Krooninen sairaus

tiivistelmä

Drug yhdistelmät ovat erittäin tehokkaita systeemiseen hoitoon monimutkaisten monigeenisiin sairauksien, kuten syövän, diabeteksen, niveltulehdus ja verenpainetauti. Useimmat nykyisin käytetyissä havaittiin empiiristen tavalla, joka rajoittaa nopeutta löytö uusia ja tehokkaampia yhdistelmiä. Siksi on olemassa huomattava tarve tehokkaan ja nopean laskennallisia menetelmiä. Tässä esitämme periaate, joka perustuu oletukseen, että häiriöt syntyvät useiden farmaseuttisten aineiden etenevät vuorovaikutusverkosto ja voi aiheuttaa odottamattomia vahvistusta tauluja ei välittömästi vaikuta alkuperäisen huumeita. Jotta kaapata tätä ilmiötä, meillä tuomaan uusi Target Päällekkäisyys Score (TOS), joka on määritelty kaksi lääkealan aineita kuin määrä yhdessä häirityn tavoitteita jaettuna kaikkien tavoitteiden mahdollisesti vaikuttaa kaksi ainetta. Osoitamme, että tämä toimenpide korreloi tunnettujen vaikutusten hyödyllisiä ja haitallisia lääkkeen yhdistelmät otettu DCDB, TTD ja Drugs.com tietokantoja. Osoitamme hyödyllisyys TOS korreloimalla pisteet huomioon viimeaikaiset kliinisissä kokeissa trastutsumabi, tehokas syöpälääke käytetään yhdessä antrasykliiniä ja taxane- perustuu systeemistä kemoterapiaa HER2-reseptorin (erb-b2 reseptori tyrosiinikinaasin 2) positiivinen rintasyöpä.

Citation: Ligeti B, Pénzváltó Z, Vera R, Győrffy B, Pongor S (2015) Verkko-Based Target Päällekkäisyys Pisteet luonnehtimiseksi lääkkeen yhdistelmät: vahvasti yhteydessä syöpä kliinisten tutkimusten tulokset. PLoS ONE 10 (6): e0129267. doi: 10,1371 /journal.pone.0129267

Academic Editor: Chandra Verma, bioinformatiikan instituutti, SINGAPORE

vastaanotettu: 31 heinäkuu 2014; Hyväksytty: 06 toukokuu 2015; Julkaistu: 05 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Ligeti et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: LB ja RV ovat jatko opiskelijoille monitieteinen tutkijakoulu of Sciences and Technology of Informaatioteknologian tiedekunta, ja Bionics, Pázmány Péter katolinen yliopisto, Budapest, Unkari . BG tukivat apurahan K108655 Unkarin tieteellisen tutkimuksen Fund OTKA.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Viime vuosikymmeninä useita uusia kaupan huumeita on laskenut huomattavasti alle odotusten huolimatta kasvavista sijoitetut resurssit tällä alueella [1-3]. Monet biologiset väyliä on runsaasti sääntelyyn silmukkaa voidaan käyttää kompensoimaan eri häiriöiden. Syövän hoidossa, lääkkeet, jotka vaikuttavat sen HER2 (erb-b2 reseptorityrosiinikinaasia 2) ja EGFR (epidermaalisen kasvutekijän reseptori) polkuja ovat osoittaneet tämän tyyppisen lääkkeen kiertämisen vaikutuksia. Multitarget huumeita tai huumeiden yhdistelmiä on ehdotettu yleistä strategiaa kiertää tätä ilmiötä [4, 5] yksi syy on, että yhdistelmät usein vähemmän myrkyllisyys ja suurempi terapeuttinen menestys [6]. Määrä hyväksytty lääke yhdistelmiä on kasvussa, vaikka suurin osa niistä perustuu kokemuksen ja intuition [7, 8].

Noin neljäsosa rintasyöpäpotilaiden ilmaista HER2 (ihmisen epidermaalisen kasvutekijän reseptori -2), transmembraaninen reseptori tyrosiinikinaasin epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) perhe. Vuonna HER2-positiivisilla potilailla, antaminen trastutsumabi, anti-HER2-hoidon parantanut ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselinaika (OS) [9]. Se myös tehostettu selviytyminen liitännäishoitona hoito yhdistettynä kemoterapia [10] tai monoterapiana kemoterapian jälkeen [11]. Vuodesta 2006 trastutsumabi on myös hyväksytty käytettäväksi liitännäishoitona asetukset HER2 varhaisvaiheen rintasyöpää. Anti-HER2 hoito on erittäin onnistunut: vaikka korkea HER2 ilmentyminen on aiemmin liittynyt elinajan, tänään HER2-positiivisten potilaiden on parempi ennuste kuin naisilla, joilla HER2 negatiivinen tauti [12].

