Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Palonosetroni on voimakas toisen sukupolven 5- hydroksitryptamiini-3 selektiivinen antagonisti, joka voidaan antaa joko laskimoon (IV) tai suun kautta reitit, mutta ihonalainen (SC) anto palonosetronin ei ole koskaan tutkittu, vaikka se voisi olla hyödyllistä kliinisissä sovellutuksissa. Tässä tutkimuksessa arvioimme hyötyosuutta SC palonosetronin.

Potilaat ja menetelmät

Potilaita hoidettiin platinapohjaisen kemoterapian satunnaistettiin saamaan SC tai IV palonosetroni, jonka jälkeen vaihtoehtoinen reitti on crossover tavalla, kahtena ensimmäisenä solunsalpaajahoitojaksoa. Verinäytteet otettiin perustasolla ja 10, 15, 30, 45, 60, 90 minuuttia ja 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 h jälkeen palonosetroni annon. Virtsa kerättiin 12 tunnin kuluessa palonosetronin. Vertasimme farmakokineettiset muuttujat, kuten AUC

0-24h, t

1/2, ja C

max havaittu kunkin antotavan mukaan varianssianalyysillä (ANOVA).

Tulokset

Lokakuusta 2009 heinäkuussa 2010 25 potilasta sai mukana. AUC0-24h varten IV ja SC palonosetronin olivat vastaavasti 14,1 ja 12,7 ng x h /ml (p = 0,160). Bioavalability SC palonosetronin oli 118% (95% IC: 69-168). C

max oli pienempi SC kuin laskimoon ja päästiin 15 minuuttia ihonalaisen annon jälkeen.

Johtopäätökset

Palonosetroni hyötyosuus oli samanlainen, kun sitä annettiin joko SC tai IV reittiä. Tämä uusi antoreitti voi olla erityisen hyödyllinen avohoidon hallintaan oksentelun ja antoon suun kemoterapiaa.

Trial Rekisteröinti

ClinicalTrials.gov NCT01046240

Citation: Sadaba B, del Barrio A, Campanero MA, Azanza JR, Gomez-Guiu A, Lopez-Picazo JM, et al. (2014) satunnaistettu Farmakokineettinen tutkimus verrataan ihon alle ja laskimoon Palonosetronin syöpäpotilailla Hoidettu Platinum kemoterapiaan. PLoS ONE 9 (2): e89747. doi: 10,1371 /journal.pone.0089747

Editor: Christos Hatzis, Yalen yliopisto, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 lokakuu 2013; Hyväksytty: 17 tammikuu 2014; Julkaistu: 27 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Sadaba et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

Kilpailevat edut: kirjoittajat vahvistavat, että Jose Luis Perez-Gracia on Academic toimittaja PlosOne ja toinen kirjoittaja tässä käsikirjoitus. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen PLoS One Pääkirjoitus politiikan ja kriteerit.

Johdanto

Emesis edelleen yksi tärkeimpiä haittavaikutuksia solunsalpaajahoitoa. Se aiheuttaa väheneminen terveyteen liittyvä elämänlaatu ja se on usein aliarvioitu lääkärit [1], [2]. 5-hydroksitryptamiini-3 (5-HT3) estäjät ovat yleisesti suositellaan kuulu normaaliin antiemeettinä esilääkitys kohtalainen ja voimakkaasti pahoinvointia aiheuttavaa solunsalpaajiin [3], [4]. Palonosetronia (Aloxi; Italfarmaco Laboratories,) on voimakas ja erittäin selektiivinen 5-HT3-estäjän kanssa pitkän puoliintumisajan (40 tuntia), joka on jopa 30 kertaa suurempi affiniteetti reseptoriin kuin ensimmäisen sukupolven 5-HT3-antagonistit. Lisäksi se on heikko antagonistista vaikutusta muihin 5-HT-reseptoreihin [5]. Tehoa palonosetronin ehkäisyyn pahoinvointia ja oksentelua, on osoitettu useissa vaiheen III tutkimuksessa [6] – [8].

palonosetronia, kuin muut 5-HT3-antagonistit, voidaan antaa suun kautta tai laskimonsisäisesti (IV) reittiä. Nämä reitit ovat riittämättömiä potilaille hoidetaan avohoidossa, jota ei lääkettä suun, oksentamisen tai muista syistä. Ihon alle (SC) anto palonosetronin voisi olla houkutteleva vaihtoehto näille potilaille ja niille, jotka saavat suun kemoterapiaa ja eivät vaadi laskimoyhteys. Teoreettinen edut SC reitin yli IV toimitus sisältää sen hallinnon yksinkertaistaminen sekä sen vähentynyt komplikaatioita ja kustannuksia. Aikaisemmassa tutkimuksessa, vertasimme hallinnon SC ja IV granisetroni ja huomasimme, että molemmat annostamistavoissa on samanlainen hyötyosuus [9]. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli verrata hyötyosuutta SC ja IV palonosetronin, jotta voidaan luoda pätevyyden SC hallinnon syöpäpotilaille. Suoritimme farmakokineettinen arviointi SC ja IV palonosetronia käyttäen satunnaistettu crossover suunnittelu. Oletimme, että hyötyosuus SC palonosetronia ei olisi huonompi kuin saavuttaa IV toimitus.

