Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

Pemetreksedi on tymidylaattisynteesin (TS) estäjä ja se on tehokas ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). 3′-deoksi-3 ’- [18F] fluoritymidiini (

18F-FLT), lisääntyminen merkki, saattaa tunnistaa kasvainspesifin TS-esto. Tutkimuksen tavoitteena oli tutkia vaikutusta Pemetreksedin aiheuttama TS-estoa

18F-FLT otto 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon Metastasoitunutta pienisoluista keuhkosyöpää.

Methods

Neljätoista NSCLC potilaille tehtiin dynaaminen

18F-FLT positroniemissiotomografia (PET) skannaa lähtötilanteessa ja 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä pemetreksediannosta. Määriä kiinnostavia määriteltiin, jossa 41%, 50% ja 70%: iin suurimmasta pikselin. Kineettinen analyysi ja yksinkertaistettuja toimenpiteitä tehtiin. Yksi, kaksi, neljä ja kuusi tuntia jälkeen pemetreksedin, plasma deoksiuridiini mitattiin systeeminen indikaattorina TS-inhibition. Tuumorivasteen mitattiin vasteen arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST), aika taudin etenemiseen (TTP) ja kokonaiseloonjääminen (OS) määritettiin.

Tulokset

Yksitoista potilasta oli arvioitavissa

18F -FLT PET skannaa lähtötilanteessa ja 4 tunnin kuluttua pemetreksedi. Kaksi potilasta oli kasvanut

18F-FLT ottoa 35% ja 31% jälkeen pemetreksedin, kun taas kaksi muuta potilasta oli vähentynyt otto 31%. Muissa seitsemässä potilaat

18F-FLT ottoa ei muuttunut yli koe-uusintakoe rajoja. Kaikilla potilailla deoksiuridiinista tasoilla esiin annon jälkeen pemetreksedin, syyllistämättä pemetreksedin aiheuttama TS-eston.

18F-FLT otto luuytimessä lisääntyi merkitsevästi 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon. Kuuden viikon kuluttua hoidon aloittamisesta 5 potilaalla oli osittainen vaste, 4 stabiili tauti ja 2 etenevä sairaus. Mediaani TTP oli 4,2 kuukautta (vaihteluväli 3,0-7,4 kuukautta); mediaani oli 13,0 kuukautta (vaihteluväli 5,1-30,8 kuukautta). Muutokset

18F-FLT oton eivät ennustaneet kasvaimen vaste, TTP tai OS.

Johtopäätökset

Measuring TS-esto hoitopaikassa 4 tunnin kuluttua pemetreksedi paljasti Epäsystemaattisessa muutos

18F-FLT oton sisällä kasvain. Ei merkittävää yhteyttä tuumorivaste, TTP tai OS havaittu.

Citation: Frings V, van der Veldt AAM, Boellaard R, Herder GJM, Giovannetti E, Honeywell R, et al. (2013) Pemetreksediä aiheuttama tymidylaattisynteesin esto in Non-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat A Pilot Study 3′-deoksi-3 ’- [

18F] luoritymidiiniä positroniemissiotomografia. PLoS ONE 8 (5): e63705. doi: 10,1371 /journal.pone.0063705

Editor: Xiaoyuan Chen, NIH, Yhdysvallat

vastaanotettu: 04 tammikuu 2013; Hyväksytty: 05 huhtikuu 2013; Julkaistu: 24. toukokuuta 2013

Copyright: © 2013 Frings ym. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat tunnustaa Quantitative Imaging in Cancer: Connecting Cellular Processes Therapy projekti (quic-käsite projekti) päässä Innovative Medicines Initiative (IMI) varten osittain hankkeen rahoitukseen. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) usein esittelee edennyt pitkälle. Valitettavasti hoitovaihtoehdot ovat rajalliset tässä vaiheessa, mukaan lukien kemoterapia sädehoitoon yhdistettynä tai ilman [1] ja kohdennettuja hoitomuotojen [2]. Tästä syystä, vaikka uusien lääkkeiden ja yksilöllinen hoito, metastasoituneen NSCLC edelleen haastava.

Pemetreksediä, syöpälääkkeen kanssa kliininen teho ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC, ehkäisee tymidylaattisynteesin (TS) [3], dihydrofolaattireduktaasia (DHFR ), ja glysinamidiribonukleotidiformyylitransferaasia (GARFT) [4]. Sitä käytetään ensilinjan hoitona yhdistettynä sisplatiinin tai karboplatiini ja monoterapiana toisen linjan hoidossa metastaattisessa NSCLC. Kirjallisuudessa vastausprosentit pemetreksediä vaihtelee 10-30% [5]. Taso TS ilmaisun osoitti käänteinen korrelaatio pemetreksedillä herkkyys [6]. Pemetreksedin on useita sivuvaikutuksia, kuten pahoinvointia, anemia, luuytimen depressio, suutulehdus, nielutulehdus ja ihottuma [7], [8], jotka voivat olla vakavia. Toksisuudet voitaisiin vähentää ei-vastaaville potilaille jos tehokkuus olisi ennustettavissa, mielellään jo aikaisessa vaiheessa, esim. alkaen positroniemissiotomografia (PET) mittaukset.