Tämän hetken NCCN suuntaviivoja ( www.nccn.org), trastutsumabi annetaan yhdessä adjuvanttihoitoa vain. Suositut järjestelmiä kemoterapiaa trastutsumabilla sisältyvät adriamysiini, syklofosfamidi, paklitakseli, Doketakseli ja Carboplatin. Lukuisat muut aineet sisältyvät myös protokollia käytetään rintasyöpäpotilaiden lukien metotreksaatti, Epirubicine, fluoriurasiili ja protokollat, jotka sisältävät näiden yhdistelmät (FAC, CAF, CMF, EY, FEC, TAC, jne). Siten yhdistelmä erilaisia ​​agentteja multi-agent protokollien edustaa selkäranka uusinta systeemisen hoidon HER2-positiivisen rintasyövän. Kuitenkin löytää tehokkain näiden yhdistelmiä ei ole helppo tehtävä monimutkaisuus huomioon ottaen taustalla biologisessa järjestelmässä.

Useita kokeellisia menetelmiä, jopa suuren suoritustehon menetelmillä [13], on kehitetty mittaamaan tehokkuuden lääkeyhdistelmien , kuten Bliss riippumattomuuden tai Loewe additiivisuuden [14-16]. Wong et ai. käytetyt stokastinen algoritmi [17], kun Calzoari ja osakkuusyritysten palveluksessa juokseva koodauksen algoritmeja löytää paras yhdistelmä, [18]. Yang et ai. käytetyt differentiaaliyhtälöt löytää häiriön malli, joka voi palauttaa järjestelmän sairaus tilasta normaaliin tilaan [19]. Jin ja osakkuusyritysten palveluksessa Petri verkko perustuu mallin microarray tietoja, jotta voidaan ennustaa synergia huumeiden paria [20]. Yhteinen piirre näissä laskennallisten menetelmien on, että ne vaativat suuren määrän kokeita tai syvä tuntemus kineettiset parametrit reiteistä, vaikka haku tila on pieni.

Muut tutkimukset käyttää erilaisia ​​yhdistelmiä data mining menetelmiä integroida farmakologiset ja verkon tiedot [21, 22]. Li ja työtovereiden käytetty käsite verkon keskeisyydestä ja sairauksien samankaltaisuus priorisoimaan lääkkeen yhdistelmiä [23]. Wu ja osakkuusyritysten käytetään mikrosirun profiilin yksittäisten lääkkeiden ennusteet [21], ja muut käyttivät käsitettä synteettisten kuolleisuutta ja käytettävissä geeni -yhteisvaikutustutkimukset [24, 25]. Huolimatta lukemattomia yrityksiä, on vielä monia haasteita ja avoimia käytännön kysymyksiä. Erityisesti sopivien tietojen esityksiä ja samankaltaisuus toimenpiteitä ei ole vähäpätöinen ongelma, koska heterogeenisyys tietolähteitä. Tällä hetkellä on olemassa julkaistua tietoa useita huumeiden yhdistelmien (kuusisataa vuonna DCDB ja TTD tietokantojen maaliskuun 2013), jotka viittaavat erilaisiin sairauksiin ja terapeuttisten kohteiden. Se on avoin kysymys, ovatko korrelaatioita ja suuntauksia uutetaan kuten heterogeenisiä aineistoja voidaan onnistuneesti soveltaa erityisen ongelman, kuten trastutsumabia.

Tässä esittelemme on uudenlainen, joka perustuu oletukseen että häiriöitä syntyy lääkeaineita etenevät vuorovaikutusverkosto muihin kohteisiin, jotka muodostavat mitä me kutsumme leviämistä naapurustossa. Päällekkäisyyksiä useiden etenemisen lähiöissä voi sitten aiheuttaa odottamattomia synergioita kohdegeenien jotka eivät ole välittömässä läheisyydessä alkuperäisen tavoitteiden yksittäisten aineiden. Me tuomaan uusi Target Päällekkäisyys Score (TOS), joka perustuu päällekkäisyys etenemisen lähiöissä kohdeproteiinien. Osoitamme, että TOS korreloi tunnetun tehokkuuden hyödyllisten ja vahingollisia vaikutuksia lääkkeen yhdistelmiä raportoitu DCDB, TTD ja Drugs.com tietokantoja. Samalla osoitetaan, että on olemassa korrelaatio TOS ja huomioon viimeaikaiset Kliinisissä tutkimuksissa, joissa trastutsumabia käytettiin yhdistelmänä antrasykliiniä ja taxane- perustuu systeemistä kemoterapiaa HER2-reseptorin positiivinen rintasyöpä.

