Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

makro tutkimuksessa Metastasoivassa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) satunnaistettiin ensilinjan hoitoon 6 sykliä kapesitabiinin ja oksaliplatiinin (XELOX) plus bevasitsumabi seurasi joko yhden aine bevasitsumabi tai XELOX bevasitsumabin yhdistelmä taudin etenemiseen saakka. Lisäksi retrospektiivinen analyysi suoritettiin määrittämään ennusteen arvioinnissa kasvaimen KRAS tilan ilman taudin etenemistä (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS) ja hoitovaste.

Menetelmät /Principal Havainnot

KRAS data (kasvain KRAS asema ja tyyppi mutaatio) kerättiin kyselylomakkeella osallistumasta keskuksia, jotka suoritetaan KRAS analyysit. Nämä tiedot olivat sitten ristiviittaus tehokkuusdataa asiaa potilaiden MACRO opintohallintojärjestelmään. KRAS tila analysoitiin 394 480 potilasta (82,1%) vuonna MACRO tutkimuksessa. Villityypin (WT) KRAS kasvainten havaittiin 219 potilaalla (56%) ja mutantin (MT) KRAS 175 potilasta (44%). Mediaani PFS oli 10,9 kuukautta potilailla, joilla WT KRAS ja 9,4 kuukautta potilailla, joilla MT KRAS kasvaimet (p = 0,0038; HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77). Ero OS oli myös merkittävä: 26,7 kuukautta vs. 18,0 kuukautta WT vs. MT KRAS, vastaavasti (p = 0,0002; HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96). Yhden ja usean analyysit osoittivat, että KRAS oli itsenäinen muuttuja sekä PFS ja OS. Hoitovaste havaittiin 126 potilaalla (57,5%) ja WT KRAS kasvaimia ja 76 potilasta (43,4%) ja MT KRAS kasvaimet (p = 0,0054 TAI: 1,77; 95% CI: 1,18-2,64).

Johtopäätökset /merkitys

Tämä analyysi MACRO tutkimuksen mukaan ennustetyövälineenä rooli kasvaimen KRAS asema potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidettu XELOX bevasitsumabin yhdistelmä. Sekä PFS ja OS, KRAS tila oli itsenäinen tekijä yhden ja usean analyysejä.

Citation: Díaz-Rubio E, Gómez-España A, Massutí B, Sastre J, Reboredo M, Manzano JL, et al . (2012) Rooli Kras Status metastasoituneen peräsuolen syövän vastaanottaminen ensilinjan kemoterapia bevasitsumabin A TTD Group Cooperative Study. PLoS ONE 7 (10): e47345. doi: 10,1371 /journal.pone.0047345

Editor: Xiaolin Zi, University of California Irvine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 huhtikuu 2012; Hyväksytty: 11 syyskuu 2012; Julkaistu: 12 lokakuu 2012

Copyright: © Díaz-Rubio et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Roche (www.roche.es) rahoittajat ei ollut roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Eduardo Díaz-Rubio: Consultant tai neuvoa-antava rooli: Roche ja tutkimusrahoitusta: Roche Enrique Aranda: Consultant tai Advisory rooli: Roche ja Merck Serono Javier Sastre: Consultant tai Advisory Role: Roche Andrés Cervantes. Konsultti tai Advisory Rooli: Roche ja Merck Serono; Palkkiot: Roche ja Merck Serono; Tutkimuksen rahoitus: Roche Fernando Rivera: Consultant tai Advisory Rooli: Roche ja tutkimusrahoitusta: Roche. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Tällä hetkellä standardi ensilinjan hoitoon metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoituneen kolorektaalisyövän) sisältää yhdistelmä kemoterapiaa yhdessä joko anti-epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) ainetta, kuten setuksimabin [1], [2] tai panitumumabipitoisuus [3], tai antiangiogeeninen aine, kuten bevasitsumabi [4] – [6]. Yksi kriittinen kysymys on valikoima potilaat, jotka hyötyvät hoito näillä biologisia tekijöitä. Kun kyseessä on anti-EGFR hoitoja, kun läsnä on KRAS-mutaatio on negatiivinen ennustava tekijä hoitovastetta [7] – [9] ja määritys KRAS tila tarvitaan nyt American ja eurooppalaisten viranomaisten ennen näitä aineita voidaan antaa [10] – [13].

ennusteen arvioinnissa kasvaimen KRAS asema on laajasti arvioitu potilailla, joilla on edennyt ja paikallinen CRC, vaikka tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Jotkut tutkimukset ovat osoittaneet ennustetyövälineenä vaikutus [14] – [19], kun taas toiset eivät ole osoittaneet mitään merkittävää ennustetekijöiden vaikutusta [20] – [24].

