Krooninen sairaus

tiivistelmä

Genetic polymorfismien mTOR geeni voi liittyä syöpäriski ja kliinisiä tuloksia syöpäpotilaiden vaikuttamalla mTOR geeniekspressiota tai sen aktivointi. Kuitenkin ristiriitaisia ​​tuloksia on raportoitu. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena on arvioida järjestelmällisesti yhdistyksen välillä mTOR polymorfismien (rs2295080, rs2536 ja rs11121704) ja syövän riskiä sekä kliinisten tulosten mukaan meta-analyysi. Havaitsimme 10 oikeutettuja tutkimuksia ja kopioi tietoa kaksi tutkijaa. Perustuen hallitseva ja väistyvä malleja, kerroinsuhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin käyttäen Stata, versio 11 arvioida yhdistyksen vahvuus. Meidän meta-analyysin tulokset osoittivat, että villi genotyyppi TT on rs2295080 polymorfismi oli yhteydessä lisääntyneeseen syöpäriskiin alla hallitseva malli (OR = 1,24, 95% CI: 1,12-1,36, p 0,0005) Kiinan muttei kliinisten tutkimusten tulosten kanssa parametreja, kun taas TT genotyyppi rs11121704 oli yhteydessä huonoon kliiniseen tulokseen parametrit (OR = 1,53, 95% CI: 1,01-2,32, p = 0,044), kuten kuolemaa, etäpesäke ja kestävyys kemoterapiaa. Kuitenkin, rs2536 ei voi vaikuttaa syövän alttiuden. Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoitti yhteisen polymorfismien

mTOR

geeni voisi olla geneettisiä riskitekijöitä syövän synnyn ja kliinisiä tuloksia syöpäpotilaiden. Kuitenkin lisätutkimuksia on suuri väestö ja erilaiset etnisten ryhmien ovat perusteltuja.

Citation: Shao J, Li Y, Zhao P, Yue X, Jiang J, Liang X, et al. (2014) yhdistys mTOR polymorfismit kanssa syöpäriski ja Kliiniset tulokset: meta-analyysi. PLoS ONE 9 (5): e97085. doi: 10,1371 /journal.pone.0097085

Editor: Xifeng Wu, MD Anderson Cancer Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 02 tammikuu 2014; Hyväksytty: 14 huhtikuu 2014; Julkaistu: 09 toukokuu 2014

Copyright: © 2014 Shao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat tukiohjelman ministeriön Human Resource Kiinan Overseas Palautetut tutkijat. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Mammalian rapamysiinin kohde (mTOR), joka tunnetaan myös nimellä FRAP (FKBP112-rapamysiini-liittyvä proteiini), alun perin löydettiin noin 15 vuotta sitten, että tutkimuksen vaikutusmekanismin rapamysiini [1]. mTOR, konservoituneen seriini /treoniini-kinaasi, on tunnustettu keskeinen säätelijänä elintärkeä solun prosesseja PI3K /AKT /mTOR-reitin, kuten proliferaatiota, kasvua, erilaistumista, selviytyminen, ja angiogeneesiä ohjaamalla mRNA käännös, ribosomi biogeneesin, autophagy, ja aineenvaihdunta [2] – [4]. Ihmisellä tämä toteutustapa on usein aktivoituu monien ihmisten sairauksia, kuten syöpiä lisäksi ja hallitsematon mTOR signalointi oli raportoitu olevan yhteydessä huonoon kliiniseen tulokseen keuhkoissa kohdunkaulan, munasarjojen ja ruokatorven syöpiä [3], [5] – [ ,,,0],11]. Ottaen huomioon kriittinen rooli mTOR ylläpitämisessä asianmukaisen solun toimintoja, se on biologisesti uskottavaa, että geneettinen vaihtelut tämä geeni saattaa vaikuttaa syövän riskiä ja kliininen tulos syöpäpotilailla.

mTOR-geeni sijaitsee kromosomissa 1q36.2 , ja siellä on 3434 geneettisten polymorfismien sisällä tämän geenin. Muutama polymorfismit voitaisiin käyttää joitakin vaikutuksia moduloimalla transkriptioaktiviteettia miRNA sitova tai silmukointi [12], esim. rs2295080 (T G) promoottorialueen, rs2536 että 3′-alue (3’UTR), ja rs17036508 (T C) mahdollisissa liitoksen päällä. Polymorfiaetsintä rs2295080 on osoitettu säädellä transkription aktiivisuutta ja TT genotyyppien oli korkeammat mTOR mRNA [13], ja polymorfismi rs2536 ehdotettiin vaikuttaa miRNA sitoutumiskohtaan toimintaa [12].

