Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Julkaistu viittaavat siihen, että rs2233678 (-842 G C) polymorfismi PIN1 (peptidyyli-prolyyli cis /trans somerase NIMA-vuorovaikutuksessa 1) promoottorialueen voi liittyä syövän riskiä; kuitenkin, johtopäätös on edelleen epäselvä.

Methods

Teimme meta-analyysi, onko -842 G C polymorfismi liittyy syövän riskiä. Kerroinsuhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) arviointiin käytettiin vahvuus -alueella. Genotyyppi jakaumatiedot ja oikaistun syrjäisimpien kerättiin laskea yhdistettiin syrjäisimmille alueille. Meta-regressio suoritettiin havaita lähde heterogeenisyys. Julkaisu bias arvioitiin Egger testi ja Begg testi.

Tulokset

yhteensä 11 tukikelpoisten tutkimuksiin, joissa 9280 osallistujaa, tunnistettiin ja analysoitiin. Kaiken kaikkiaan olemme havainneet, että kantajia -842 C-alleelin liittyi merkitsevästi vähentynyt syöpäriski (C vs. G, OR = 0,750, 95% CI: 0,639-0,880, P

heterogeenisyys = 0,014, arvioitu genotyyppi jakaumatiedot ; CC + GC vs. GG, OR = 0,668, 95% CI: 0,594-0,751, P

heterogeenisyys = 0,638, arvioitu oikaistu syrjäisimpien alueiden). Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin. Meta-regressio paljasti, että etnisten ryhmien (p = 0,021) ja otoskoko (p = 0,02), mutta ei lähteitä ohjaus (p = 0,069) olivat lähde heterogeenisyys.

Johtopäätös

Nämä tulokset viittaavat siihen, että PIN1 rs2233678 (-842 G C) polymorfismi vähentää merkittävästi syöpäriskiä.

Citation: Li Q, Dong Z, Lin Y, Jia X, Li Q, Jiang H, et al. (2013) rs2233678 polymorfismi PIN1 promoottorialueella Alennettu syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (7): e68148. doi: 10,1371 /journal.pone.0068148

Toimittaja: A. R. M. Ruhul Amin, Winship Cancer Institute of Emory University, Yhdysvallat

vastaanotettu: 14 huhtikuu 2013; Hyväksytty: 26 toukokuu 2013; Julkaistu: 09 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Li et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee Natural Science Foundation of China (81071664 ja 81272714) ja Pudong New Area Health Bureau Fund (PWRd2010-07). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Pro-suunnattu fosforylaatio on tärkeä signalointi mekanismi, joka säätelee solujen eri prosesseissa, kuten solujen lisääntymisen, solusyklin etenemistä, kopioinnin säätely, RNA käsittely ja solujen erilaistumista [1], [2]. Peptidyyli-prolyyli cis /trans somerase NIMA-vuorovaikutuksessa 1, PIN1, on keskeinen säädin on postphosphorylation sääntelymekanismi, joka ohjaa konformaatiota pro-suunnatun fosforylaatiopaikat [3], [4]. Yhdenmukaisia ​​sen sääntelytehtävä, PIN1 on mukana prosessissa syövän. On raportoitu, että PIN1 on poikkeavasti yli-ilmentynyt joitakin yhteisiä syöpien, kuten keuhko-, rinta-, paksusuolen ja eturauhasen syövät [5] – [8].

Yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) ja PIN1 ja syövän riski on tutkittu useissa tutkimuksissa [9] – [16]. Tähän mennessä useat 3 yhteisiä SNP PIN1 on laajasti tutkittu, nimittäin kaksi variantit PIN1 promoottorialueen: rs2233678 (G C nukleotidin -842) ja rs2233679 (T C nukleotidin -667) ja yksi SNP koodaavan alueen (rs2233682, G A; Gln33Gln). Todisteet ehdotti, että rs2233682 polymorfismi, synonyymisen muutos PIN1, ei muuttanut syöpäriskiä [10], [11]. Kuitenkin korrelaatio rs2233678 (-842 G C) polymorfismia syöpäalttiuteen oli vielä epäselvä. Han ja työtovereiden [10] totesi, että C-alleelin -842 G C polymorfismi nähtiin lisääntynyt riski sairastua rintasyöpään, kun taas Segat ja Naidu osoitti -842 G C polymorfismin eivät vaikuttaneet alttius maksasyövän [15] tai rintasyöpä [14]. Näin ollen on tarpeen tutkia, onko rs2233678 (-842 G C) polymorfismi liittyy muuttuneisiin syöpäriskiä vai ei. Voit vastata tähän kysymykseen, suoritimme tämä meta-analyysi antaa tarkemman arvion yhdistyksen ja paremmin ymmärtää suhde rs2233678 (-842 G C) polymorfismi ja syöpäriskiä.