3′-deoksi-3 ’- [

18F] fluoritymidiini (

18F-FLT) PET voisi toimia ei-invasiivisia biomarkkeri TS-eston toteuttamisedellytykset mukaan pemetreksedi. TS on keskeinen entsyymi synteesiä varten deoksiribonukleiinihappo (DNA) ja siten tavoite syöpälääkkeiden. Kuva 1 havainnollistaa matkapuhelinverkon reitin tymidiinin, joka koostuu de novo ja salvage-reitin. TS on olennainen entsyymi de novo -reitin tymidiiniä nukleotidin. Kun de novo -reitin on alas säätelee TS estäjä (pemetreksedin), DNA-synteesi riippuu pelastaa koulutusjakson, joka ylös säädellään, helpottaa uudelleenjako ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan (ENT) solukalvoon [9]. Kuva 1 osoittaa vuorovaikutuksen pemetreksedin, joka on TS: n ehkäisyä.

18F-FLT seuraa pelastaa reitin endogeenisen tymidiinin, joka tarjoaa myös tymidiiniä nukleotidin. Toisin kuin endogeeninen tymidiini,

18F-FLT loukkuun sytosoliin eikä sisällytetty DNA. Otto

18F-FLT kasvaa seurauksena ylös sääntelyn pelastaa koulutusjakson, kun TS estetään tehokkaasti. Lisäksi esto tymidylaattisyntaasin johtaa kertymiseen deoksiuridiinista monofosfaatin jotka jaotellaan deoksiuridiinin ja vapautetaan ekstrasellulaariseen osastoon ja plasma. Nostaa plasman deoksiuridiinista jälkeen TS esto hoitoa voidaan pitää systeeminen korvikemarkkerilta TS-eston.

18F-FLT PET voisi seurata kasvainspesifin muutokset

18F-FLT oton jälkeen TS estävä hoito [9].

18F-FLT ei sisällytetty DNA, kuten on esitetty Katkonuolen. Lyhenteet: ENT, ekvilibratiivisen nukleosidikuljettajan Transporter; TMP, tymidiinimonofosfaattia; TDP, tymidiini difosfaatti; TTP, tymidiini Triphospate; DNT, deoxyribonucleotidase.

Ensimmäinen kliininen tutkimus kuvantamisen lääkkeen aiheuttamista TS-esto osoittivat lisääntyneen [11C] tymidiinin tunnin kuluttua nolatrexed (TS-estäjä) anto ruoansulatuskanavan syöpäpotilailla [10] . Hiiren malli (fibrosarkooman) osoitti, että

18F-FLT PET mahdollistaa varhaisen mittaus TS-eston aiheuttama 5-fluorourasiili, jossa on 1,8-kertainen

18F-FLT otto 1-2 tunnin kuluttua hoidon [11] . Tämä nousu tapahtui samaan aikaan kaksinkertaistamiseksi deoksiuridiinista kertymistä plasmaan. Siksi

18F-FLT PET näyttää sopivia ei-invasiivisia arviointi TS-eston kasvaimissa.

Koska

18F-FLT signaali satamien yhteenlaskettu tietoa leviämisen ja TS-esto, ajoituksen PET annon jälkeen pemetreksedin on tärkeää: jos käytetään liian myöhään, leviämisen signaali voi hallita (lasku tapauksessa vaste), kun todellinen TS-inhibitio voi olla merkittävintä ensimmäisten 24 tunnin aikana. Prekliiniset

18F-FLT PET data on peräisin kahden tunnin kuluttua intervention. Aikaisemmin data [12] ehdotti, että tämä aikataulu voitaisiin pidentää potilailla, koska deoksiuridiinista kertyminen on läsnä jopa kuusi tuntia, siksi, PET skannaa 4 tunnin kuluttua valittiin optimaalinen aikaväli.

käsillä olevan oli tutkia vaikutusta pemetreksedin aiheuttama TS-estoa

18F-FLT otto 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon metastasoituneen NSCLC.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

Neljätoista potilasta histologisia vahvistettu NSCLC adenokarsinooma sisällytettiin takautuvasti. Potilaat rekrytoitiin VU University Medical Center Amsterdam, Alankomaat. Potilailla oli oltava ≥18 vuotias, suunniteltu pemetreksedihoidon ja ollut kasvain ≥3 cm halkaisijaltaan sisällä rinnassa. Ennen tutkimukseen osallistumista, kaikki potilaat allekirjoittivat protokollakohtaisia ​​lupaa. Potilaita lavastettu mukaan 7

th TNM luokittelu kehittämä International Association for Study of Lung Cancer [13] ja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) toimintakykyluokka [14] määritettiin. Potilaille tehtiin

18F-FLT PET skannaus viikon sisällä ennen pemetreksedihoidon ja 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä terapeuttinen pemetreksedin annoksen, joka koostui 500 mg · m

-2.