Äskettäin määrä tapausverrokkitutkimukset kertoi, että polymorfismeilla mTOR geenissä liittyi yksilön herkkyys syöpäriski ja kliinisten tulosten [12] – [20], mutta nämä tutkimukset rajoittuvat vaatimattomia otoskoko, eri etnisyys, ja tilastollinen voima. Siksi toteutimme meta-analyysi kaikki voivat tutkimuksia, joissa arvioidaan assosiaatiota geneettisten polymorfismien mTOR-geenin ja yleistä syöpäriskiä sekä kliinisiä tuloksia. Tutkittuaan kirjallisuuden, huomasimme, että lisäksi rs2295080 ja rs2536, toinen polymorfismi rs11121704 (T C) intronin, ovat enimmäkseen usein tutkittu, näin, oli mukana meidän meta-analyysi.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuus Tutkimus

Haimme sähköisen tietokannan Medline tunnistavat sellaiset raportteja käyttämällä termejä ”mTOR”, ”polymorfismi”, ja ”syöpä” (viimeinen etsiä päivitettiin 28. marraskuuta, 2013). Haku rajattiin Englanti kieli artikkeleita. Lisätutkimukset tunnistettiin tarkistamalla viittaukset alkuperäistutkimuksista. Tutkimuksissa mukana meidän meta-analyysissä oli täytettävä seuraavat kriteereillä: (1) arvioitiin yhdistyksen tavoite mTOR polymorfismien ja syövän riskiä ja /tai kliinisiin tuloksiin syöpäpotilailla; (2) käytetään tapauskontrollitutkimuksessa tai kohorttitutkimus; (3) säädetty riittävästi tietoa laskettaessa kerroinsuhde (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Seuraavat tiedot poimittiin kustakin tutkimus: ensimmäisen tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, alkuperämaan, tyypin syöpien määrä genotyyppi tapausten ja kontrollien, tapausten määrä ja säätimet kukin genotyyppi, lähde ohjaus ryhmien (väestöpohjainen tai sairaaloiden kontrollit) syövän riskien arviointi, ja ennusteen parametrit kliinisten tulosten arvioinnissa. Tutkimuksille jossa tutkittiin enemmän kuin yksi kliininen parametri, kuten pelastusveneiden ja vastauksena kemoterapiaa, tiedot poimittiin erikseen kunkin parametrin aina kun mahdollista.

Tilastollinen

kontrolliryhmän kunkin tutkimuksen genotyypin frekvenssi arvioitiin Hardy-Weinberg tasapaino käyttäen Chi-square test (P 0,05). Olemme arvioineet assosiaatiota mTOR polymorfismien ja syöpäriski laskemalla yhdistetty kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Arvioimme riskit mTOR polymorfismien syövän ottamalla hallitseva ja väistyvä vaikutukset taka alleelin, vastaavasti. Rajallisen tietoja, me vain laskettu yhdistettyjen TAI alla hallitseva malli.

Mahdolliset heterogeenisuus oli tarkistanut χ

2-pohjainen Q-testi, jos P-arvo on suurempi kuin 0,05 Q-testi, joka on osoitus heterogeenisuus tutkimusten yhteenvedossa OR tai HR arvion kunkin tutkimuksen laskettiin kiinteiden vaikutusten malli [21], muuten random-vaikutusten malli [22] johdosta. Merkitys yhdistettiin OR tai HR määritettiin Z-testillä ja P 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä.

Herkkyysanalyysit suoritettiin poistamalla yksi tutkimus, joka kerta heijastamaan yksittäisten tutkimuksen yhdistetyt syrjäisimmillä alueilla.

Egger ja Begg-Matzumdar testejä käytettiin arvioimaan julkaisemisen bias [23] – [24]. AP arvo 0,05 pidettiin osoituksena tilastollisesti merkitsevä julkaisu puolueellisuudesta.

