Krooninen sairaus

tiivistelmä

Useat tutkimukset ovat tutkineet assosiaatiosta aldehydidehydrogenaasit-2 (ALDH2) Glu487Lys polymorfismi ja paksusuolisyövän riskin; Kuitenkin tulokset ovat ristiriidassa. Suoritimme tämä meta-analyysi selventämään tätä asiaa käyttäen kaikkia saatavilla oleva näyttö. Asiaankuuluvat tutkimukset haettiin etsimällä PubMed. Yksitoista tapausverrokkitutkimukset otettiin mukaan meta-analyysi, joka edustaa 2909 tapauksia ja 4903 tarkastuksia. Yhdistetty Tulokset perustuvat kaikki mukana tutkimuksissa havaittiin pienentynyt peräsuolen syövän riskin analyysin GA genotyypin

vs

. GG-genotyyppi (OR = 0,81, 95% CI = +0,68-+0,98, p = 0,03) ja hallitseva geneettinen malli analyysiä (OR = 0,81, 95% CI = 0,67-0,98, p = 0,03). Kuitenkin, ei ollut tilastollista eroa AA

vs

. GG-analyysi (OR = 0,74, 95% CI = 0,52-1,06, p = 0,11) ja resessiivinen geneettinen malli analyysiä (OR = 0,86, 95% CI = 0,69-1,07, p = 0,17). Kumulatiivinen meta-analyysi perustuu julkaisemiseen vahvisti nämä havainnot. Potilaat, joilla on kolorektaalisyöpä oli korkeampi taajuus GG genotyypin (OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,20, p = 0,02) ja pienempi taajuus GA genotyypin (OR = 0,89, 95% CI = 0,81-0,98, p = 0,02) vertaamalla kontrolli väestöstä. Tuloksemme ehdotti, että ALDH2 Glu487Lys polymorfismi voi liittyä pienentynyt paksusuolisyövän riskin.

Citation: Zhao H, Liu KJ, Lei ZD, Lei SL, Tian YQ (2014) meta-analyysi aldehvdiksi dehydrogenaaseja-2 (ALDH2) Glu487Lys polymorfismi ja peräsuolen syöpäriski. PLoS ONE 9 (2): e88656. doi: 10,1371 /journal.pone.0088656

Editor: Junwen Wang, The University of Hong Kong, Hongkong

vastaanotettu: 09 lokakuu 2013; Hyväksytty: 11 tammikuu 2014; Julkaistu: 18 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Zhao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole rahoitusta tai tukea raportti.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on edelleen yksi yleisimmin diagnosoitu syövät maailmanlaajuisesti yli miljoona uutta syöpätapausta ja 600000 kuolemantapausta vuosittain [1]. Peräsuolen syöpä on monivaiheinen, monitekijäinen sairaus, jossa monimutkainen vuorovaikutus geneettisten ja ympäristötekijöiden. Monet geenipolymorfismien liittyvät paksusuolisyövän riskin riski [2], [3], [4]. Alkoholin kulutus on pidetty riskitekijä peräsuolen syövän mukaan epidemiologisissa tutkimuksissa [5], [6]. Itse asiassa, etanoli ja sen metaboliitin asetaldehydi on luokiteltu ryhmään 1 ihmisen karsinogeeneja [7].

Alkoholi ihmisillä hapetetaan asetaldehydi, joka puolestaan ​​hapetetaan vaaraton asetaatin aldehydidehydrogenaasit [8]. ALDH2 (aldehydidehydrogenaasit-2) on tärkein entsyymi asetaldehydin poistamisen, ja sen polymorfismit määrittää veren asetaldehydipitoisuus jälkeen alkoholin kulutus. Glu487Lys polymorfismi (myös nimeltään Glu504Lys tai rs671, jossa glutamaatti vastaa * 1-alleelin, ja lysiini vastaavat * 2 alleelin, tarkka sijainti variantti on 457 NP_001191818.1 ja 504 NP_000681.2) on ollut useimmin tutkittu. Yksittäinen nukleotidin polymorfismi kodonissa 487 on ALDH2 geenissä johtaa vaihdosta glutamaatti (Glu) lysiinillä (Lys), joka on erittäin yleistä keskuudessa Itäaasialaiset [9]. Tällainen polymorfismi (Glu Lys, tai G: stä A, tai * 1 * 2) generoi ALDH2 paljon pienemmillä toimintaa ja aiheuttaa paljon suurempi veren asetaldehydi, voivat edistää alttiutta syövän synnyn [10].