Potilaat ja menetelmät

hyväksytyillä potilailla oli oltava ehdokkaita saamaan platinapohjaista kemoterapiaa. Muita sisällyttämiskriteerit olivat: riittävä luuytimen, maksan ja munuaisten toiminta, vastaavasti määritelty: absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥1500 /mm

3 ja verihiutaleita ≥100000 /mm

3; kreatiniini 1,5 mg /dl; ja bilirubiini, ASAT ja ALT≤2 kertaa x yläraja normaaliuden. Potilaita on ollut ECOG-suorituskykyluokka ≤2. Potilaat eivät olleet oikeutettuja, mikäli raskauden tai merkityksellisiä muita sairauksia.

Kemoterapia oli sama molemmissa jaksoissa kullekin potilaalle. Potilaat satunnaistettiin saamaan SC tai IV palonosetronia 250 ug ensimmäisen jakson aikana ja siirtymään toiseen vaihtoehtoista reittiä aikana toinen. Sillä IV hoitoon, 250 ug palonosetronia ruiskutettiin yli 30 sekuntia. SC käsittely 250 ug palonosetronia annettiin ihon alle vatsan. Potilaat saivat 20 mg laskimoon deksametasonia ja edelleen antiemeettejä tarvittaessa, vaikka mitään ylimääräisiä annoksia palonosetronia annettiin, jotta farmakokineettiset häiriöitä. Protokolla tälle kokeelle ja tukevat CONSORT tarkistuslista ovat saatavilla olevat tiedot; katso tarkistuslista S1 ja pöytäkirjan S1.

Tärkein päätepiste oli biosaatavuus (F). Vaikka Tutkimusta ei ollut suunniteltu testaamaan kliinistä tehoa, potilaita arvioitiin niiden emetic oireita täyttämällä päiväkirjaa. Toksisuus arvioitiin käyttäen Common Toxicity Criteria haittatapahtumien (CTCAE) version 3.0. (https://ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcaev3.pdf).

Kaikki potilaat allekirjoittama kirjallinen lupa ennen hoitoa. Protokolla hyväksyttiin Clinical Research toimikunta Navarran ja Espanjan lääkevirasto terveydenhuollon tuotteiden. Koe rekisteröity ClinicalTrials.gov (NCT01046240, URL: https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01046240?term=palonosetron+sadaba rank=1).

Pharmacokinetic Tutkimuksen

Verinäytteet (5 ml), saatiin lähtötilanteessa (ennen annosta), 10, 15, 30, 45, 60 minuuttia ja 1,5, 2, 3, 4, 6, 8, 12 ja 24 tunnin annon jälkeen palonosetronia. Verta otettiin hepariinia putkiin, sentrifugoitiin (4 ° C, 3500 rpm, 10 minuuttia) ja jäädytettiin -20 ° C: ssa analyysiin asti. Virtsa kerättiin 12 tuntia käsittelyn jälkeen. palonosetroni-tasot määritettiin validoidulla korkean erotuskyvyn nestekromatografia, jossa massa /massa havaitsemisen jälkeen neste /neste-uutto tehdään happamaksi plasmanäytteistä. kvantitointi raja oli 0,1 ng /ml. Kalibrointikäyrät valmistettiin konsentraatioalueella 0 1-100 ng /ml. pitoisuudet plasmassa analysoitiin laboratoriossa sertifioitu Good Laboratory Practices.

Farmakokineettiset parametrit laskettiin noncompartimental menetelmillä. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen WinNonlin Professional Version 5.3 (Scientific Consulting, Inc., Mountain View, USA). AUC

0-12h ja AUC

0-24h laskettiin trapetsisääntöä. Suurin pitoisuus (C

max) ja aika maksimipitoisuuden (t

max) saatiin kokeelliset tiedot. Puoliintumisaika (t

1/2) ja terminaalivaiheen nopeusvakio (k

e) määritettiin painottamaton epälineaarinen regressioanalyysillä terminaalin kaltevuus log-plasmapitoisuus-aikakäyrän.