18F-FLT PET ja deoksiuridiinista mittaukset suoritettiin jälkeen pemetreksediin monoterapialla. Yhdistelmähoito sisplatiinin (75 mg · m

-2) tai karboplatiini (AUC 5) annettiin päivää myöhemmin häiriön välttämiseksi

18F-FLT oton. Hoitoaikataulu oli tavanomaisen käytännön mukaisesti, mikä on 3 viikon välein. Tutkimuksen hyväksyi lääketieteen etiikan tarkastelun komitean VU University Medical Center.

PET Imaging

PET tehtiin käyttämällä ECAT TARKKA HR + skanneri (Siemens /CTI), joka koostuu 32 renkaat vismuttia germanate oxyorthosilicate (BGO) ilmaisimet [15]. Tämä skanneri mahdollistaa hankintaan 63 tasojen dataa 15,5 cm aksiaalinen näkökentässä. Kaksi laskimon kanyyli työnnettiin: yksi käytettiin merkkiaineena injektio ja toinen verinäytteiden ottoa varten.

Ensimmäinen, 10 minuutin lähetys skannaus suoritettiin käyttäen kolmea vedettävä pyörivä viiva lähteistä. Näitä tietoja käytetään korjaamaan myöhemmin päästöjen etsii fotoni vaimennus. Sen jälkeen lähetyksen skannauksen, tavoite annos 250 MBq

18F-FLT annettiin laskimon, 30 sekunnin kuluttua alkaa dynaaminen päästö skannata 3D asettamalla yhteensä selausaika 60,5 minuuttia ja seuraavilla runko pituudet: 6 x 5 s, 6 x 10 s, 3 x 20 s, 5 x 30 s, 5 x 60 s, 8 x 150 s, ja 6 × 300 s. Kaikki päästöjen skannaukset rekonstruoitiin käyttämällä suodatettua takaisin projektio (FBP), jossa on 0,5 Hanningin suodatin, johtaen transaksiaalinen erotuskyly -7 mm keskelle näkökenttää.

Venous näytteitä vedettiin 5, 10, 20, 30, 40 ja 60 minuutin kuluttua

18F-FLT injektio. Kokoveri ja plasma-aktiivisuus mitattiin välittömästi, samoin kuin metaboliitti jakeet.

PET Data Analysis

Ensisijainen vaurio tunnistettiin kaikilla potilailla. Tilavuudessa (VOI) määriteltiin käyttäen puoliautomaattista kynnys tekniikka on tiivisti viimeisen 3 kehyksiä, joka rekonstruoitiin käyttämällä tilattu osajoukkoa odotus maksimoinnin jälleenrakennukseen 2 toistojen ja 16 alaryhmiä ja 5 mm puoliarvoleveys (FWHM) Gaussin tasoitusta. VOI kynnykset 41% ja 70% suurimmasta pikselin korjattuna taustan, ja 50% korjattuna ja korjaamaton tausta analysoitiin yhdessä maksimaalisen pikselin VOI. Kasvaimen Vois siirrettiin FBP rekonstruoitu dynaaminen

18F-FLT kuvien tuottamiseksi aika-aktiivisuuden käyrät (TAC).

kuva johdettuja tulotoiminto (IDIF) saatiin käsin piirtämällä 2-ulotteinen alueet korot aortan kaaren, aortta, nouseva ja aortan descendens päälle FBP rekonstruoida kuvia, nämä sitten käytetään kaikissa kehyksiä generoimaan IDIF. IDIFs korjattiin plasma-to-verta suhde ja vanhemman jakeet saada metaboliitiksi korjattu plasma syöttää toimintoja.