Glu487Lys polymorfismi on raportoitu liittyvän moniin syöpiin, kuten ruokatorven syöpä [11], pään ja kaulan alueen syöpä [12], mahasyöpä [13] ja peräsuolen syöpä [14]. Useita tapausverrokkitutkimukset on tehty selventämään yhdistyksen välillä tämän polymorfismin ja paksusuolisyövän riskin riski [15] – [25]; Kuitenkin tulokset ovat ristiriidassa. Chiang tutkimuksessa [15] todettiin, että alleelin taajuus ALDH2 A oli merkitsevästi korkeampi peräsuolen syövän tapauksissa; kuitenkin Myasaka tutkimuksessa [16] todettiin, että A /A genotyyppi ALDH2 ehkä ole riskitekijä peräsuolen syövän. Yangin tutkimus [17] totesi, että ALDH2 A /A-genotyyppi voi lisätä alttiutta CRC (oikaistu OR = 1,86 (95% CI, 1,12-3,09)); kuitenkin, Yin tutkimuksessa [19] havaitsivat, että ALDH2A /A-genotyyppi liittyi tilastollisesti merkitsevästi vähentynyt paksusuolisyövän riskin (säädetty OR 0,55, 95% CI = 0,33-0,93). Kun otetaan huomioon epävarma yhdistyksen välillä ALDH2 Glu487Lys polymorfismin ja peräsuolen syövän riskiä, ​​pyrimme saamaan tarkempaa tietoa tekemällä meta-analyysi mukaan lukien kaikki todisteiden tasalla.

Materiaalit ja menetelmät

haku strategia

hyväksyttävät artikkeleita haettiin etsimällä PubMed bibliografiset tietokannan (jopa 20 syyskuu 2013) käyttäen seuraavia yhdistelmiä avainsanoja: (ALDH2 OR aldehydidehydrogenaasille 2) jA (peräsuolen OR paksusuolen tai peräsuolen) JA (polymorfismi OR polymorfismien tai variantit tai variantti). Lisäksi pyysimme viittauksia arvosteluissa ja noudetun artikkeleita välttämään puuttuvia tahansa asiaan tutkimukset. Ei ollut mitään rajoituksia kieltä haku.

ja poissulkukriteereitä

esinettä voitaisiin sisällyttää meta-analyysissä, sen oli annettava seuraavat tiedot: 1) numero paksusuolisyövän tapauksissa ja valvontaa; ja 2) määrää yksilöiden Glu /Glu, Glu /Lys ja Lys /Lys molemmissa peräsuolen syöpätapausta ja valvontaa. Kyseiset ole suunniteltu tapausverrokkitutkimukset, systeeminen arvioita, ja ne, jotka jos mitään valvontaa tai ei käytettävissä olevat tiedot jätettiin.

Data louhinta

Kaksi itsenäistä arvioijat käytetään ennalta suunniteltu tiedon louhinta pöydän poimia tiedot. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelua. Seuraavat tiedot kustakin uutettiin sisältyvät artikkeli: lehden nimi, ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, väestön ja etnisyys, ja poissulkukriteereitä, lähde tarkastusten määrä genotyyppien peräsuolen syöpätapausta ja valvonta sekä tutkimusten tulokset .