tilastollinen

Kaksikymmentäviisi potilasta vaaditaan voimaa 0,80 päätelläkseen vastaavuus merkitsevyystasolla 0.05 yhteensä hyötyosuus SC hallinnon suhteen IV annon. Vertasimme farmakokineettiset parametrit varianssianalyysillä (ANOVA), mukaan lukien tekijät järjestyksessä, ajan, muotoilu ja tutkimus osallistujan log-transformoitujen muuttujien log (AUC) ja log (C

max). Arvioimme suhteellinen biologinen ja 90% luottamusväli (CI), jonka jäljellä varianssi ANOVA [10]. Muut farmakokineettiset parametrit analysoitiin pariksi Studentin t-testiä tai Wilcoxonin testi. Tilastollinen analyysi suoritettiin SPSS 15.0 ja WinNonlin Pro 5.3. Oksetusaine oireet verrattiin mcnemarin testi. 95% cis varten osuudet laskettiin Epiinfo 6.11.

Tulokset

Lokakuusta 2009 heinäkuussa 2010 25 potilasta sai mukana. Neljällä muulla potilaalla ei pystytä arvioimaan, koska anafylaktisen sokin aikana paklitakselia (1), vapaaehtoinen päätös jättää tutkimuksen (1), kuolema sairauden etenemiseen (1) ja kemoterapia liittyvä neutropenia (1). Potilaiden ominaisuudet on kuvattu taulukossa 1. Sukupuolijakauma oli 18 male (72%) ja 7 naisia ​​(28%). Keski-ikä oli 58 vuotta (SD = 12,4) ja keskimääräinen painoindeksi 27,2 kg /m

2 (SD = 4,7).

Farmakokinetiikka arviointi

farmakokineettiset parametrit on esitetty taulukossa 2. Suurin plasmassa on havaittu aivan lopussa laskimoinfuusionopeus ja 15 minuutin kuluttua ihonalaisesta. C

max jälkeen saadun SC reitti oli 15% (95% CI, 11-20%), että yksi saavuttaa IV annon. Mean palonosetronin plasmassa on esitetty kuvioissa 1 ja 2. AUC

0-24h ja virtsan poistamiseen (20% annoksesta hallinnoi) olivat samankaltaisia ​​molemmat reitit, mikä osoittaa samanlainen hyötyosuus, jonka suhteellinen F 1,18 (118%). Muut farmakokineettiset parametrit, kuten t

1/2 ja k

e eivät olleet tilastollisesti erilaisia.

Tehoa ja myrkyllisyys arviointi

Mistä 25 potilasta varten arvioitavissa antiemetic tehoa, 11 (44%) ilmoitti ole eroja antiemetic ohjaus molempien vaihtoehtojen 6 (24%) oli vähemmän oksentelun SC palonosetronia ja 8 (32%) esitetään paremman valvonnan kanssa laskimoon. Nämä erot eivät olleet tilastollisesti merkitseviä.

Yhdeksällä potilaalla (36%) ilmoitti ummetus, (5 asteen 1 ja 4 luokka 2). Muut raportoidut haittavaikutukset mahdollisesti liittyvät tutkimuslääkettä olivat päänsärky (2), ripuli (2), hikka (2), huimaus (1), ihottuma (1) ja mustelma vuonna pistoskohdan (1). Kaikki nämä tapahtumat olivat astetta 1 ja 2 sekä yksikään olivat merkitsevästi useammin joko antotapa.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että palonosetroni ilmenee vastaavia hyötyosuus annettuna joko SC tai IV reitti, vahvistaa ei-merkittäviä eroja AUC ja virtsasta molempien reittien. Siksi SC palonosetronia näyttää varteenotettava vaihtoehto IV hallinnon valvonnassa oksentelun. Tämä reitti voi olla erityisen kiinnostava, kun tavanomainen reitit on vaikeaa tai mahdotonta käyttää, esimerkiksi silloin, kun raskas oksentelu vastaista suun kautta tai kun IV anto ei ole mahdollista avohoidossa. Lisäksi SC reitti voisi olla mielenkiintoinen vaihtoehto potilaille, jotka saavat suun kautta kemoterapiaa, jotka eivät vaadi IV lääkitys.

Ohjeet hallintaan oksentelun suositeltavaa käyttää palonosetronin kemoterapiaan kohtalainen ja korkea emetic potentiaali (taso 1 , yhtenäinen konsensus), ja kemoterapiaa hoito kestävät yhden päivän (taso 2A, yhtenäinen konsensus) [3], [4], [11]. Käytimme 250 ug annosta palonosetronin koska suuremmilla annoksilla eivät ole osoittaneet ylivoimainen antiemeettistä vaikutus [12].