Tulokset

2.1. TOS: Verkko-pohjainen Target Päällekkäisyys Score huumeiden yhdistelmien

Drug molekyylit saavuttavat terapeuttisia vaikutuksia vaikuttamalla erityisiä tavoitteita elimistössä ja aktivoimalla tai estämällä toimintoja tavoitteensa. Lääkkeen vaikutuksia luonnollisesti eivät pääty tähän, koska lääkekohteita jäseninä suuria vuorovaikutuksen verkkoja, joiden kautta häiritseekin voi lisääntyä. Esimerkiksi inhiboimalla yhden molekyylin, kuten BRAF (B-Raf proto-onkogeenin, seriini /treoniini-kinaasi), koko RAF /MEK /ERK (Raf-1-proto-onkogeeni, seriini /treoniini-kinaasi, mitogen- aktivoitu proteiinikinaasi kinaasi 1, mitogeeni-aktivoitu proteiinikinaasi 1) reitti on viritetty alas, ja sen seurauksena, vakuuden reitit mukaan lukien PI3K (fosfatidyyli-4,5-bisfosfaatin-3-kinaasi) ja RALA (v-ral apinan leukemia virus-onkogeenin homologi A (ras liittyvä)) vaikuttaa myös. Toisin sanoen, lääke toimii yhdellä tavoite samanaikaisesti levottomaksi ryhmä liittyy tavoitteet, kutsumme täällä Verkkoympäristössä (kuvio 1). Oletamme, että kaksi (tai enemmän) huumeet voivat olla odottamattomia yhteenlaskettu vaikutus, jos niiden hämminki lähiöissä päällekkäin. Jotta kaapata tätä ominaisuutta, me määrittelemme Target Päällekkäisyys Score (TOS) kahden huumausaineiden määrä yhdessä vaikuttavat tavoitteiden jaettuna kaikkien koskee tavoitteita. Tämä yksinkertainen määritelmä on muutama uskottava seurauksia: i) TOS on välillä nolla ja 1,0, suuremmat arvot osoittavat voimakkaampaa yhteisvaikutukset. ii) Sen matemaattinen seurauksena lääke antaa TOS = 1,0 itsensä kanssa. Toteamme, että vaikka yhdistelmä kahdesta identtisestä lääkkeitä ei esiinny kliinisessä käytännössä se voi aiheuttaa tilastollinen harha vertailuissa joten ne on poistettava aineistot käytetty tilastollinen vertailu (katso Menetelmät lisätietoja). iii) käsite TOS voidaan yleistää useampaan kuin kahteen vuorovaikutuksessa huumeita. Luonnollisesti meidän on päätettävä etukäteen, jos, toisessa ääripäässä, haluamme harkita geenien aiheuta häiriötä useampia ainetta lääkeyhdistelmää vain, tai, toisessa ääripäässä, pidämme vain ne geenit, jotka häiritään niitä kaikkia . Tässä käytimme entinen määritelmä (yksityiskohtainen kuvaus ks Data ja menetelmät). iv) käsite TOS ei sisällä mitään oletuksen siitä tehostaa tai estää luonteen yhdistetyn lääkkeen vaikutuksen. Tämä on tärkeä seikka, sillä ”lääkeinteraktiotutkimuksessa” farmakologian tarkoittavat kielteinen, haitallista vaikutusta kun taas termi ”lääke yhdistelmiä” tarkoitetaan yleensä hyödyllisiä, eli terapeuttisesti käyttökelpoisia yhteisvaikutuksia. Periaatteessa TOS voidaan korreloida sekä me käytännössä osoitettu seuraavassa luvussa. v) Lopuksi määritelmä TOS poikkeaa useita muita liittyviä käsitteitä perinteisiä toimenpiteitä lääkeyhteisvaikutusten (antagonismi, agonismi jne), jotka useimmiten viitataan lääkkeiden vaikutuksia aktiivisuuteen yhden tavoitteen, kuten reseptoriin. Sen sijaan, TOS riippuu useita tavoitteita, ja ei tällä hetkellä harkita suuruus (tai positiivinen tai negatiivinen luonne) vaikutuksen.

vaikutuksia kahden lääkkeen (Drug1, Drug2) saavuttavat välitön tavoitteet ensimmäinen (nuolet) ja vaikutukset sitten levitä niiden verkkoon lähiöissä (aliverkot) merkitty punainen ja vihreä, vastaavasti. Tavoitteet päällekkäisyys vaikuttavat sekä huumeita, ja oletamme, että lääkkeet vaikuttavat useat yhteiset tavoitteet vaikuttavat vaikutuksia toisiinsa. Päällekkäisyys on määrällisesti osuus yhteisesti vaikuttavat tavoitteiden puitteissa kaikki vaikuttaa tavoitteita (set theory kannalta: siepata jaettuna liitto).

