpä riski pisteet yksittäiset näytteet käyttämällä menetelmää, ja se sijoittuu pienimmästä suurimpaan. Sininen edustaa GSE10072; vihreä edustaa GSE21933; punainen edustaa GSE27262; ja ruskea edustaa GSE4079. Täysi viivat edustavat keuhkosyöpää näytteitä; ja katkoviivat edustavat normaalia näytteitä. Eri kokeessa tietokokonaisuuksien on eri määrä normaaleissa näytteissä ja taudin näytteitä. Sen osoittamiseksi Tautiriski jokaisen näytteen neljässä ekspressioprofiileja intuitiivisesti, kaikki näytteet kustakin ekspressioprofiileja jaetaan tasaisesti koko x-akselin. b) Kuvio on piirretty samalla tavalla kuin a). Keuhkosyöpä riski Kunkin näytteen arvioi WGCNA menetelmällä. c) Vastaanotin operaattori ominaiskäyrä käyttämällä menetelmää neljän keuhkosyöpä ekspressioprofiileja (kuva 7a). Alat käyrän edellyttäen alemmilla oikealle kunkin kaavion. d) Vastaanotin operaattorin ominaiskäyrä käyttäen WGCNA menetelmää neljän keuhkosyöpä ilmentymisen profiilit (katso kuvio 7b).

Menetelmä vertailuja

WGCNA menetelmä [24] on laajalti käytetty tekniikka rakentaa geeni moduulien verkko perustuu geenien ilmentäminen rinnakkain suhteita. Tässä asiakirjassa, tarkkuutta ja luotettavuutta WGCNA ja menetelmämme verrattiin. Viisikymmentä seitsemän keuhkosyövän riskimoduuleissa saatiin GSE7670 käyttämällä WGCNA menetelmällä. Keuhkosyöpä riski jokaisen näytteen GSE7670 sinänsä arvioitiin moduulit. Syöpäriski joidenkin syövän näytteet olivat pienempiä kuin normaalin niitä (kuvio 8), mikä osoitti WGCNA menetelmää ei täysin tunnistettuja näytteitä, kuten sairauden tai normaali niin tarkasti, samalla kun menetelmä voi (kuvio 5).

Sitten arviointi näytteitä ”keuhkosyöpä riskejä jatkettiin neljä muuta ekspressioprofiilit noin keuhkosyöpä ja normaali (kuvio 6b). Todettiin, että syöpä syöpäriskiä näytteet eivät olleet merkittävästi erilaiset kuin normaali niistä. ROC käyrät käytettiin sitten arvioida suorituskykyä WGCNA menetelmän (kuva 6d). Huomasimme, että menetelmä oli parempi tarkkuus ja kestävyyden kuin WGCNA menetelmä (kuva 6).

Keskustelu

Opiskelu mekanismit sairauksien analysoimalla geeniekspressioprofiilien näyttää olevan kätevä ja tehokas tapa . Ottaen huomioon toiminnalliset samankaltaisuus voisi paremmin funktio tiedot taudin. Tässä asiakirjassa, uusi menetelmä ehdotettiin tunnistamiseksi kolmekymmentäyksi syövän riskin moduulit ja arvioida moduulipohjainen tautiriskejä näytteiden käyttämällä koekspressoimalla verkon toiminnallinen samankaltaisuus tietoa. Lopuksi, suhde verkko syövän riskin moduulit ja syöpä geenit muodostettiin toiminnallisella tasolla ja vuorovaikutuksellisiin tasolla.

Nämä moduulit todettiin olevan läheistä sukua syöpiä näkökohtia toimintoja, vuorovaikutusta, ja kirjallisuutta. Meidän menetelmä osoittautui melko vahvaa arvioimalla taudin riskejä näytteiden neljän keuhkosyövän ekspressioprofiileja ja neljässä muiden syöpien, ja oli parempi suorituskyky kuin WGCNA menetelmällä.