tilastollinen

kontrollipopulaatioissa, Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testattiin. Vahvuus assosiaation ALDH2 Glu487Lys polymorfismi ja paksusuolisyövän riskin arvioitiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet) vastaavan 95% CI tutkimusta varten. OR ja sen 95%: n luottamusväli jokaisessa vertailussa arvioitiin genotyyppejä: 1) AA verrattuna GG (A oli alaikäisen alleeli G oli pääalleelille); 2) GA versus GG; 3) hallitseva geneettinen malli (AA + GA vs. GG); ja 4) resessiivinen geneettinen malli (AA vs. GA + GG). Genotyyppi taajuudet GG, GA ja AA laskettiin myös. Chi-squared (χ2) testiä käytettiin arvioimaan heterogeenisuus tutkimuksia, ja

I

2

tilastoista laskettiin määrällisesti osuus koko vaihtelun takia heterogeenisuus. Kiinteä vaikutus mallia käytettiin, kun ei ollut heterogeenisuus tutkimuksissa. Muussa tapauksessa satunnainen vaikutus mallia käytettiin. Meta-regressioanalyysi suoritettiin löytää lähde heterogeenisyys ja alaryhmäanalyysi varten maan (Japani ja Kiina) ja suunnittelutyypin (HCC (sairaaloiden tapauskontrollitutkimuksessa) ja PCC (väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa)) suoritettiin. Mahdolliset julkaisu bias arvioitiin suppilon avulla juoni, ja epäsymmetria testattiin Begg ja Egger testit (P 0,05 pidettiin merkittävä julkaisu bias) [26]. Influence analyysi suoritettiin jättämällä kunkin tutkimuksen löytää mahdollisia harha. Kaksi tekijää suoritettu tilastollinen analyysi itsenäisesti ja saanut saman tuloksen. Tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen STATA tilasto-ohjelmalla (versio 11; Stata Corporation, College Station, Texas). p-arvot alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Kirjallisuus valinta ja tutkia ominaisuudet

Kuva 1 esittää yksityiskohtaisen valintamenettelyä. Kolmekymmentä artikkeleita haettiin PubMed, viisitoista jotka oli jätetty sen jälkeen seulonta otsikot ja abstraktit (kuusi olivat merkityksettömiä tutkimuksia ja yhdeksän oli arvostelut tai meta-analyysit). Viisitoista asiaa artikkelia valittiin yksityiskohtaisen arvioinnin lukemalla koko teksti. Neljä näistä on jätetty (Yin tutkimuksessa [27] ja Otani tutkimuksessa [28] ei ollut käyttökelpoista tietoa ja Landi tutkimuksessa [29] ja Ferrari tutkimuksessa [30] ei ollut siitä rs671 polymorfismi). Lopuksi yksitoista tutkimukset täytti kriteereillä (käsittäen 2909 tapausta ja 4903 tarkastukset). Genotyyppi jakaumat kontrolleissa Chiang tutkimus [15] ja Myasaka n syudy [16] eivät olleet yhtä mieltä HWE. Yksityiskohtaiset ominaisuudet tutkimukset on esitetty taulukossa 1.

Quantitative data synteesi

yhdistetyissä tuloksissa perustuvat kaikki mukana tutkimuksissa havaittiin pienentynyt riski analyysi GA genotyyppi

vs

. GG-genotyyppi (OR = 0,81, 95% CI = 0,68-0,98, p = 0,03) (kuvio 2B) ja hallitseva geneettinen malli analyysiä (OR = 0,81, 95% CI = 0,67-0,98, p = 0,03) (kuvio 2C ). Kuitenkin, ei ollut tilastollista eroa analyysi AA vs. GG genotyyppiä (OR = 0,74, 95% CI = 0,52-1,06, p = 0,11) (kuvio 2A) tai resessiivinen geneettinen mallin analyysi (OR = 0,86, 95 % CI = 0,69-1,07, p = 0,17) (kuvio 2D). Kumulatiivinen meta-analyysi perustuu julkaisemiseen edelleen vahvistivat nämä havainnot (kuva 3). Lisäksi laskimme genotyyppi taajuudet GG, GA ja AA perustuvat-kaikki mukana tutkimuksissa, ja tulokset osoittivat, että potilailla, joilla peräsuolen syöpä oli korkeampi taajuus GG genotyypin (OR = 1,10, 95% CI = 1,02-1,20, p = 0,02) (kuvio S1.A) ja pienempi taajuus GA genotyypin (OR = 0,89, 95% CI = ,81-,98, p = 0,02) (kuvio S1.B) vertaamalla vertailupopulaatiossa. Kuitenkin, ei ollut merkittävää eroa AA-genotyyppi (OR = 0,87, 95% CI = 0,70-1,08, p = 0,20) (kuvio S1.C).