2.2. TOS korreloi vahvuus sekä hyödyllistä haitallisia lääkeyhdistelmää

arvioimiseksi valitsimme yksinkertaisen ranking testi, eli vertasimme TOS laskettu tunnettujen huumeiden parien kanssa TOS tai satunnaisesti valitun lääkeaineen paria ja lasketaan AUC-arvo ranking käyttäen ROC-analyysi [26] menetelmissä kuvatulla tavalla (kohta 4.5). On huomattava, että vahva vuorovaikutuksia odotetaan antavan AUC arvot lähellä 1,0, kun taas AUC-arvot satunnaisesti valittua paria arvioidaan olevan noin AUC ~ 0,5. Tässä tutkimuksessa käytimme STRING /TIKIN vuorovaikutusverkosto ja ensimmäinen kysymys kysyimme ollut vai ei arviointijärjestelmän täyttää nämä peruskriteerit, Tätä varten käytimme tietokanta FDA-hyväksyttyjä lääkkeitä [27] ja luotu kaikki mahdolliset binary yhdistelmiä. Trivial yhteisvaikutuksia (lääkkeet toimivat samaan kohteeseen ja huumeiden paria samanlaisia ​​tai lähes identtinen kemiallinen rakenne) sekä huumeiden pareittain tiedetään olevan positiivisia tai negatiivisia vaikutuksia jätettiin pois analyysistä, joka jätti 733.542 paria. Tämä sarja arvioitiin menetelmissä kuvatulla tavalla (kohta 4.5). Arvioinnissa antoi AUC-arvo 0,48 (kuvio 2, vasemmalla), joka on hyvin lähellä satunnainen arvoon 0,5 Tämä havainto osoittaa siis, että koska TOS algoritmia sovelletaan STRING /STICTH verkkoon, satunnaisesti valitun FDA-hyväksytty lääke pareja todellakin käyttäytyä kuin satunnaisesti. Meidän täytyy mainita, että satunnaisesti valittu lääke parit saattavat sisältää tapauksia, joissa vuorovaikutus ei ole löydetty vielä. Tähän liittyy kysymys siitä, että lääkkeiden, joilla on identtiset tavoitteet. Näiden pitäisi määritelmän mukaan antaa TOS arvo 1,00, ja löysimme 271 tällaista lääkettä paria. Myös lääkkeet, joilla on lähes identtinen kemiallisia rakenteita ovat omiaan vaikuttamaan vastaavia tavoitteita. Löysimme 179 tällaista lääkettä paria, mutta vain 8 niistä olivat yhteisiä edelliseen osajoukon. Vertailu osoittaa, että sekä osajoukot antavat korkeat TOS-arvoja, jotka tilastollisesti vaikuttaa vertailuun, jos sisältyvät joko positiiviseen tai negatiiviseen aineisto ei-vuorovaikutuksessa huumeita. Niin, että tilastollinen arviointi kuvattu jätimme nämä huumeiden pareittain molemmista aineistoja.

ranking suorituskykyä mitattiin kautta ROC koskeva arviointi Data ja menetelmät. Keskihajonta AUC-arvot (ei kuvassa) ovat välillä 0,0001 ja 0,006 eri aineistojen. Huomaa, että suuntauksia lääkeyhdistelmän ryhmissä ovat samat välillä syöpään liittyvien eikä syöpään liittyvien huumeita. Myös lääkkeiden yhdistelmät identtisillä tavoitteita tai vastaavia kemiallisia rakenteita antaa korkea TOS tulokset. Nämä yhdistelmät jätettiin pois tilastoista muiden ryhmien, jotta ne eivät vaikuta AUC-arvot muissa ryhmissä.

Seuraavaksi halusimme testata onko TOS voi auttaa tunnistamaan huumeiden pareja, jotka ovat empiirisesti tiedetään olevan edullinen tai haitallinen vaikutus. Farmakologian ja kahta lääkettä kutsutaan ”vuorovaikutuksessa”, jos niiden yhteinen hallinto on haitallinen vaikutus [28]. Drug paria lueteltu https://drugs.com luokitellaan kolmeen ryhmään vakavuuden mukaan kielteisiä vaikutuksia, kuten suuret, kohtalainen ja vähäinen. Valinnassa pidimme vain syöpään liittyvät huumeiden paria eli ne, joissa yksi tekijöistä oli tai ehdotettiin käytettäväksi syövän hoidossa, joka johti 10323 voimakkaasti, 92958 kohtalaisen ja 17193 heikosti vuorovaikutuksessa lääkkeitä tietokannasta, merkitään sarjat A, B ja C, vastaavasti (taulukko 1). Tulokset osoittavat, että vuorovaikutuksessa lääkeaineen paria osoittavat huomattavasti suurempi AUC-arvot kuin satunnaisesti valitun lääkeaineen paria, lisäksi nämä arvot laadullisesti seuraa vuorovaikutuksen voimakkuus (kuvio 2). Nimittäin voimakkaasti vuorovaikutuksessa huumeiden paria näyttää huomattavasti suurempi AUC-arvot kuin kohtalaisen vuorovaikutuksessa niitä jne

Testasimme myös huumeiden pareja, joiden tiedetään olevan edullinen vaikutus, kun sitä annetaan yhdessä. Farmakologian, termi ”lääke yhdistelmiä” tarkoittaa lääkkeitä, jotka annetaan yhdessä, koska ne ovat empiirisesti tunnettuja hyödyllinen terapeuttinen vaikutus. Tällaisia ​​terapeuttisesti käyttökelpoisia lääkeaineen yhdistelmät sisältyvät Drug Combination Database (DCDB) [29] sekä terapeuttisen kohteen Database TTD [30], sekä erityinen mekanismi niiden vuorovaikutusta. Käyttämällä samaa valintakriteereitä me 293 yhdistelmät (aineisto D, taulukko 1). Tulokset Kuviossa 2 oikealla osoittavat, että hoitava lääke yhdistelmät saadaan AUC-arvot poikkeaisi olennaisesti satunnainen yhdistelmiä.