Syöpä-riskimoduuleissa ja arviointiin moduuli-pohjainen sairauden riskin tässä tutkimuksessa varmistettiin olevan uskottava seuraavat seikat. (I) Differentially ilmaistuna geenejä valittiin käyttäen BFLn menetelmää, jossa tarkasteltiin sekä geenien ilmentyminen ja näytteen etiketti jakelu, jotta voidaan poistaa harha aiheuttama bias ilmentyminen yksittäisten geenin tai kokeilla virheitä. (Ii) Meidän geeni verkosto oli suuri luottamus, koska menetelmää käytettiin laskemiseen paitsi koekspressio korrelaatio, mutta myös toiminnallisia yhtäläisyyksiä geenejä. Geeni paria, jolla on suuri ilmaisun johdonmukaisuutta ja toiminnallinen samankaltaisuus säilytettiin rakentamiseen korkea luottavainen verkko, joka pystyi välttämään puolueellisia tuloksia pelkästään riippuen ilme. (Iii) syövän riski moduulien arvioitiin käyttäen osuuden merkittävää tuumorin näytteiden, joka voi olla uusi menetelmä arvioida taudin moduuleja. Geenien syövän riskin moduulit voisivat olla mahdollisia tautigeenejä, ja se voi toimia lääkeaineen tavoitteet hoitoon aggressiivisen syöpiä. Kaikki geenit M46 liittyivät keuhkosyöpään. Esimerkiksi, MCM7 on merkittävä alayksikkö MCM monimutkainen, joka voisi olla uusi terapeuttinen kohde keuhkosyövän [58]. Toinen geeni BARD1, joiden isoformeja voi liittyä kasvaimen aloittamista ja invasiivisia etenemiseen, oli sopivampi neoteric ennustetekijöitä markkeri ei-pienisoluinen keuhkosyöpä [59]. KIF4A voisi pitää lupauksen kehittämiselle syöpälääkkeiden ja syövän rokotteita sekä ennustetyövälineenä biomarkkereiden klinikalla [60]. Sillä geenit moduuli M63, A2M oli rajallinen ja laajennettu keuhkosyöpäpotilaita verrattuna nonsmoker ja tupakoitsija ohjaus väestöstä [61], FABP4 oli säädellä vähentävästi keuhkoadenokarsinooma [62], ja CASP1 vaikutti yhden nukleotidin polymorfismien, kasvaa syöpien riski [63]. (Iv) arviointi näytteitä ”moduuli-pohjainen tautiriskejä on tarkkuutta ja kestävyyttä. Koska menetelmä integroitu differentiaalisesti ilmentyvien geenien, co-ilmentymisen verkon ja toiminnallisia yhtäläisyyksiä, syövän riskin moduulit liittyvät läheisesti patogeneesiin syövän näkökohtia toimintoja ja vuorovaikutusta. On toiminnallisella tasolla, syöpää riskimoduulit voisi heijastaa toiminnallisiin luokkiin liittyvät sairaudet; on vuorovaikutustaitojen tasolla, syövän riskin moduulit voisivat olla erittäin korkea korreloivat taudin geenit.

Lisäksi olemme tutkineet päällekkäisyyden syövän riskin moduulit ja proteiini yhdisteet (kuva 9). Tulokset hypergeometrisen jakelun analyysi osoitti, että 17 moduulit ollut merkittävää päällekkäisyyttä 150 komplekseja (p 0,05). Esimerkiksi moduuli M46 jaettu geenien kanssa 24 komplekseja, joista 19 komplekseja oli päällekkäisyyttä korkeampi kuin 20%. Monimutkainen BRCA1_A palvelukseen BRCA1 DNA vaurioita sivustoja [64]. Osittainen ehtyminen Mcm proteiineja, jotka tyypillisesti ladattu liian suuren määrän paikkoja johti syöpien ja kantasolujen puutteet [65]. Ilmentyminen ubikitiinipromoottori E3 ligaasia liittyi estrogeenireseptori (ER) -positiivinen tila ihmisen rinta- kasvaimissa [66] (More moduulit ja monimutkaista tietoa ovat taulukossa S2). Meidän menetelmä on kattavampi harkitsee proteiini-proteiini tietoa rakentaa integroidun verkon ja kehittää moduuli kaivos algoritmi tulevaisuudessa.

Ympyrät osoittavat syövän riskin moduulit, ja osuus oranssi osien ilmaisee syöpäriski (

M

riski

). Vihreä neliöt osoittavat komplekseja. Reunat osoittavat syövän riskin moduulit ja kompleksit jakavat ainakin yhden geenin. Mitä enemmän useita yhteisiä geenejä ovat, sitä punaisempi reunat.

Johtopäätöksenä tässä tutkimuksessa esitettiin uutta menetelmää arvioida tautiriskejä näytteiden perustuva syövän riskin moduulit ja analysoida suhteita välillä tauti ja moduulit. Tämä menetelmä voisi myös avustaa diagnosointiin ja hoitoon syöpien ja uuden vihjeen paljastaen syövän mekanismeja.

tukeminen Information

Taulukko S1.

GO tiedot syöpään riskimoduuleita.

doi: 10,1371 /journal.pone.0092395.s001

(DOC) B Taulukko S2.

Cancer-riskimoduuleja ja complexs.

doi: 10,1371 /journal.pone.0092395.s002

(DOC) B Taulukko S3.

syöpää riskimoduuleihin muissa neljässä syöpiä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0092395.s003

(DOC) B