Tulokset

oli 87 artikkeleita merkitystä hakuja strategia (PubMed: 12; EMBASE: 31; CNKI: 44). Vuokaavio on esitetty kuviossa 1 esitetään yhteenveto tutkimuksen valintaprosessin. Vuonna tutkimuksessa Naidu ja työtovereiden [14], genotyyppi tiedot esitettiin erikseen mukaan eri väestöryhmien (Malays, kiinalaiset ja intialaiset); tutkimuksessa Lu et al [12], genotyyppi tiedot esiteltiin myös erikseen mukaan eri tutkimuksen setti (Koepakettia ja validointi asetettu). Siksi me käsitellään niitä erillisinä tutkimuksia. Siten yhteensä 11 riippumattomien tutkimusten [9] – [16], mukaan lukien 4619 tapaukset ja 4661 tarkastuksia käytettiin tässä meta-analyysi. PIN1 polymorfismit ja syövän riskiä tutkittiin 7 syöpätyypit (ruokatorven karsinooma, kurkunpään okasolusyöpä, okasolusyöpä pään ja kaulan, maksasyövän, rintasyöpä, keuhkosyöpä ja nenänielun karsinooma). Tukikelpoiset tutkimukset tunnistettavissa ja tärkeimmät ominaisuudet on lueteltu taulukossa 1, sekä tiedot genotyypin jakelun. Oli 8 tutkimuksia Aasian syntyperää ja 3 tutkimusten valkoihoisia laskeutuminen. Testi Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) vertailupopulaatiossa suoritettiin tutkimusta varten, ja genotyyppien jakauma ei ollut samaa mieltä HWE yhdessä tutkimuksessa [15].

artikkeleita Naidu ja Lu, he ilmoittivat 3 tutkimuksia ja 2 tutkimukset erikseen, vastaavasti, ja jokainen niistä käsiteltiin itsenäisenä tutkimus. Siten yhteensä 11 tutkimukset sisällytettiin kvantitatiivisia synteesissä.

tärkeimmät tulokset

-842 G C polymorfismin ja syövän riskiä arvioitiin genotyypin jakaumatiedot.

taulukossa 2 esitetään yksityiskohtainen vertailun tulokset ja heterogeenisuus tutkimuksia. Suoraan yhdistämällä genotyyppi jakaumatiedot, kokonaispituudeltaan verrattuna, huomasimme, että -842 G C polymorfismi liittyy pienentynyt syöpäriski, nimittäin PIN1 -842 C-alleelin vähensi syövän riski verrattuna -842 G-alleelin (C vs. G, OR = 0,750, 95% CI: +0,639-+0,880, P

heterogeenisyys = 0,014, kuvio 2). Merkitsevä yhteys havaittiin myös vertailujen GC vs. GG ja CC + GC vs. GG. Alaryhmä analyysit suoritettiin mukaan etnisten, lähteet ohjaus ja otoskoko. Mitään merkittävää assosiaatiosta -842 G C polymorfismi syöpäriskiä havaittiin keskuudessa valkoihoinen, kun taas kantajia C-alleelin osoitti pienempi riski Aasian. Lähteiden valvonta ei vaikuttanut yhdistetyissä tuloksissa, että molemmat tulokset väestöpohjainen tai sairaalan perustuvat tutkimukset olivat karkeasti yhdenmukaisia. By ositella tutkimukset otoskoko (tutkimukset 500 tai useamman osallistujan luokiteltiin suuri, muuten luokiteltiin pieni), huomasimme, että laajassa tutkimuksessa edellyttäen merkittävää yhteyttä, kun taas pieni tutkimuksissa ei ole löytänyt mitään merkittäviä eroja.

alleeli verrattuna lasketaan random-vaikutus malli. Ristitulosuhde = 0,750, 95%: n luottamusväli: 0,639-0,880.

-842 G C polymorfismin ja syövän riskiä arvioitiin säädetty syrjäisimpien alueiden.

