CDK4 ja Cdk6 yhteistyössä vastustamaan INK4 perheen estäjien aikana hiiren leukemogenesis
maksasolusyövän (HCC) on prototyyppi tulehdukseen liittyvä syöpä. Onkoproteiinia Gankyrin, useimmiten kasvaa HCC, on ratkaiseva merkitys HCC kehittämiseen ja etäpesäke. Kuitenkin tarkka mekanismi Gankyrin säätelyyn ylöspäin HCC jää epäselväksi. Gankyrin lusiferaasireportteri- kehitettiin seulomiseksi mahdollisten säädin Gankyrin listasta proinflammatoristen sytokiinien, IL-1? Havaittiin yhtenä aktivaattoreita.
Kliinisissä premaligneja ja pahanlaatuisten maksasairaudet näytteitä, parannettu IL-1? /IRAK-1 signaloinnin mukana kasvanut Gankyrin havaittiin. Alempi ilmaus Gankyrin ja fosfo-IRAK-1 ovat suotuisat ennustetekijöitä merkkiaineita Hcc. Samanlainen korrelaatio havaittiin diethylnitrosamine (DEN) malli rotan hepatokarsinogeneesin. Tulokset Gankyrin reportteri aktiivisuutta, real-time PCR, tai immunoblot edelleen vahvisti säätelyä Gankyrin IL-1? /IRAK-1 tulehduksellinen signalointia. Lisäksi sarja Gankyrin n katkaistun toimittajat rakennettiin, ja elektroforeettisen liikkuvuuden siirtymän määrityksellä (EMSA) ja kromatiinin immunosaostuksella (ChIP) suoritettiin analysoida ominaisuuksia Gankyrin promoottorin. Mekanistisesti, ydin promoottori Gankyrin sisältää sitoutumiskohdan NF-Y perheenjäsenet, joka voi rekrytoida histoni-asetyylitransferaasi (HAT) koaktivaattori p300 tai CBP edistää Gankyrin transkription. Kääntäen, knockdown NF-Y, p300 tai CBP estää Gankyrin ilme. IL-1? stimulaatio aiheuttaa peräkkäinen fosforylaation IRAK-1, c-Jun N-terminaalinen kinaasi (JNK) ja p300, ja parantaa rekrytointi P300 /CBP /NF-Y-kompleksin ja Gankyrin promoottori. Esto fosfo-JNK heikentää IL-1? /IRAK-1 signalointi-välitteistä säätelyä Gankyrin. Siten havaitun IL-1? /IRAK-1 signalointi edistävät Gankyrin ilmaisun kautta JNK ja NF-Y /P300 /CBP Kokonaisuus tarjoaa tuoretta näkemystä tulehdukseen-avusteinen hepatokarsinogeneesin.
Cdk4 ja Cdk6 liittyvät proteiini kinaasit, jotka sitoutuvat d-tyypin sykliinien ja säädellä solusyklin etenemisen. Cdk4 /6 estäjiä käytetään parhaillaan kehittyneitä kliinisissä tutkimuksissa ja näyttävät lupaavilta vastaan monentyyppisiä kasvaimia. CDK4 ja Cdk6 estyvät INK4 proteiineja, jotka aiheuttavat kasvaimen tukahduttaa toimintoja.
Voit testata tämän merkitystä estävä mekanismi, tutkijat syntyy knock-hiirillä, jotka ilmentävät Cdk6 mutantti (Cdk6 R31C) tunteettomia INK4 -välitteisen esto. Cdk6 (R /R) hiirissä näyttää poikkeavan kehityksen hematopoieettisen järjestelmän ilman parannettu kasvaimen herkkyys, joko läsnä tai poissa ollessa p53. Yllättäen Cdk6 R31C heikentää mahdollisuuksia hematopoieettisten esisolujen kiinnittyä uudelleen kun adoptiovanhemmat siirto tai sen jälkeen 5-fluorourasiilin aiheuttamaa vahinkoa. Virheet voitetaan poistamalla solujen herkkyys INK4 inhibiittoreiden käyttöön INK4-herkkä Cdk4 R 24c alleeli, ja INK4-resistenttejä hiiret ovat alttiimpia hematopoieettiset ja endokriiniset kasvaimet. BCR-ABL-transformoituja hematopoieettisia soluja, Cdk6 R31C aiheuttaa lisääntynyt sitoutumisen p16 (INK4a) villityypin Cdk4, kun taas solut kätkeminen Cdk4 R 24c ja Cdk6 R31C ovat täysin tunteeton INK4-inhibiittorit, jolloin nopeutetun taudin puhkeamista. Heidän havainnot osoittavat, että Cdk4 ja Cdk6 yhteistyötä hematopoieettisten kasvainten kehittymiseen ja ehdottaa rooli Cdk6 vuonna metalleja sitovia INK4 proteiinien poissa Cdk4.