Jos julkaisu bias Testit osoittivat harha olemassa, Duval ja Tweedie ”leikata ja täytä” menetelmää käytettiin säätämään bias [25] .

Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin kanssa Stata, versio 11 (Stata Corporation, College Station, TX).

tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

Through ensisijainen kirjallisuuden tutkimusta PubMed, 61 tutkimukset havaittiin syövän riski ja /tai kliinisten tulosten arviointi mTOR polymorfismien. Kuitenkin, kun käsin seulonta otsikoita ja tiivistelmiä, 43 tutkimuksia ulkopuolelle. Loput 18 artikkelia tarkistettava ja 8 niistä poistettiin puutteen vuoksi riittävästi tietoja tai examing muu mTOR polymorfismien mutta ei rs2295080, rs2536 (T C) ja rs11121704 [26] – [33]. Lopuksi 10 tutkimuksia täyttänyt kriteereillä [12] – [20], [35] ja 6 tutkimuksissa arvioitiin vaikutusta syöpäriskejä [12] – [13], [15] – [18] ja 3 arvioitiin kliinisessä tulokset [19], [20], [35], kuten kuolemaa, etäpesäke, vastustuskykyä kemoterapiaa, ja myrkyllisyyttä, ja yksi tarkasteltiin sekä [14]. Virtaus Tutkimuksen tunnistaminen, osallisuus, syrjäytyminen on kuvassa. 1. syöpä riskinarviointi, kaikki 7 tutkimukset tehtiin Kiinan väestön, mukaan lukien 5798 syöpäpotilasta ja 6244 tervettä verrokkia. Tyyppisiä syöpiä sisältyvät munuaissyövän, akuutti lymfaattinen leukemia, eturauhasen syöpä, mahalaukun syöpä, ja ruokatorven okasolusyöpä. Niistä 7 tutkimuksissa 3 tutkimuksissa käytetty väestöpohjainen ja taajuus verrokit tapauksiin, jonka ikä ja alue [13], [17] – [18]. Kaikki tutkimuksissa käytettiin TaqMan SNP genotyypin määritys ja satunnaisesti toistuvia määrityksiä genotyypitykseen laadunvalvontaan. Genotyyppien kontrollien kaikissa tutkimuksissa oli Hardy-Weinberg tasapaino. Arvioimiseksi vaikutuksen mTOR polymorfismien (rs2295080 ja rs11121704) kliiniseen tulokseen syöpäpotilailla, 4 voivat tutkimuksiin osallistui 1594 syöpäpotilasta, tunnistettiin: 2 tehtiin Yhdysvalloissa [19], [20] ja kaksi Kiinassa [14] , [35]. Kahdessa tutkimuksessa USA: n arvioimista arvioitiin useampia kliinisistä tuloksista parametri, ja nämä parametrit erikseen analysoitu erillisinä havaintoja. Kaikki tutkimukset uutettu DNA ääreisverenkierron lymfosyyttien genotyypityksen lukuun ottamatta yhtä tutkimusta, jossa kasvain kudosta käytettiin. Olennaiset tiedot kaikista tutkimuksista on esitetty taulukossa 1 ja 2.

Quantitative synteesi

Perustuu genotyypityksen tietoja, huomasimme, että siellä oli laaja vaihtelu T-alleelin taajuus mTOR rs2295080 polymorfismin keskuudessa syöpäpotilaita välillä valkoihoisilla ja aasialaiset (kiina ja korea), jotka vaihtelevat 0,311-0,808. Aasialaiset oli korkeampi T-alleelin frekvenssi (0,777-0,808) kuin valkoihoisilla (0,311-,353).

Kaiken meidän meta-analyysi Tulokset osoittivat, että villi genotyyppi TT on rs2295080 polymorfismi oli yhteydessä lisääntyneeseen syöpäriskiin alla hallitseva malli (OR = 1,24, 95% CI: 1,12-1,36, p 0,0005) (Fig. 2), mutta ei kliinisiä tuloksia (Fig. 3), kun taas TT genotyyppi rs11121704 olivat yhteydessä huonoon kliiniseen tulokseen parametrit (OR = 1,53, 95% CI: 1,01-2,32, p = 0,044), kuten kuoleman, etäpesäke ja kestävyys kemoterapiaa (Fig. 3). Kuitenkin, rs2536 ei liittynyt syöpäriskiä alla sekä hallitseva ja väistyvä mallit (Fig. 2).