Taulukossa 3 meta-analyysitulokset laskettu mukautetaan syrjäisimpien alueiden. Yhdenmukainen tulosten genotyypin tiedot, -842 C-alleelin PIN1 nähtiin lisääntynyt herkkyys syöpään kaikissa kolmessa vertailuissa (homotsygootti vertailun heterotsygoottinen vertailu ja hallitseva malli), erityisesti homotsygoottinen verrattuna (CC vs. GG, OR = 0,589, 95% CI: +0,394-,880, P

heterogeenisyys = 0,885; kuvio 3), jossa ei ollut yhteyttä ei havaittu, kun arvioitiin genotyypin jakaumatiedot. Lisäksi vähensi syöpäriskiä havaittiin jokaisessa alaryhmässä, kuten valkoihoinen väestö.

homozygoottisia verrattuna lasketaan kiinteiden vaikutusten mallia. Ristitulosuhde = 0,589, 95%: n luottamusväli: 0,394-0,880.

Evaluation of Julkaisu Bias, heterogeenisuus ja herkkyys

Egger testi ja Begg testi tehtiin arvioimiseksi julkaisu bias tukikelpoisten tutkimuksia. Nämä testit eivät viitanneet julkaisun bias (C vs. G arvioima genotyypin jakaumatiedot, P

Begg = 1,000, P

Egger = 0,604, kuvio 4; CC vs. GG arvioima säädetty syrjäisimpien alueiden, P

Begg = 0,175, P

Egger = 0.234, kuvio 5). Kuten taulukossa 2 on esitetty, epäyhtenäisyys oli merkittävää alleelin ja heterotsygoottianalyysiin vertailu, jolloin meta-regressio suoritettiin havaitsemaan lähteen heterogeenisyys. Huomasimme, että etnisten ryhmien (p = 0,021) ja otoskoko (p = 0,02), mutta ei lähteitä ohjaus (p = 0,069) osallistui epäyhtenäisyys. Herkkyysanalyysi suoritettiin myös jättämällä pois yhden tutkimuksen joka kerta vaikutuksen arvioimiseksi yksittäisten tutkimus. Mikään yksittäinen tutkimus vaikuttaa yhdistetyissä tuloksissa merkittävästi (tuloksia ei ole esitetty).

Ympyrät edustavat paino yksittäisten tutkimus. Egger testi, p = 0,604; Begg testi, p = 1,000.

Ympyrät edustavat paino yksittäisten tutkimus. Egger testi p = 0,124; Begg testi, p = 0,175.

Keskustelu

Tässä meta-analyysissä, 11 tutkimukset [9] – [16], mukaan lukien 9280 osallistujaa, tunnistettiin ja analysoitiin. Olemme osoittaneet, että rs2233678 (-842 G C) polymorfismi PIN1 promoottorialue liittyi merkitsevästi pienempi alttius syöpään. Tämä yhdistys havaittiin sekä Aasian ja Kaukasian väestöstä.

Ihmisen PIN1-geeni sijaitsee kromosomissa 19p13, joiden promoottorialueen noin 1,5 kb. PIN1 kuuluu evoluutiossa konservoituneen peptidyyli-prolyyli-isomeraasia (PPIase) perheen proteiineja, [17], joka moduloi isomeroimalla proliiniamidia välisten sidosten

cis

ja

trans

konfiguraatio, mikä muuttaa vahvistusta sen substraatin [2], [18]. PIN1 sisältää karboksipään katalyyttisen domeenin ja konservoitunut WW (Trp-Trp) domeeni, joka voi muuttaa konformaatiota fosfopro- tunnistamalla ja sitoutumalla tiettyihin fosfori-Ser /Thr-Pro-motiiveja [19]. Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että PIN1 säätelee lukuisia onkogeeninen ja kasvaimia estävä proteiinit, kuten sykliini D1 [20], Cdc27 [21], c-Jun [5], β-kateniinin [8], Bcl-2 [22], Mytl [ ,,,0],23], NF-AT [24], CK-2 [25], p53 ja p73 [26]. Kaikki nämä proteiinit sisältävät fosforyloituu Ser /Thr-Pro motiiveja ja ovat keskeisiä säätelijöitä solusyklin tai onkogeenisten ja kasvaimia estävä proteiineja. Lisäksi, poikkeava ilmentyminen PIN1 on raportoitu erilaisia ​​syöpiä [5] – [8]. Niinpä e todisteet osoittavat, että PIN1 on tärkeä rooli prosessissa syövän.