Seuraavaksi suoritettiin samalla vertailuja syöpään liittyviä lääkkeitä. Tällöin aineistot olivat luonnollisesti pienempi, löysimme 817 voimakkaasti, 5700 maltillisesti ja 241 heikosti vuorovaikutuksessa lääkkeitä tietokannasta, ja merkitään sarjaa E, F ja G, vastaavasti (taulukko 1). Joukko hyödyllisiä yhdistelmiä mukana 33 yhdistelmiä ehdotetaan erityisesti syövän (aineisto H, taulukko 1). Tulokset esitetään kuviossa 2B esittävät samaa yleistä suuntausta kuin nähdään tapauksessa kaikkien huumeiden yhdistelmien (kuvio 2A). Nimittäin, i) tunnetut vuorovaikutukset ovat olennaisesti erilaisia ​​kuin yhdistelmiä ei-vuorovaikutuksessa lääkkeet; ii) AUC-arvot vähäinen, kohtalainen ja vahva, haitalliset yhteisvaikutukset seuraa oikeassa järjestyksessä eli voimakkaampi vuorovaikutukset korkeammat AUC-arvot; ja iii) arvot hyödyllisiä, terapeuttiset yhdistelmät on myös poikkeaa huomattavasti keskiarvon ja AUC-arvo oli 0,91 syöpään liittyvissä yhdistelmiä voidaan harkita erityisen vakuuttavia. iv) Molemmissa paneelien Kuvion 2, hyödylliset vuorovaikutukset osoittavat korkeampia AUC-arvot. Meillä ei ole valmiina selitystä tälle ilmiölle, mutta me spekuloida, että yksi syy on, että terapeuttiset yhdistelmät ovat yleensä optimoitu huolellisella kliinisissä tutkimuksissa.

2.3. TOS vs. GO ja ATC-koodit

Koska TOS on käsitteellisesti eroaa muista toimenpiteistä käytetään kuvaamaan huumeiden vuorovaikutus, voisi olettaa, että myös parametrit onnistuneesti käytetty muissa tutkimuksissa voi lisätä sijoitusta voima. Ilmeisin keino vauhdittaa suorituskyky luokittelija on sisällyttää yhä enemmän merkitystä tietämystä huumeita. Aikaisemmat tutkimukset viittaavat siihen, että integraatio taudin samankaltaisuuden [23] tai terapeuttisia tietoja kuten ATC koodi samankaltaisuuden [22, 31, 32] sekä tavoitteen samankaltaisuudesta, kuten GO merkinnät voisivat olla hyödyllisiä samoin [22, 25]. Jotta testata näitä mahdollisuuksia, yhdistimme TOS GO tai ATC perustuu samankaltaisuuden mittareita käyttäen logistista regressiota [33], standardimenetelmää koneoppimisen tutkimuksissa menetelmissä kuvatulla tavalla. Tulokset kuviossa 3 osoittavat, että sisällyttäminen uusien parametrien ei muuttanut olennaisesti kuvan.

lyhytniminä TOS, TOS + ATC, TOS + GO tai TOS + GO + ATC viittaavat yhdistelmän käytetty. Käyrät ovat AUC-arvo jakelun (kuten tiheysfunktion) saatu kautta ydinestimointi (KDE) lähestymistapa. Tiedot saatiin 5-kertaiseksi rajat validointi kuvattua menettelyä menetelmät (kohta 4.5). Huomaa, että jakaumat ovat melko samanlaisia ​​kuin TOS arvot (ylhäällä vasemmalla), joka osoittaa, että TOS tehokkaasti vangitsee lääkeyhdistelmää ilmiö.

Se, että sijoitusta valta TOS ei merkittävästi parantunut, kun muut parametrit lisättiin osoittaa, että TOS itsessään kaappaa ominaisuus, joka on hyvin korreloi empiirisesti tunnettua vuorovaikutuksen voimakkuus eri lääkkeen yhdistelmiä.