Havaitut t

1/2 SC e IV reitit olivat vastaavasti 14,68 tuntia ja 12,71 tuntia, alueella havaittu aiemmissa tutkimuksissa [13], [14] plasman palonosetronin pitoisuudet laskivat biexponentially jälkeen IV annon, jonka alkuperäinen nopea jakautumisvaihe seuraa hitaampi poistumista elimistöstä. A C

max arvoon 5,63 ng /ml (SD = 5,48) on aiemmin raportoitu, kun IV annon 3 ug /kg (168-270 mikrog) palonosetronin yli 30 sekuntia [12]. Kun otetaan huomioon erot annoksen ja näytteenottoajan, tämä on sopusoinnussa C

max 11,88 (SD = 7,38) ng /ml, joka havaitsimme laskimoannon. Imeytyminen SC-antamisen jälkeen palonosetronin oli hidasta, ja osoitti jonkin verran vaikutusta absorptiofaasia luovuttamisesta lääkkeen. Suurin pitoisuus saavutettiin 10-32 minuutin kuluttua annosta, ja 85%: n vähennys C

max saavutetaan IV injektion. Aiemmassa tutkimuksessa, 15 minuutin IV-infuusio 250 ug palonosetronia vähennetään väheni 40% C

max verrattuna 30 sekunnin infuusio [15]. On epätodennäköistä, että erot C

max havaittu molemmat reitit voivat vaikuttaa kliiniseen tehoon, sillä suuremmat pitoisuudet plasmassa jälkeen IV injektion vain kesti lyhyen aikaa, huonompi 5 minuuttia. Lisäksi, koska antiemeetit annetaan tavallisesti 30 minuutista 60 minuuttiin ennen kemoterapiaa, tämä ero ei todennäköisesti vaikuta kliiniseen tehoon alle ennaltaehkäisevä näkökulmasta. Siitä huolimatta se voitaisiin suosia IV reitti hoitoon perustettu oksentelun, vaikka, kuten edellä mainittiin, suurempia annoksia palonosetronia eivät ole osoittaneet suurempia kliinistä tehoa kuin pienemmät annokset.

Tämä tutkimus ei ole suunniteltu vertailla tehoa molemmat vaihtoehdot, ja sen vuoksi, lopullisia päätelmiä tästä kysymyksestä voidaan todeta perustuvat tuloksiin. Silti 44% potilaista ei ilmoittanut eroja valvontaa oksentelun molempien antotapojen, kun taas 24% ja 32% raportoitu parempaa valvontaa SC ja IV palonosetronin vastaavasti. Nämä tulokset eivät olleet tilastollisesti merkitseviä, ja siksi ehdottaa, että SC hallinto saattaa olla samanlainen antiemetic tehoa kuin laskimoon, mutta lisätutkimukset ovat tarpeen vahvistaa nämä alustavan huomautuksen.

Paikallinen toksisuus oli lievää, vain 1 potilaalla esittää paikallinen reaktio, joka koostui on mustelma. Systeeminen toksisuus koostui pääosin siitä arvosana 1-2 päänsärky ja ummetus. Nämä haittavaikutukset on aiemmin raportoitu 5-HT3-antagonistit, mukaan lukien palonosetronin. Vaikka nopeus päänsärky on samanlainen kuin mitä on aiemmin kuvattu [16], osuus potilailla ummetus on jonkin verran korkeampi [17]. Siitä huolimatta tämä selittynee sillä, että 4 potilaista edellinen ummetus.

Johtopäätös

SC anto palonosetronin on samanlainen hyötyosuus kuin IV toimitus. Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa, että SC palonosetroni saattaa olla varteenotettava vaihtoehto IV annon. Tämä uusi antoreitti voi olla erityisesti merkitystä avohoidon hallintaan oksentelun syöpäpotilailla ja suun solunsalpaajahoitojen. Lisätutkimukset ovat perusteltuja vahvistaa kliinistä arvoa SC palonosetronin.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

CONSORT tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089747.s001

(DOC)

Protocol S1. Trial pöytäkirja.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089747.s002

(DOCX) B Kaavio S1.

CONSORT Vuokaavio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0089747.s003

(DOC) B

Kiitokset

Olemme kiitollisuudenvelassa Mercedes Egaña, Iosune Goicoechea, Patricia Ibáñez, Elena Navarcorena, María Redin ja Leyren Resano heidän tuestaan ​​tutkimusta.

Tämä käsikirjoitus sisältää alkuperäisen materiaalin. Esitetään osittain klo 35

th ja 37

th vuosikokouksessa Euroopan Society of Medical Oncology, lokakuu 2010 (Milano, Italia) ja lokakuu 2012 (Wien, Itävalta) että 1

st Simposium Espanjan Society of Medical Oncology, lokakuu 2010 (Madrid, Espanja).