Test heterogeenisyys ja herkkyyden

Ei merkittävää heterogeenisyyttä ei havaittu kaikki analyysit paitsi rs2536 alle väistyvä malli (p = 0,017) (Kuva. 2). Herkkyys analyysi osoitti yhden riippumattoman tutkimuksen Li et al. oli tärkein alkuperä heterogeenisyys [35], koska heterogeenisyys oli poistaa tehokkaasti (p = 0,234), kun yhdistettyä OR ei merkittävästi muuttunut (95% CI 0,98: 0,82-1,17 vs. 1,04: 0,91-1,20) poistamisen jälkeen tämän tutkimuksen . Lisäksi yhdistetty TAI ei laadullisesti vaikuttanut poistamisen jälkeen yksittäinen tutkimus, joka osoittaa meidän meta-analyysin tulokset ovat vakaita.

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimiseksi julkaisu bias of kirjallisuutta. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetria paitsi yhdistyksen rs2295080 ja rs2536 syöpäriskiä alla väistyvä malli, ja Egger testi ehdotti myös, että siellä oli lievä julkaisu bias jälkimmäisen (p = 0,045) (Fig. 4). Lisäksi vaikka symmetrinen suppilo tontteja saatiin alla väistyvä malli yhdistys mTOR polymorfismien kanssa kliinisiä tuloksia, Egger testi osoitti julkaisu bias oli läsnä rs2295080 polymorfismi (p = 0,041) (Kuva. 4). Sen jälkeen tarkistetaan ”leikata ja täytä” menetelmä ei merkittävästi vaikuttanut tuloksiin meidän meta-analyysi (OR = 0,99, 95% CI: ,52-+1,47).

Jokainen piste edustaa riippumattoman tutkimuksen osoitettuun yhdistys .

keskustelu

Tämä meta-analyysi tutki yhdistyksen välillä yhteisen geneettisten polymorfismien ja syöpäriski sekä kliinisiä tuloksia. Kaikkiaan 5798 syöpäpotilaiden ja 6244 kontrollia sisällytettiin syövän riskinarviointiin ja 1928 syöpäpotilaiden olivat mukana kliinisen tuloksen arvioinnissa. Olemme havainneet, että luonnossa genotyyppi TT of rs2295080 polymorfismi liittyvän kohonneeseen syöpäriskiin ja rs11121704 TT genotyyppi liittyy huono kliinisiä tuloksia, kuten kuolemaa, etäpesäke, kestävät kemoterapiaa, ja myrkyllisyyttä. Mitään merkittävää assosioitunut rs2536 ja syöpäriskiä.

Koska yksi ryhmä tutki ensimmäistä kertaa ituradan geneettinen polymorfia PI3K-AKT-mTOR ja syöpäriski sekä kliinisiä tuloksia [19], [32 ], useat ole tehty tutkia mahdollinen vaikutus perimä tässä reitin geenien syövän kehitykseen, eteneminen, ja ennusteen. Tässä meta-analyysissä, keskityimme yhteisestä polymorfismien mTOR-geenin ja arvioitiin niiden vastaavuus syöpäriski ja kliinisen outcomed syöpäpotilailla. Konstitutiivinen aktivointi mTOR signalointi oli raportoitu muutamissa ihmisen syövissä ja korkeamman mTOR ilme oli havaittu kasvain kudoksissa verrattuna vastaaviin normaaleissa kudoksissa [13], [34]. Äskettäin rs2295080 polymorfismi promoottorin osoitettiin vähentävän transkriptionaalista aktiivisuutta mTOR in vitro määrityksessä, ja ne, jotka liittyvät alemman mTOR mRNA: n ekspression munuaisten kudoksissa [13]. Koska keskeistä roolia mTOR useita solun toimintoihin, kuten solukuoleman ja selviytymistä sekä angiogeneesiä, meidän havainnot välisestä assosiaatiosta rs2295080 ja syöpäriskin ovat biologisesti uskottavia. Lisäksi, korkea mTOR ilmentyminen liittyi huonoon ennusteeseen useissa ihmisen syövissä, mukaan lukien munuaisten solujen syöpä, keuhkosyöpä, rintasyöpä, kurkunpään okasolusyöpä, neuroendokriinisten kasvainten, sappiteiden adenokarsinooma, paksusuolen ja peräsuolen syöpiä [6] – [10] . Meidän meta-analyysin tulokset osoittivat, että TT-genotyyppi liittyy huono kliiniseen tulokseen parametreja. Koska ei ollut mitään toiminnallista tutkielma mTOR rs11121704 polymorfismi, mikä käytimme SNPexp online-työkalu (https://app3.titan.uio.no/biotools/tool.php?app=snpexp) arvioimaan mahdollisia biologinen vaikutus mTOR-geenin ilmaisu. Huomasimme, että yksilöiden TT genotyyppi oli korkeammat mTOR geeniekspressiotasot kuin yksilöiden TC ja CC genotyyppejä, vaikka oli tilastollisesti merkityksetöntä (p = 0,059). Kuitenkin rs11121704 polymorfismi sijaitsee intronin, ja on epätodennäköistä, että rs11121704 polymorfismi aikaan vaikutuksensa modu- mTOR-geenin ilmentymistä, jolloin ylimääräisiä selitys korrelaation voi johtua kanssa kytkentäepätasapainossa muiden toiminnallisten polymorfismien. Tämä hypoteesi on tarpeen testata tulevaisuudessa mekaaniset tutkimukset.