testit heterogeenisyys ja alaryhmäanalyysissä

Olemme löytäneet erilaisuuteen kolmessa eri analyysi: AA

vs

. GG-analyysi (χ2 = 19,07, p = 0,03); GA vs. GG analyysi (χ2 = 24,10, p = 0,01); ja määräävää geneettistä mallia analyysiä (χ2 = 27,61, p 0,01). Satunnainen vaikutukset malli hyväksyttiin Analyysien. Meta-regressioanalyysi suoritettiin löytää potentiaalisia heterogeenisyys. Valitettavasti julkaisu vuosi, maa, tutkimus rakennetyyppiä ja koko otoksen koko eivät olleet merkittäviä lähteitä heterogeenisyys.

Emme kuitenkaan vielä suoritettu alaryhmäanalyysi perustuvat maiden andstudy rakennetyyppiä (HCC, sairaala-pohjainen neen control study; PCC, väestöpohjainen tapauskontrollitutkimuksessa), koska tällaiset alaryhmäanalyysi oli arvokas. Kun kerrostetaan tutkimuksia maittain, löysimme pienentynyt peräsuolen syövän riskiä AA

vs

. GG analyysi Japanin väestöstä (OR = 0,71, 95% CI = 0,54-0,93, p = 0,01), joka on pienentynyt riski GA

vs

. GG analyysi sekä Japanin väestöstä (OR = 0,76, 95% CI = 0,76-0,98, p = 0,02) ja Kiinan väestön (OR = 0,67, 95% CI = 0,55-0,82, p 0,01), pienentynyt riski hallitseva malli analyysi Kiinan väestön (OR = 0,63, 95% CI = 0,39-0,99, p = 0,05) ja väheni riski resessiivinen mallin analyysi Japanin väestöstä (OR = 0,74, 95% CI = 0,57-,97 , p = 0,03). Kun kerrostetaan tutkimukset tutkimuksen suunnittelu, huomasimme pienentynyt riski AA vs. GG analyysi PCC (OR = 0,55, 95% CI = ,37-0,82, p 0,01), joka on pienentynyt riski GA vs. GG analyysi sekä HCC (OR = 0,81, 95% CI = 0,71-0,92, p 0,01) ja PCC (OR = 0,79, 95% CI = 0,66-0,94, p 0,01), joka on pienentynyt riski hallitseva malli analyysi PCC (OR = 0,76, 95% CI = 0,64-0,90, p 0,01) ja väheni riski resessiivinen mallin analyysi PCC (OR = 0,60, 95% CI = 0,40-0,89, p = 0,01 ). Yksityiskohtaiset tulokset esitetään taulukossa 2.

Kun kuitenkin korjattu p-arvot useiden testaus käyttäen Benjamini-Hochberg vääriä löytö rate in R paketti (www.r-project.org) , jotkut tulokset olivat enää tilastollisesti merkitsevä (p = 0,06 GA vs. GG analysointi ja hallitseva malli analyysi) (katso Taulukko S3) siten tulokset meidän meta-analyysi voi olla varovainen ja lisätutkimuksia kutsuttiin tätä kysymystä.

Herkkyystarkastelu

Influence analyysi suoritettiin arvioimaan herkkyys kunkin yksittäisen tutkimukseen mukaan yhdistettiin syrjäisimpien peräkkäisellä jättäminen kunkin oikeudenkäyntiä. Tulokset viittasivat siihen, että mikään yksittäinen oikeudenkäynti vaikuttanut merkittävästi yhdistetyssä syrjäisimmät GA vs. GG analysointi ja hallitseva malli analyysi (kuvio 4 A ja B).