Kunkin VOI useita (semi) määrälliset menetelmät laskettiin käyttäen Matlab (Natick, MA). Standardoitu otto arvot (SUV) laskettiin aikaväli 40-60 minuuttia ja 50-60 minuuttia, normalisoitiin kehon painoon, kehon rasvattomaan massaan ja kehon pinta-alan. Yhteensä vaurion leviämisen (TLP) laskettiin metabolinen tilavuus * SUV. Täysi kineettinen analyysi epälineaarisia regressio (NLR) käyttäen peruuttamaton ja palautuvia kahden kudoslokeron mallit jossa 3 ja 4 parametrit vastaavasti, olivat mukana yhdessä veren tilavuusosuuden. Patlak analyysi [16], olettaen peruuttamaton mallia ja johtaa netto kertymävakio K

i, jossa aikavälit 10-60 minuuttia, 10-45 minuuttia, 10-30 minuuttia, 20-60 minuuttia ja 30-60 minuuttia arvioitiin. Jakautumistilavuus laskettiin K

1 /k

2 * (1 + k

3 /k

4), jossa parametrit johdetaan NLR 4 kineettinen nopeusvakioista.

lisäksi keskimääräinen SUV korjattu paino laskettiin lihaksen, maksan, luuytimen ja keuhkojen kudosta, ei-kasvain viittaus kudokseen. Nämä VOI asetettiin manuaalisesti nimetty kudos standardoidulla tavalla (lihas 3 x 3 voxels 5 lentokoneita, maksa 7 × 7 voxels 5 lentokoneita, luuydin 2 × 2 voxels 5 lentokoneita, keuhko 3 x 3 voxels 5 tasoissa ).

deoksiuridiiniä mittaukset Plasma

Plasma näytteitä deoksiuridiinista otettiin vähintään viikko ja yksi minuutti ennen ensimmäistä pemetreksediannosta, toimii kaksinkertainen perustasomittaukset. Sen jälkeen otettiin näytteitä yksi, kaksi, neljä ja kuusi tuntia sen jälkeen, kun pemetreksedin määrittämiseksi deoksiuridiini plasman ajan. Deoksiuridiinia (ng /ml) mitattiin validoitu nestekromatografiaa tandem-massaspektrometrialla tunnistus (LC-MS /MS) määrityksessä, kuten aiemmin on kuvattu [17], [18].

immunohistokemia

menettely immunohistokemia (IHC) TS ilmentyminen hieman muokattu Van Triest [19]. Thymilydate syntaasi hiiren monoklonaalinen hiiren Clone TS106, DAKO, 1/100, 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Tunnistusjärjestelmä PowerVision käytettiin. TS ilmentyminen pisteytettiin kvantitatiivisesti kanssa H-pisteet tumaan ja sytoplasmaan. H-pisteet pisteytettiin Σ (

I

× PC), jossa

I

edustaa värjäytymisen intensiteettiä ja PC prosenttiosuus soluista, jotka tahra kussakin intensiteettiä. Mediaani H-pisteet mukana potilaita käytettiin raja-arvoa matalan ja korkean TS ilmaisun luokittelu.

TS ja Metyleenitetrahydrofolaattireduktaasi (MTHFR) polymorfismi

TS ja MTHFR polymorfismi ovat ennustavia tekijöitä NSCLC [20]. Eristetty valkosolut ensimmäisestä verinäytteestä käytettiin määrittämään TS ja MTHFR polymorfismi kanssa reaaliaikainen polymeraasiketjureaktio [21]. Me määritelty 2R2R, 2R3R ja 3R3R polymorfismin TS ja 677C, 677T ja C677T varten MTHFR.

kliinistä hyötyä

Tuumorivasteen arvioitiin kuuden viikon tietokonetomografia (CT) mukaan vasteen arviointi kriteerejä kiinteitä kasvaimia (RECIST) [22]. Lisäksi aika taudin etenemiseen (TTP) ja kokonaiseloonjääminen (OS) määriteltiin alusta pemetreksedihoidon kunnes ensimmäinen havainto syövän etenemisen ja kuolinpäivä, vastaavasti.

Tilastollinen analyysi

Päätulosmuuttuja oli absoluuttinen ja suhteellinen ero

18F-FLT otto mitattiin SUV ja täydellinen kineettinen analyysi 4 tunnin kuluttua ensimmäisestä pemetreksediannosta pidemmälle aiemmin perustettu koe-retest rajoja [23]. Erot

18F-FLT oton korreloivat kliinisten tutkimusten tulosten kanssa mitattuna tuumorivaste, TTP ja OS. Muuttujat testattiin normaaliuden päättää muuttujien tai nonparametric tilastot ja p-arvo 0,05 pidettiin merkittävänä. Tilastollinen analyysi tehtiin pariksi t-testiä, Wilcoxonin rank testi ja Kruskal-Wallisin testiä. Mediaaniarvo TTP ja OS laskettiin Kaplan Meier. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 15.0.