Joitakin rajoituksia tämän meta-analyysissä olisi käsiteltävä. Sillä syöpäriskin arviointia kaikissa näissä tutkimuksissa mukana meidän meta-analyysi tehtiin Kiinan väestön, ja 5 tutkimuksissa USA jätettiin riittämättömän Genotyyppaustulokset tai tutkia rs2295080 tai rs2536 polymorfismien [27] – [32]. Siten meidän havainnot vaikutuksesta mTOR polymoprhisms syöpäriskiin edustaa vain Kiinan väestön. Johtuen pieni määrä tutkimuksia mukana meidän meta-analyysi, emme osittaa näitä tutkimuksia syövän tyyppi. Lisäksi jotkut verrokeilla eri tutkimuksissa olivat samoja tutkimusryhmän [12], [17] – [18], jossa sama tarkastukset voidaan sovittaa eri tapauksissa. Kliiniseen lopputulokseen arviointia, joissakin tutkimuksissa ei otettu riittämättömän genotyypitys tietoja [26], [27], jotka voivat vaikuttaa lopulliseen yhdistetyistä tuloksista. Lisäksi yhdistetty erityyppisiä paramaters kliinisten tulosten, esim selviytyminen, toistuminen, ja myrkyllisyyttä, ei ehkä ole tarkoituksenmukaista arvioida vaikutteita geneettisten polymorfismien. Lisäksi kaksi niistä ilmoitetaan useampia kliinisistä tuloksista parametri ja nämä parametrit erikseen analysoitu erillisinä havaintoja [19] – [20], joka voisi tuottaa julkaisu puolueellisuudesta. Huolimatta näistä rajoituksista, meidän meta-analyysi oli myös joitakin etuja. Ensinnäkin, laadunvalvonta genotyypitysmääritys tehtiin kaikissa tutkimuksissa yhtä lukuun ottamatta [20]. Toiseksi tiedot näiden tukikelpoisten tutkimuksista on arvioitava sekä hallitseva ja väistyvä malleja.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoitti, että mTOR polymorfismit (rs2295080 ja rs11121704) liittyi syöpäriskiin ja kliinisiä tuloksia syövän potilaista, eikä mitään yhteyttä ei löytynyt rs2536 polymorfismin. Koska kaikki tutkimukset mukana meidän meta-analyysin arviointia syöpäriskiin on rajoitettu Kiinan väestön, jopa arvion kliinisiin tuloksiin, vain neljä tutkimukset Kiinassa ja USA: ssa olivat mukana siten lisätutkimuksia myös laajempi kirjo aiheita tulisi tapahtua valkoihoisilla ja muiden etnisten ryhmien, mikä voi johtaa kattava käsitys mTOR polymorfismien syöpäriskiin ja kliinisiin tuloksiin.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0097085.s001

(DOC) B