Julkaisu bias

Mahdolliset julkaisu bias tutkittiin laadullisesti suppilo tonttien ja arvioitu kvantitatiivisesti Begg ja Egger testit. Kuten kuvassa 5, muodot suppilon tontteja ei osoittanut mitään merkkejä ilmeinen epäsymmetria. Lisäksi p arvot Begg testi ja Egger testi olivat kaikki yli 0,05 (taulukko S2), mikä osoittaa ole julkaistu bias

Keskustelu

Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen meta-analyysi arvioida yhdistyksen välillä ALDH2 polymorfismin ja paksusuolisyövän riskin. Meidän meta-analyysissä mukana yksitoista tutkimuksiin, joissa on yhteensä 2909 tapausta ja 4903 säätimet Glu487Lys polymorfismin. Tässä meta-analyysissä, huomasimme vähentynyt CRC riskin analyysi GA genotyypin

vs

. GG genotyypin ja hallitseva geneettinen malli analyysiä. Kumulatiivinen meta-analyysi varmistettiin edelleen nämä havainnot. Lisäksi löysimme korkeampi taajuus GG genotyypin ja alempi taajuus GA genotyypin CRC potilailla. Nämä tulokset ovat mielenkiintoisia ja odottamattomia.

Yleensä ALDH2 avainasemassa selvitystyössä asetaldehydiä alkoholista kulutuksesta; siksi asetaldehydipitoisuus juomisen jälkeen riippuvat pääasiassa entsyymiaktiivisuus ALDH2 [31]. Vuonna ALDH2 GA ja ALDH2 AA aiheita, veri asetaldehydipitoisuus alkoholin nauttimisen jälkeen olivat 6 ja 19 taittuu korkeampi, vastaavasti, kuin että ALDH2 GG aiheita tapauksessa olettaen saman verran alkoholia [32]. Kerääntyminen asetaldehydiä veren ja toistuva korkea asetaldehydialtistus juotuaan voi edistää paksusuolen syövän [33]. Tämän mukaan GA ja AA genotyyppi olisi syövän riskitekijöitä. Itse asiassa, aikaisemmassa tutkimuksessa havaittiin, että GA: n ja AA olivat liittyy lisääntynyt riski ruokatorven syöpään [34].

Kuitenkin meidän meta-analyysi osoittaa hyvin erilaisia ​​tuloksia. Meidän meta-analyysi, GA ja AA genotyyppien voi olla suojaava tekijä peräsuolen syövän riskiä. Se saattaa johtua siitä, ALDH2 GA ja AA aiheita voivat kehittää voimakasta kasvojen punoitus vasteita pahoinvointia, päänsärkyä, uneliaisuutta ja muita epämiellyttäviä oireita, jotka johtuvat korkeat veren asetaldehydi tasot jälkeen alkoholin kulutus [35]. Tämä epämiellyttävä epämukavuutta voi estää ihmisiä alkoholin ja voivat pitää niitä kehittymästä alkoholismista siten heillä on paljon pienempi mahdollisuus altistaa karsinogeeni asetaldehydi [36], mikä saattaa vähentää riskiä sairastua peräsuolen syöpään. Tutkimukset ovat osoittaneet, että oli vähemmän runsaasti juovien ihmisten keskuudessa kuljettavat AA genotyyppi [37]. Näin ollen, suojaava rooli AA genotyyppi voi johtua vähentynyt alkoholin kulutusta. Itse asiassa tietyt tutkimukset ovat osoittaneet suojaava suhde ALDH2 GA genotyypin maksakarsinoomaa [38] ja ALDH2 AA genotyyppi ruokatorven syöpä [37], [39] ja maksakirroosin [40].

Kuitenkin ei suojaava rooli GA: n ja AA genotyyppi CRC olemassa vain yksi ei- tai harvinaisia ​​juovat tai jopa keskuudessa raskasta drinkes? On vaikea vastata tähän kysymykseen. koska emme voineet tehdä alaryhmäanalyysi mukaan juovat ja ei-juovat selventää alkoholi-genotyyppi vuorovaikutus. Lisäksi tutkimus on tarpeen tutkia tätä tärkeää asiaa.