2.4. TOS näyttää korrelaatio tulosten kliinisten tutkimusten

Kliinisessä tutkimuksessa (kutsutaan myös ”interventiotutkimus”), potilaat saavat erityistoimia mukaan hyvin määritelty protokolla [34]. Meidän tapauksessamme, tutkimus tietoja kerättiin https://clinicaltrials.gov ja koostui tutkimuksista, joissa yhdistelmät sisältyvät trastutsumabi joko vuorovaikutukseen kumppanin tai vertailun perustana ja vain ne, kliiniset pisteytykset käytettiin, joka oli kerätty mukaan RECIST [ ,,,0],35]. Luettelo huumeet testattu kliinisissä kokeissa mukana bevasitsumabi, kapesitabiini, karboplatiini, syklofosfamidi, doketakseli, doksorubisiini, epirubisiini, fluoriurasiili, gemsitabiini, ixabepilone, lapatinibi, oksaliplatiini, paklitakseli, pertuzumab sunitinibi. Kaikki kliinisen vasteen tiedot on lueteltu S1 taulukossa.

Ensimmäinen analysoimme tilastollinen riippuvuus välinen kliinisiä tuloksia ja TOS-arvot lasketaan lääkeaineen hoito-hoitoon. Useita hoito oli enemmän kuin kaksi aineita, kuten trastutsumabi ja kolme ylimääräistä lääkkeitä, A, B ja C. spearmanin järjestyskorrelaatiokerroin käytettiin määrällisesti tilastollinen riippuvuus TOS pisteet ja kliinisten tulosten toimenpiteitä. Taulukko 2 osoittaa, että TOS pisteet osoittaa huomattavaa korrelaatio kokonaisvaste (OR) (r = 0,64; p = 0,0028) -Fig 4. Lisäksi yleinen eloonjäämisaste (OSR) ja Vahvistettu Clinical Benefit (CCB) korreloivat hyvin TOS r = 0,87; p = 0,017 ja r = 0,84; p = 0,0021).

ennakoidut tulokset ovat x-akselit, kliiniseen tulokseen, Kokonaisvaste (määritelmässä tulosmittareita tulleesta RECIST [35]) ovat y-akselit. Kukin tietopiste vastaa moniosaista yhdistelmä. Yleisen TOS pisteet monikomponenttierotuksen yhdistelmien laskettiin kuvatulla Data ja menetelmät.

Yhteenvetona tulokset viittaavat siihen, että on olemassa merkittävä korrelaatio TOS tulokset ja tulosten kliinisten tutkimusten .

keskustelu

TOS pisteet perustuu intuitiivinen odotukseen, että huumeet perturbing päällekkäisiä lähiöissä geenin sisällä verkkoon yhdistävät vaikutukset joko positiivisessa tai negatiivisessa mielessä, ja että vahvuus yhdistetyn vaikutus on verrannollinen suhde yhteisesti vaikuttavat tavoitteiden puitteissa kaikki vaikuttaa tavoitteita. TOS toimenpide tunnistaa päällekkäisiä, mutta korkea TOS ei kerro jos vaihtelut aiheuttamia positiivisia tai negatiivisia synergiaa. Meidän testit osoittivat, että TOS on johdonmukaisesti hyvä korrelaatio sekä, ja että tämä korrelaatio ei voitu merkittävästi vahvistaa myös GO ja ATC ehdot.

erityinen etu TOS on kyky sijoitus mahdollisista lääkkeiden yhdistelmiä, niin lisäksi paras yhdistelmä se voi myös osoittaa, kuinka muut mahdolliset yhdistelmät esiintyvät suhteellinen verrattuna. Esimerkit Taulukossa 3 luetteloon tapauksista, joissa trastutsumabia yhdistettiin sytotoksisen lääkkeen (binary yhdistelmä), tai oli osa suurempaa, johon kuului enemmän lääkkeitä, jotka tutkittiin kliinisissä tutkimuksissa. Tulokset kuvaavat meidän viesti trastutsumabi: korkeimmat pisteet saatiin aikaan yhdistelmiä sisältävien doketakselia. Lisäksi tehokkain yksittäinen aine annettavaksi trastutsumabilla oli myös doketakseli. Muutama aineet saavutettu pienellä tasoituksella (syklofosfamidi, oksaliplatiini, karboplatiini, ixabepilone), kun käytetään yhdessä trastutsumabin. Mutta kiinnostavaa, jotkut näistä, kuten syklofosfamidilla ja epirubisiinia ovat saavuttaneet paljon suurempi tulos, kun sovelletaan monimutkaisia ​​hoito taustalla monimutkaisuus terapeuttisen vasteen. Tässä yhteydessä on syytä huomata, että emme ilmeisesti voi vielä arvioida, onko TOS voi auttaa ennustamaan ilman taudin etenemistä, joka on yksi tärkeimmistä mittari kliiniseen tulokseen.