Tulokset

Potilaat

Neljätoista pienisoluista keuhkosyöpää vaiheen IV tauti oli mukana. Suorituskyky tilanne oli 0-1 kaikille potilaille, mediaani-ikä oli 59 ja kuusi potilasta oli miehiä. Kolme potilasta oli hoitamatonta, yksitoista potilailla oli 1

st hoitona ja kolmella potilaalla oli 2

toinen rivi kemoterapiaa ennen pemetreksedihoidon. Kukaan potilaista ei ollut sädehoitoa suunnattu indeksi vaurioita. Sen jälkeen tutkimus ilmoittautuminen seitsemän neljästätoista potilasta sai pemetreksediä yhdistettynä karboplatiinin, kuusi yhdistelmänä sisplatiinin ja yksi potilas sai pemetreksedin monoterapiana.

PET

Vuodesta neljätoista osallistui potilaita, yksitoista potilasta oli arvioitavissa johtamiseksi muutokset

18F-FLT (katso taulukko 1 kuvailevia tilastoja). Kolme potilasta ei pystytä arvioimaan takia: (1) tekniset virheet PET-kamera, (2) riittämätön merkkiainetta tuotanto, ja (3) ei arvioitavissa kineettiset parametrit toista

18F-FLT PET-.

18F-FLT annostus vaihteli 226-278 MBq. Testatusta VOI, 50% korjattuna taustan on sopivin, koska se oli mahdollista kaikkien paitsi yhden leesion ja sen on osoitettu olevan VOI parempana, kuten on kuvattu aikaisemmissa tutkimuksissa [24]. Lisäksi tutkimuksessa päätelmiä ei ole vaikuttanut VOI menetelmällä. Siksi edelleen esitetyt tulokset perustuvat VOI 50% taustakorjausta ja normalisoitiin kehon painoa.

Kineettinen analyysi tehtiin vahvistamaan SUV vastaan ​​täysi määrällisiä toimenpiteitä (esim K

i saadaan käyttämällä epälineaarinen regressio ja Patlak analyysi). Taulukossa 2 on esitetty mediaani kineettiset parametrit palautuva ja palautumaton NLR malli, Patlak analyysi ja SUV pariksi skannaa. Suunnanvaihdolla kaksi kudoslokeron malli 4 parametrien oli mallin valinta NLR osoittamalla tavalla Akaike ja Schwarz kriteerien [25] 7: ssä 11 (64%) ja lähtötilanteen skannaa. Sillä skannaa 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon Akaike osoitti parhaiten palautuva kaksi kudoslokeron malli 8 ulos 11 (73%) ja Schwarz 7 ulos 11 (64%) skannaukset. NLR K

i tulokset esitetään tässä asiakirjassa perustuvat siksi palautuva kaksi kudoslokeron malli 4 kineettinen nopeusvakioista.

mediaani jakautumistilavuus johdettu NLR 4k oli 4,1 ml · cm

-3 ja 6,7 ​​ml · cm

-3 perustason ja 4 tunnin kuluttua pemetreksedi- annon vastaavasti (Wilcoxonin-rank testi p = 0,60). Korrelaatio SUV ja K

i johdettu Patlak eri aikavälein oli kohtalainen, jossa R-neliöt vaihtelevat 0,7-0,8. Kuvio 2 esittää korrelaatio SUV ja Patlak K

i 10-60 minuuttia ennen ja jälkeen pemetreksedihoidon. Ei ole tilastollista eroa korrelaatio SUV ja Patlak löydettiin ennen ja jälkeen hoidon aloittamista pemetreksedin. Siksi SUV voitaisiin käyttää mittaamaan

18F-FLT oton eroja tässä ympäristössä.

Mediaani plasman verta suhde ja vanhemman murto lähtötason ja 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon on esitetty taulukossa 3 . mediaani plasman veren suhde vaihteli 1,075-1,191. Kaksikymmentä prosenttia

18F-FLT on glukuronidoitua maksassa kuusikymmentä minuuttia

18F-FLT annon. Ei ollut mitään merkittävää eroa plasman veren suhde tai vanhempi osa kahden skannaa.

Kahdella potilaalla,

18F-FLT kasvaimeen huomattavasti (31 ja 35%), 4 tuntia sen jälkeen, kun terapia verrattuna lähtötilanteeseen (yli koe-retest rajojen 15% [23]), kun taas kaksi muuta potilasta osoittivat merkittävää laskua (31%). Kuvassa 3 on esimerkki

18F-FLT PET scan potilaan lisääntynyt

18F-FLT oton jälkeen pemetreksedin annon. Muissa seitsemässä potilaat, muutos

18F-FLT otto oli testissä-uusintakoe vaihtelua (katso kuva 4). Taulukossa 4 tulokset kahden