Kaksi SNP (rs2233678, -842 G C; rs2233679, -667 T C) esiintyvien PIN1 promoottori alueella on osoitettu vaikuttavan ilmentymistason PIN1. Segat ja työtovereiden totesi, että -842 CC genotyyppi merkitsevästi yhteydessä alhaisempi PIN1 proteiinia verrattuna -667 CC genotyyppi perifeerisissä mononukleaarisoluissa terveiden osallistujien [27]. Lu ja coauthors osoitti myös, että -842 G-alleelin lisääntynyt PIN1 ilmaisu verrattuna -842 C alleeli pään ja kaulan alueen syöpä solulinjoja [11], mikä osoittaa, että muunnos -842 C-alleeli vähensi promoottorin aktiivisuutta. Kun otetaan huomioon oncogenetic roolia PIN1 ja muuttuneen promoottorin aktiivisuuden aiheuttamien -842 G C vaihtelu, on kohtuullista päätellä, että -842 G C polymorfismi PIN1 promoottori alue voi muuttaa syöpäriskiä.

esillä meta-analyysi, huomasimme, että huomattava heterogeenisuus oli läsnä heterotsygoottianalyysiin ja alleelin vertailua. Suorittamalla alaryhmäanalyysissä ja meta-regressio, huomasimme, että etnisten ryhmien ja otoksen koko oli vastuussa heterogeenisyys. Tämä voi selittyä että geneettinen tausta, riskitekijöitä elintavoista ja ympäristötekijät alttiina ovat erilaiset Aasian ja Kaukasian väestöstä. Lisäksi herkkyys analyysi suoritettiin vaikutuksen arvioimiseksi kunkin yksittäisen tutkimuksen ja tulokset ehdotti, että meidän meta-analyysi ei vaikuttanut yksittäisten tutkimus. Lisäksi mitään todisteita julkaisun bias havaittiin, mikä osoitti, että tulokset olivat luotettavia.

Kuitenkin meidän tuloksia on tulkittava varoen, koska tämä meta-analyysi oli joitakin rajoituksia. Ensinnäkin, rajoitettu useissa geneettinen yhdistyksen tutkimuksia, emme arvioida -842 G C polymorfismi ja riski tietynlainen syövän. Koska riskitekijät yhden syövän eroavat muista, meidän tuloksia ei yksinkertaisesti soveltaa kaikenlaisiin syöpä. Toiseksi, otoskoko kunkin mukana tutkimukset olivat suhteellisen pieniä, mikä voi mahdollisesti johtaa bias kuitenkin herkkyysanalyysien Begger testi ja Egger testi ei paljastanut mitään merkittäviä havaintoja. Kolmanneksi genotyyppijakauman kontrolleissa ei ollut samaa mieltä Hardy-Weinberg tasapainon yhdessä tutkimuksessa, mikä voi häiritä yhdistetyistä tuloksista. Kuitenkin, kun tämä tutkimus jätettiin pois, meillä on vielä havaittu merkittävää -alueella.

Yhteenvetona meidän meta-analyysin mukaan -842 G C polymorfismi liittyy pienentynyt syöpäriskiä. Mukautumaan tähän yhdistys, suuri näyte kokoinen ja hyvin suunniteltu tapausverrokkitutkimukset ovat perusteltuja.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen hyväksyttävät Studies

Tutkimus toteutettiin ja raportoitu yhteisymmärryksessä PRISMA suuntaviivojen järjestelmälliseen arvostelut ja meta-analyysit (lisätiedot: Taulukko S1. PRISMA tarkistuslistan). Hyväksyttävät tapausverrokkitutkimukset poimittiin etsimällä tietokannoista ja manuaalinen haku viitteitä suhteellisen artikkeleita ja arvioita. Jotta voitaisiin tunnistaa mahdollisimman monta suhteellinen artikkeleita kuin mahdollista, PubMed, EMBASE, ja Kiinan kansallinen Knowledge Infrastructure (CNKI) etsittiin käyttämällä avainsanoja ”PIN1”, ”polymorfismi”, ja ”syöpä”. Vaihtoehtoisia kirjoitusasuja näistä avainsanoista otettiin myös huomioon. Ei ollut mitään rajoitusta tutkimus- ja viimeinen tutkimus suoritettiin toukokuuta 2013. Viitteet liittyvistä selvityksistä ja arvostelut olivat käsin etsittiin lisätutkimuksista.