Mitä suurempi indeksi on, sitä voimakkaampi on vuorovaikutus.

vaikka korrelaatio TOS huumeiden yhdistelmä data on lupaava, ja lopulta sen käyttö ennustavan asetuksista on merkittäviä rajoituksia. Ensinnäkin, TOS vetoaa proteiini-proteiini (tai geeni-geeni) vuorovaikutus tietoja tietokannoissa. Vaikka tällaisia ​​tietoja keräävät klo kiihtyvään vauhtiin, vuorovaikutukset puuttuu nykyisestä aineistoja voi johtaa virheellisiin ennusteita. Tärkeä ominaisuus TOS pisteet on, että se ei sinänsä eroa myönteisiä ja kielteisiä vaikutuksia. Joten korkea TOS arvo voi tarkoittaa joko positiivinen, synergistinen vaikutus tai negatiivinen, vahingollinen lääkeinteraktion vaikutus. Kuten lisää tietoa tulee saataville suunnasta, vahvuus ja tyyppi (esim inhibitioanalyysissä, activiation, sitova, jne) ja vuorovaikutuksesta lääkekohteita, jotkin yllä olevat rajoitukset tulee lopettaa asteittain. Olemme myös mainita, että kokonaan tai osittain samoja tavoitteita määritelmän johtavat korkeisiin TOS arvoihin. Vaikka entiset ovat triviaaleja, toinen voi olla kannata arvioida. Ero ei ole rakennettu TOS pisteet itse, mutta nämä tapaukset voidaan tunnistaa yksinkertaisia ​​laskutoimituksia.

Lisäksi on käsitteellinen ero TOS ja monet muut käsitteet lääkeyhteisvaikutuksia. Nimittäin, TOS ei rajoita lääkeaineinteraktioita tai häiriöiden samoja lääkekohteita tai vaikuttaa reittejä. Sen sijaan, TOS kaappaa multitarget vaikutus, ja uskomme siksi suunta yhdistetty vaikutus (ts hyödyllisiä vs. haitallisia). ei voida helposti vangiksi toimenpide. Tässä muistion ”hyödyllinen” vs. ”haitallinen” vaikutukset on ehkä paikallaan. Nimittäin, monet nykyisistä, terapeuttisesti käyttökelpoisia lääkeaineiden, kuten immunosuppressanttien tai anti-syöpä lääkkeet ovat tehokkaita, koska ne ovat myrkyllisiä rajoitettu solupopulaation. Yhteydessä yhden biokemiallisten verkko, tällaiset vaikutukset katsottaisiin vahingollisia, vaikka terapeuttisessa mielessä ne ovat hyödyllisiä koko elimistöön. Mielestämme on tehtävä kokeellisten tutkimusten päättää, onko yhdessä erinomaisen TOS pisteet on terapeuttisesti hyödyllinen.

Yhteenvetona, tässä artikkelissa esitellään Target Päällekkäisyys Score, uusi laskennallisen menetelmän luonnehtimiseksi lääkkeiden yhteisvaikutuksia , joka perustuu eteneminen lähiöiden proteiini- proteiini interacton verkoissa. Lukemat perustuu olettamukseen, että nämä lääkkeet, jotka jakavat suuren määrän häirityn proteiinien on yhdistetty vaikutus, joka saattaa olla tutkimisen arvoinen kokeellisesti menetelmällä. Sijoitusta ehdokas yhdistelmien oli hyvä korrelaatio kliinisten tutkimusten, joten toivomme että tämä lähestymistapa voi edistää tulevaisuudessa suunnitteluun terapeuttisesti hyödyllisiä lääkkeen yhdistelmiä.

Data ja menetelmät

4.1 sarjaa

proteiini-proteiini vuorovaikutus tiedot otettiin STRING tietokannasta [36] (https://string.embl.de/, haettu 28.

th elokuu 2012). Lääke liittyvät tiedot (lääkekohteita, synonyymit, aliaksia, ATC-koodit) otettiin drugbank [27] kautta JBioWH [37] (https://code.google.com/p/jbiowh/, haettu 12.

syyskuuta 2012), ommel [38] (https://stitch.embl.de/, haettu 4

syyskuuta 2012) ja TTD [30] (https://bidd.nus.edu. sg /ryhmä /TTD /ttd.asp, haettu 23.

th heinäkuussa 2012) tietokantoja. Lääke Yhteisvaikutustiedot otettiin https://drugs.com/(haettu 11

th marraskuussa 2013). Lääkeyhdistelmä tiedot otettiin DCDB [29] (https://www.cls.zju.edu.cn/dcdb/, 4

maaliskuuta 2012), ja TTD [30] (http: //bidd.nus.edu.sg/group/TTD/ttd.asp, haettu 23.

th heinäkuussa 2012) tietokannoista.

merkkijonon tietokannasta ihmisen proteiini-proteiini yhdistys ja niiden yhteenlaskettu luottamus tulokset käytettiin. Vuodesta STITCH tietokantaan vain ne huumeisiin proteiini yhdistysten katsottiin mikä oli i) kokeellista näyttöä tai ii) tietokantaan todisteet ainakin 0.800 luottamusta, ja yleinen luottamus oli vähintään 0.900. Molekyylejä, kuten Na

+, Ca

2 +, ATP jne, joka oli yli 45 tavoitteita exluced päässä aineisto. Kaikki suodatus algoritmit implented MATLAB R2014a.