18F-FLT PET ja kliininen tulos on lueteltu potilasta kohden. Mediaani SUV lähtötilanteessa ja 4 tunnin kuluttua pemetreksediin annon jälkeen oli 3,89 ja 3,78 (Wilcoxonin-rank testi p = 0,79). Mediaani tilavuus VOI lähtötilanteessa oli 11,6 ml ja 10,5 ml 4 tunnin kuluttua pemetreksedi- annon (p = 0,93). Mediaani TLP oli 38,5 ja 37,8 lähtötason ja 4 tunnin kuluttua pemetreksedi- annon vastaavasti (p = 0,42). Mean SUV lihasten, maksan, luuytimen ja keuhkojen on esitetty kuvassa 5. Luuytimen yksinomaan osoitti merkittävää lisäystä

18F-FLT imeytymistä 33%, 4 tunnin kuluttua pemetreksedi- annon (p 0,01).

Esimerkki

18F-FLT otto (A) ennen ja (B) 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon, jossa oli kasvua

18F-FLT sisäänottoa primaarikasvaimen (nuoli) on 32%, kun pemetreksedi annon .

muutos

18F-FLT otto SUV 40-60 min normalisoitu paino (A) absoluuttinen ero, (B) prosentuaalinen ero.

Mean SUV normalisoida painon lihaksen, maksan, luuytimen ja keuhkojen lähtötilanteen ja 4 tunnin kuluttua pemetreksedin.

kliinistä hyötyä

Kuuden viikon kuluttua vastauksena arvioinnin mukaan RECIST paljastaneet mitään potilaalla on täydellinen vaste (CR), viisi potilasta osittainen vaste (PR), seitsemän oli stabiili tauti (SD) ja kaksi etenevä sairaus (PD). Lähtötilanteessa SUV ei ennustavan tuumorivasteita (Kruskal-Wallisin testi p = 0,86). Kasvainvasteen yhdentoista PET potilaalla, paljasti 5 potilaalla on PR, 4 SD ja 2 PD. Keskimääräinen SUV erot per tuumorivaste ryhmää on esitetty kuvassa 6A. ΔSUV ollut liittyvät RECIST (Kruskal-Wallisin testi p = 0,59). Lisäksi erot Patlak K

i, NLR K

i, k3 tai Jakautumistilavuuden ei liity kanssa RECIST (Kruskal-Wallisin testi p 0,05).

SUV 40-60 min normalisoitu paino varten (A) kasvaimen vaste 6 viikon, (B) immunohistokemia tymidylaattisynteesin lauseke, (C) tymidylaattisynteesin polymorfismi, (D) metyleenitetrahydrofolaattia reduktaasin polymorfismi.

TTP: n mediaani oli 4,3 kuukautta , joiden valikoima +3,0-+10,4kuukausi täydellistä tutkimusta väestöstä. Lähtötilanteessa SUV näistä neljätoista potilasta ja TTP ei ole liittynyt (Coxin regressio p = 0,54). Yhdeksitoista PET potilaalla, mediaani TTP oli 4,2 kuukautta, joiden valikoima +3,0-+7,4kuukausi. Ei ollut merkittävää yhdistyksen välillä ero SUV ja TTP (Log rank, p = 0,96). Mediaani OS oli 9,7 kuukautta (vaihteluväli 5,1-32,7 kuukausi) täydellistä ryhmässä ja 13,0 kuukautta (vaihteluväli 5,1-30,8 kuukautta) varten PET arvioitavissa potilailla. SUV lähtötilanteessa eikä SUV ero liittyi OS (Coxin regressio, Log rank p = 0,74 ja 0,43, vastaavasti).

Deoksiuridiiniä

Pariksi perustason deoksiuridiinista mittauksissa plasman osoittivat johdonmukaisesti arvo, jonka keskimääräinen ± keskihajonta 12,6 ± 7,9 ja 11,5 ± 6,0 ng /ml (pariksi t-testi p = 0,995). Tunnin kuluttua annon Pemetreksedin deoksiuridiinista tasoja merkittävästi nousi kaikilla potilailla (p 0,05) ja tämä jatkui kunnes kuusi tuntia annon jälkeen pemetreksediä (katso kuva 7). Mitään merkittävää eroa deoxyruridine välillä yksi, kaksi, neljä ja kuusi tuntia antamisen jälkeen pemetreksedin havaittiin.

* Merkittäviä eroja testattiin pariksi t-testi, p 0,05, osoitetaan kunnianosoitus.

immunohistokemia

IHC TS tehtiin 12 potilaalla. Mediaani H-pistemäärä oli 105 nucleus ja 70 sytoplasmassa. Kuvio 8 esittää IHC pienen ja suuren TS ilme. Mean SUV erot matalan ja korkean TS ilmaisun esitetään kuvassa 6B (Mann Withneu U testi p = 0,91).