ja poissulkukriteereitä

Tutkimukset valittiin mukaan seuraavat sisällyttämiskriteerit: (1) tapausverrokkitutkimukset; (2) tutkivat yhdistyksen välillä PIN1 -842 G C polymorfismin ja syövän riskiä; (3), jossa genotyypin jakaumatiedot laskea yhdistetyn syrjäisimmille alueille ja 95% CI tai käytettävissä oikaistu syrjäisimpien ja 95% CI. Tutkimukset ilman yksityiskohtia genotyypin jakaumatiedot suljettiin pois. Otsikot ja tiivistelmät etsimällä ennätykset ensisijaisesti seulottiin ja koko tekstin paperit edelleen hakea kelpoisuuden vahvistamiseksi. Kaksi arvioijaa (Qi Li ja Zhao Dong) lingottu oikeutettuja tutkimuksia itsenäisesti mukaan kriteerit. Erimielisyydet kahden arvioijat keskusteltiin toisen arvostelija (Yong Gao) asti päästiin yhteisymmärrykseen.

Data Extraction

Tiedot voivat tutkimusten uutettiin kaksi arvioijat (Qi Li ja Zhao Dong) itsenäisesti ennalta suunniteltu tiedonkeruun muodossa. Seuraavat tiedot kerättiin: nimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maan, jossa tutkimus tehtiin, etnisyys, syöpätyyppejä, lähde ohjaus, Hardy-Winberg tasapaino, tapausten määrä ja valvonnan, genotyypin esiintymistiheys tapauksissa ja valvontaa, oikaistu kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI). Eri etnisyys laskujen luokiteltiin Aasian ja valkoihoisia. Hyväksyttävät tutkimukset määriteltiin sairaala-pohjainen (HB) ja väestöpohjainen (PB) mukaan Ohjauslähteen. Kun Hardy-Winberg tasapaino (HWE) kontrolleissa testattiin Khin neliö testi hyvyyttä. Kaksi arvioijaa päässeet yksimielisyyteen kunkin kohteen.

Tilastollinen analyysi

Yhdistyksen vahvuus välillä PIN1 rs3746444 (-842 G C) polymorfismi ja syövän riskiä mitattiin OR 95%: n luottamusväli. Arvioissa Yhdistettyjen syrjäisimpien alueiden saavutettiin laskemalla genotyyppijakauman datagenotype jakaumatiedot tai säädetty syrjäisimpien alueiden ja 95% CI kustakin tutkimus. 95% CI käytettiin tilastollista merkittävyyttä testi ja 95%: n luottamusväli ilman 1 tai osoittaa merkittävästi lisätä tai pienentää syöpäriskiä. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla laskettiin alleelin vertailu (C vs. G), homotsygoottinen vertailu (GG vs. CC), heterotsygoottinen vertailu (GC vs. GG), hallitseva (CC + GC vs. GG) ja resessiivinen (CC vs. GC + GG) tilat, olettaen hallitseva ja väistyvä vaikutukset variantin C-alleelin, vastaavasti. Alaryhmäanalyysien suoritettiin myös tutkia vaikutuksia sekoittavat tekijät: ethnicities, lähteet ohjaus ja otoskoko. Herkkyys analyysit suoritettiin indentify yksittäisten tutkimus ”vaikutus yhdistettiin tuloksiin ja testata tulosten luotettavuus.

Chi-square perustuva Q testiä käytettiin tarkistaa tilastollisen heterogeenisyys välillä tutkimuksia, ja heterogeenisyys katsottiin merkitseväksi kun p muuten, satunnainen vaikutusten mallia sovellettiin [29]. Meta-regressio suoritettiin havaitsemaan lähteen heterogeenisyys ja p 0,05 katsottiin merkitseväksi [30].

Julkaisu bias havaittiin Begg n suppilo juoni ja Egger ”lineaarisen regression testi, ja p 0,05 katsottiin merkitseväksi [31]. Kaikki tilastolliset analyysit laskettiin STATA ohjelmiston (versio 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA). Ja kaikki P-arvot olivat kahden puolen.

tukeminen Information

Taulukko S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0068148.s001

(DOC) B