Julkaistu kliinisen tutkimuksen tiedot trastutsumabi kerättiin ClinicalTrials tietokannasta (www.clinicaltrials.gov) käyttää sanaa ”trastutsumabi” in pareittain yhdessä kaikkien 43 kemoterapia-aineiden hyväksytty rintasyövän (amsakriini, atsasitidiini, bleomysiini, kabatsitakseli, kapesitabiini, karboplatiini, karmustiini, klorambusiili, kladribiini, syklofosfamidi, sytarabiini, dakarbatsiini, daunorubisiini, daunorubisiini (liposomaalinen), doketakseli, doksorubisiini, epirubisiini, estramustiini, etoposidi, fludarabiinia, fluoriurasiili, gemsitabiini . idarubisiinin, Ifosfamidi, irinotekaani, ixabepilone, lomustiini, merkaptopuriini, metotreksaatti, mitomysiini-c, mitoksantroni, nelarabiini, oksaliplatiini, paklitakseli, pemetreksedi, pentostatiini, temotsolomidi, teniposidi, tioguaniini, topotekaani, vinblastiini, vinkristiini, vinorelbiini) on 1. tammikuuta 2013. ClinicalTrials.gov on kehittänyt Yhdysvaltain National Institute of Health, ja se sisältää yhteenvedon tietoa kliinisistä tutkimuksista ympäri maailmaa. Vain 18 aineita tutkittiin yhdistelmänä trastutsumabin 81 tutkimuksissa. Havainnot olivat kaventuneet tutkimuksissa, joissa vaikutus yhdistelmähoidon tutkittiin (n = 43). Kokeisiin, joissa trastutsumabia tutkittiin yhdistelmänä useammille tekijöille, nämä kaksoiskappaleet olivat mukana vain kerran. Vain data recorderd mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia Criteria (RECIST) [35] käytettiin. S1 Taulukko sisältää tutkimuksissa kliiniset tiedot. Kaiken kliinisen vasteen (rate) (OR) laskettiin potilaiden osuus, joilla täydellinen vaste (CR) ja osittainen vaste (PR) (OR = CR + PR) [35]. Vahvistetun kliinisen Benefit (CCB) laskettiin CR, PR ja stabiili tauti (CCB = CR + PR + SD) [35]. Lopuksi mediaani ilman taudin etenemistä (PFS) ja mediaani kokonaiselinaika (OS) tiedot lisättiin kuukausiin.

4.2. Target Päällekkäisyys Pisteet

Määrittelemme määrällinen tavoite Päällekkäisyys Pisteet kahdelle huumeita suhteena yhteisesti vaikuttavat tavoitteiden puitteissa kaikki vaikuttavat tavoitteet (kuvio 1, yllä). Peruskonseptina on, että huumeiden vaikutukset ovat paikallisia häiriöiden geeni /proteiini-vuorovaikutuksen verkosto ja että häiritseekin voi edetä pitkin verkkoa [39]. , Jotta tämä hypoteesi osaksi testattavissa muotoon, meidän täytyy valita i) menetelmä mallintaa häiritseekin geenien verkon sisällä; ii) kvantitatiivinen mitta karakterisoimiseksi ja vertaamalla päällekkäisten geeni lähiöissä; ja iii) verkot, joihin voidaan laskea häiriöitä.

häiriöiden vuorovaikutuksessa verkkojen kuvataan usein diffuusiomalleilla (TOS), että häiriön levittää reunoille verkon on samanlainen fyysinen diffuusio [40]. Näitä malleja onnistuneesti käytetty analoginen tehtävä, ns geeni priorisointia ongelma [41-44] (katso Menetelmät lisätietoja).

Me määriteltyjen verkon naapuruston koska joukko geenejä, jotka ovat merkittävästi levoton jonka huume. Tämä määritettiin Monte Carlo simulointi, toistamalla diffuusion prosessi 10000 kertaa ja määritetään solmujen (geenit), jonka toiminta muuttui valitulla tasolla merkitys (esim. P 0,05) (katso Menetelmät lisätietoja). Koska numeerinen mitta lääkeainetutkimuksissa määrittelemme Target Päällekkäisyys Score (TOS) kuin Jaccard’in kerroin (samankaltaisuus toimenpide sarjojen välissä) laskettu välillä lähiöissä vaikuttaa merkittävästi pari huumeita. TOS on 1,00 pari vaikuttavilla lääkkeillä samat tavoitteet ja 0,00 aineille, jotka eivät merkittävästi vaikuta kohde yhteistä. Suorituskyky TOS (tai mikä tahansa muu yhdistelmä toimenpidettä) voidaan luonnehtia ranking niiden ominaisuudet, joita voidaan määrittää standardin ROC-analyysi /AUC laskenta (katso menetelmät) [26].

testaamiseksi menetelmiä käytimme STRING, yksi suurimmista saatavilla proteiini vuorovaikutuksen tietokannoista [45].