(A) hajallaan tumavärjäystä in 50% ytimet, ja (B) ympärillä 10%: n ytimet. Huomautus (A) myös samanaikaista hajallaan sytoplasmista värjäytymistä.

TS ja MTHFR polymorfismi

TS ja MTHFR polymorfismien on määritetty kaksitoista potilaille. TS-polymorfismien 2R2R, 2R3R ja 3R3R määriteltiin, jossa vastaavasti viisi, kolme ja neljä potilasta per ryhmä. MTHFR polymorfismi osoitti kuusi potilasta, joilla 677C, kolme potilasta, joilla 677T ja kolme potilasta, joilla C677T. Keskimääräinen SUV erot per polymorfismi on esitetty kuvassa 6C-D. Ei ole merkittävää eroa SUV TS tai MTHFR polymorfismi havaittiin (Kruskal-Wallisin testi p = 0,11 ja p = 0,86 vastaavasti). TS tai MTHFR polymorfia eivät ennustetekijöitä kasvaimen vaste, TTP tai OS (Chi square ja Kruskal-Wallis p 0,05).

Matala tai korkea TS ilmentyminen mitattiin IHC korreloi TS polymorfismi (Chi-Square p = 0,03). H-pistemäärä oli merkitsevästi suurempi potilailla, joilla 2R3R ja 3R3R polymorfismin verrattuna 2R2R (Jonckheeren-Terpstra p = 0,04). IHC TS ilme ei korreloinut MTHFR polymorfismi (Chi-square p = 0,44).

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa arvioitiin mahdollisuuksia mitata TS-esto kanssa

18F-FLT PET NSCLC hoidetuilla potilailla TS estäjän pemetreksedin. Vuodesta biologinen ymmärtäminen ja prekliinisissä tutkimuksissa, kasvua

18F-FLT otto odotetaan jälkeen pemetreksedin annon saatu vastetta, jos kliininen vaste johtuu pääasiassa TS-eston. Tuloksemme osoittavat, että kaksi yhdestätoista potilaalla oli lisääntynyt

18F-FLT otto 4 tuntia annon jälkeen pemetreksediä yli testin uusintakoe rajojen (15% SUV) [23], [24]. Nämä kaksi potilasta oli PR mitataan RECIST 6 viikon kuluttua. Kuitenkin lisääntynyt

18F-FLT ottoa ei korreloinut pidempi TTP tai OS.

Kaksi potilasta osoittivat odottamaton lasku

18F-FLT oton. Biologinen selitys tähän on epäselvä. Aika-välein 4 tuntia pitäisi olla liian lyhyt osoittavat vaikutuksen vähentynyt proliferaatio, vaikka pemetreksedi myös tiedetään lisäävän TS toiminto [12], [12,21], laskemalla esto ja siten mahdollisesti pienentää

18F- FLT ottoa. Vähentyneeseen otto voidaan lisäksi selittää alentunut perfuusio, mutta voimme vain spekuloida tätä, koska emme mittaa perfuusio tässä tutkimuksessa. K

1 näillä potilailla ei laskenut merkittävästi verrattuna lähtötilanteeseen tai muihin tutkimuksessa potilaille.

Koko kineettinen analyysi, NLR ja Patlak analyysi, arvioitiin tässä tutkimuksessa. Korrelaatio Patlak ja SUV oli kohtalainen, mutta ei muuttanut näiden kahden skannaa. Käyttö NLR, Paltak tai jakautumistilavuus eivät muuttuneet Tutkimuksemme tuloksia verrataan SUV.

täydellinen kineettinen data osoitti kääntyvä kaksi kudoslokeron malli 4 nopeusvakiot, määritettynä Akaike ja Schwarz. Kirjallisuudessa peruuttamaton malli

18F-FLT enintään 60 minuuttia on raportoitu ensisijainen malli [26], [27]. Muzi et ai. raportoitu vaikutuksen k

4 jälkeen 90 minuuttia, syytetään palautuva malli tuolloin vaiheessa [28]. Tutkimuksessamme 7 ulos 11 potilaalla oli parempi istuvuus on kääntyvä kaksi kudoslokeron malli. Tämä viittaa siihen, että k

4 eroaa nollasta suurin osa potilaista tutkimuksessamme väestöstä 60 minuutin kuluttua injektion.