Meidän meta-analyysi, yleinen väistyvä mallin analyysi ja AA vs.GG analyysi osoitti vain taipumus suojaava rooli AA genotyyppi sijaan tilastollinen merkitsevyys. Se saattaa johtua alhaisen taajuuden AA genotyyppi väestössä (taajuus AA genotyyppi on vain 5,65% vertailupopulaatiossa mukana meidän meta-analyysi, OR = 0,042, 95% CI = +0,037-+0,048). Vuonna alaryhmä analyysin löysimme pienentynyt peräsuolen syövän riskiä AA vs. GG analyysi ja väistyvä malli analyysi Japanin väestöstä muttei Kiinan väestön, se saattaa johtua siitä, että alleelin Japani näytteessä on paljon suurempi kuin Kiinan näyte HapMap näytteessä [41]. Itse asiassa, taajuus AA genotyyppi on paljon suurempi Japanin kansaa (taajuus AA genotyyppi on 5,96%, OR = 0.045,95% CI = 0,038-0,052) kuin että kiinalaiset (taajuus AA genotyyppi on 4,59%, OR = 0.035,95% CI = +0,026-+0,047) tutkimuksissa sisälly tähän meta-analyysissä (p = 0,005).

Vaikka ensisijainen tulokset meta-analyysin viittaavia, joitakin rajoituksia on edelleen olemassa. Ensinnäkin, emme voineet tehdä alaryhmäanalyysi mukaan juominen tilan takia riittämätön alkuperäisen datan; Siksi meidän tulokset voivat olla puolueellinen, koska juominen tila saattaa vaikuttaa riskiä CRC. Toiseksi, oli heterogeenisyys välillä tutkimukset ALDH2 polymorfismien, ja sekä meta-regressioanalyysi oli onnistunut löytämään mahdollisia heterogeenisyys. Kolmanneksi kaikki tutkimukset tehtiin Japanissa ja Kiinassa, ja muut korkean riskin alueilla CRC ei tarkasteltu suhdetta ALDH2 polymorfismin ja CRC. Siksi lisätutkimukset ovat aiheellisia muilla korkean riskin alueilla. Neljänneksi vaikka genotyyppi jakaumat yhdistetyssä säätimet mukana tutkimuksista olivat samaa mieltä HWE, genotyyppi jakaumat kontrolleissa Chiang n tutkimuksessa [15] ja Myasaka tutkimuksessa [16] eivät olleet samaa mieltä HWE siksi, tulokset voivat olla puolueellinen. Lopuksi julkaisu bias saattanut tapahtua, vaikka suppilo juoni eivät osoittaneet tämän; Negatiiviset tulokset olivat todennäköisesti ilmoittamatta.

Yhteenvetona tämä kattava meta-analyysi on arvioinut kaikki julkaistut tiedot tällä hetkellä saatavilla ALDH2 Glu487Lys polymorfismi ja paksusuolisyövän riskin. Meidän meta-analyysi viittasi siihen, että GA ja GA + AA genotyyppien saattaa vähentää riskiä CRC verrattuna GG genotyypin, joka voidaan selittää epämiellyttäviä oireita ALDH2 harjoittajien estää heitä alkoholin.

tukeminen tiedot

Kuva S1.

Meta-analyysi ALDH2 Glu487Lys genotyyppien ja peräsuolen syövän riskiä: A) GG genotyypin taajuus; B) GA genotyypin taajuus; C) AA-genotyypin frekvenssi.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0088656.s001

(TIF) B Taulukko S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088656.s002

(DOC) B Taulukko S2.

P vaues että Egger ja Begger testi.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088656.s003

(XLS) B Taulukko S3.

Tiivistelmä OR ja 95%: n luottamusväli säädetty useille testaus käyttäen BH-FDR menetelmällä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0088656.s004

(XLS) B

Kiitokset

Kiitämme Miss Wei-Feng Qu hänen erinomaisesta toimituksellista työtä.