Deoksiuridiiniä plasmassa nousivat jälkeen pemetreksedin annon kaikilla potilailla, jotka implicates globaali TS- esto. Tämä on yhtäpitävä aikaisempien tutkimusten pemetreksedi ja muut TS estäjien [29] – [31]. Koska tämä lisäys esiintyi kaikilla potilailla, deoksiuridiinista plasmassa eivät pysty erottamaan mikä potilaalla oli terapeuttinen TS-eston sisällä kasvain. Kasvu deoksiuridiinista plasmassa on todennäköisesti johtuu tehokas TS-esto normaalissa kudoksessa. Tätä tukee lisääntynyt [18F] FLT kertymä luuytimessä 4 tunnin kuluttua pemetreksediin annon, joka osoittaa tehokas TS esto tällä aikavälillä. Luuytimen on alhainen TS ilmaisun ja pemetreksedi aiheuttama TS-eston on osoitettu olevan tehokkain kudosten alhaisen TS ilme [6]. Aiemmin havaittiin eläinmallissa luuytimessä, että TS estyi tehokkaasti 5FU hoitoa, mutta sama annos ei vaikuttanut maksassa [32], [33]. Siksi luuytimen on todennäköisesti erittäin herkkä TS: n ehkäisyä pemetreksedi. Tämän seurauksena hematologista toksisuutta ovat myös yleisiä pemetreksediä saaville potilaille. Tutkimuksemme vahvistaa varhaisen tehokas TS-esto luuytimessä osoitetaan lisääntynyt [18F] FLT otto 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon. Tämä ei ollut kasvainta erityinen vaikutus TS-eston luuytimen voi toimia korvikkeena muiden lisääntyviin kudoksiin joka selkeyttää kasvoi deoksiuridiinista tasoa kaikilla potilailla.

Aiemmassa tutkimuksessa suoritettiin rintasyöpäpotilaiden (n = 6 ) paljasti kasvu

18F-FLT oton kaikissa paitsi yhdessä potilaalle tunnin kuluttua kapesitabiinihoidon [34]. Ei tilastollinen vertailu kliinisten tutkimusten tulosten kanssa tehtiin. Tutkimuksessa syöpäpotilaista on ainoa tutkimuksessa

18F-FLT PET suorittaa yhden päivän kuluttua hoidon aloittamisesta. Löydökset

18F-FLT otto poikkeavat tutkimuksen tuloksista. Kuitenkin tutkimuksissa ei voi verrata, koska he arvioivat eri kasvaintyypit, eri aikavälein ja erilaisia ​​hoitoja. Lisäksi, kuten 5-FU aihiolääke, kapesitabiini on eri toimintoja vieressä TS-inhibition; sen aineenvaihduntatie voivat häiritä tymidiinillä aineenvaihduntaa.

Voidaan väittää, että puute korrelaatio

18F-FLT PET ja kliinisten tulosten johtui väärään aikaan kuvantamisen. Aikaväli 4 tuntia perustui aikaisempien tutkimusten kanssa eri antifolaatti TS estäjiä, jotka osoittivat optimaalisen kasvun välillä 1-4 hr BGC9331 mutta välillä 4-24 h vielä antifolaatti BGC 945 [

31

]. Kuitenkin paras aika pisteen skannaus ei ehkä 4 tunnin kuluttua pemetreksedin annon. Lisäksi hankittu lääkeresistenssin hoito voisi vaikuttaa suhde on periaatteessa tehokas farmakodynaamisen kuvantamisen biomarkkereiden ja lopullinen kliinistä tulosta aika taudin etenemiseen ja eloonjäämiseen.

Vastaus arviointi on rajoituksensa, sillä vain yksi potilas sai pemetreksedi monoterapiana ja muut potilaat olivat yhdistelmähoitoa lukien sisplatiini tai karboplatiini. Nämä erot terapiassa vaikuttaa kliiniseen lopputulokseen. PD kuuden viikon kuluttua todisteena siitä, ettei terapeuttisen vaikutuksen pemetreksedin, mutta PR voisi johtua yhdistelmähoito sisplatiinin tai karboplatiini. Lisäksi kliininen tulos voidaan vaikuttaa vaurioiden ulkopuolella näkökentän dynaamisen

18F-FLT PET-, joka on 15,5 cm rintakehän alueella.

rajoitukset merkkiaineen

18F-FLT tulisi harkita.

18F-FLT voi olla kilpailee endogeenisen tymidiinillä. Lisäksi otto

18F-FLT on S-vaiheen erityinen ja riippuvainen läsnäolosta kuljettajan ENT1 ja ilmaisu ja toimintaa tymidiinikinaasin 1. urakoitsija et al. [35] julkaistut tulokset roolin ylä- ja downregulation ENT kuljettaja, tärkein kuljettaja

18F-FLT soluun. Solovjovin et ai. [11] korostettiin vähän tietoa mahdollisista muutoksista kasvaimissa välttämättömien entsyymien ja kuljettajat osallistuvat pelastus koulutusjakson tymidiinin hoidon jälkeen.