Viimeaikaiset tutkimukset kemoterapiahoitojen kanssa tai ilman setuksimabi, in ensilinjan hoitoon potilailla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää ovat herättäneet uuden kiinnostuksen tätä asiaa [7], [25] – [27].

vuorovaikutus EGFR ja verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on hyvin tiedossa [28], [29], vaikka mahdollista roolia KRAS mutaatiostatusta saavilla potilailla bevasitsumabilla edelleen suurta kiinnostusta. Retrospektiivinen analyysi ovat osoittaneet, että bevasitsumabin ja irinotekaanin yhdistelmähoitoa /5-fluorourasiilin (5-FU) /leukovoriiniin kemoterapiaa tarjoaa huomattavaa kliinistä hyötyä potilaille, joilla mutantti (MT) ja villin tyypin (WT) KRAS kasvaimissa [30], [31] . Kirjoittajat totesi myös, että hoidon hyöty oli suurempi potilailla, joiden WT verrattuna MT KRAS kasvaimia. Muut tutkimukset ovat osoittaneet mitään ennustetekijöiden vaikutusta kasvaimen KRAS tila eloonjäämiseen saavilla potilailla yhdistelmänä kemoterapian kanssa bevasitsumabin [32] – [35].

sitoutui analyysin tietojen MACRO tutkimus, jossa arvioidaan ennusteen arvioinnissa on kasvaimen KRAS tila potilailla, jotka saivat yhdistelmähoitoa kapesitabiinin plus oksaliplatiinin (XELOX) ja bevasitsumabi. Korrelaatioita KRAS tila ja vaste, ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) analysoitiin.

Methods

Ethics lausunto

Institutional Review Board ja ethic komitean sairaalan Clínico San Carlos, Madrid kuten Reference eettinen komitea, sekä Espanjan lääkeviraston, hyväksyi tutkimussuunnitelman (Study TTD-05-02, EudraCT: 2005-003325-67; ​​clinicaltrials.gov tunniste NCT00335595). Tutkimus menetelmät suoritettiin mukaisesti Helsingin julistuksen ja sen myöhempien muutosten ja Good Clinical Practice suuntaviivat. Kirjallinen suostumus saatiin kaikilta potilailta ennen tutkimukseen.

Potilaille ja Tutkimussuunnitelma

Suunnittelu MACRO tutkimus on raportoitu aiemmin [36]. Lyhyesti, potilaat aged≥18 vuotta, joilla on histologisesti vahvistettu metastasoituneen kolorektaalisyövän, Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky (ECOG PS) ≤2, mitattavissa oleva tauti, ei ole aikaisempaa kemoterapiaa edenneen taudin, riittävä maksan ja munuaisten toiminta, eikä vasta-bevasitsumabi hoito oli mukana.

ensisijainen päätepiste MACRO tutkimus oli PFS; Toissijainen päätetapahtuma OS, objektiivinen hoitovaste (ORR), myrkyllisyys ja useat translaatiotutkimuksen arviointeja. Vahvistuminen heinäkuun 2006 ja syyskuun 2008 480 potilasta tuli tutkimukseen; 239 satunnaistettiin huolto XELOX ja bevasitsumabin jälkeen induktion XELOX ja bevasitsumabin ja 241 satunnaistettiin yhden aineen bevasitsumabin jälkeen induktion XELOX bevasitsumabin yhdistelmä. Induktio XELOX koostui 6 sykliä bevasitsumabi (7,5 mg /kg suonensisäisesti [iv] d1), kapesitabiini (1000 mg /m

2 kahdesti päivässä suun kautta d1-14) ja oksaliplatiinia (130 mg /m

2 iv d1) 3 viikon välein sen jälkeen XELOX ja bevasitsumabin tai bevasitsumabin yksin etenemiseen saakka.

KRAS Mutaatioanalyysi

Evaluation of KRAS asemasta tehtiin takautuvasti. Kuten KRAS analyysi on vakiintunut käytäntö Espanjassa, näytteen analyysi tehtiin joko hoitavaa keskelle tai keskitetysti käyttämällä olemassa olevia alustoja. Osallistuvien keskukset lähetetään KRAS havaintonsa datankeräyskeskukseen. Tiedot saatiin KRAS asemasta (WT tai MT), tyyppi mutaatio löytyi (12 Ala, 12 Arg, 12 Asp, 12 Cys, 12 Ser, 12 Vai tai 13 Asp) ja käytetty menetelmä (menetelmä DXS, StripAssay ja sekvensointi ). Nämä havainnot korreloivat potilaan olevaan tietoon, hoitovaste, PFS, OS, pelastus- leikkaus ja toisen linjan hoito.

Tilastollinen analyysi

ensisijaisena tavoitteena avustavia analyysi MACRO tutkimuksen oli arvioida hyödyllisyyttä kasvaimen KRAS aseman ennustetekijä potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän jotka saivat kemoterapiaa ja bevasitsumabin. MACRO Tutkimus osoitti, että yhden aineen bevasitsumabi ei ollut tilastollisesti merkitsevästi huonompi XELOX bevasitsumabin yhdistelmä ylläpitohoitona [36]; Siksi kasvaimen KRAS-mutaatio tietoja potilaista molemmissa hoitoryhmissä yhdistettiin varten tämän analyysin. PFS ja OS käyrät laskettiin KRAS kasvaimen mutaatiostatus käyttämällä Kaplan-Meier-menetelmällä. Ennustavia arvo biologisen markkeri määritettiin käyttäen log-rank-testi. Yhden ja usean Coxin suhteellisten riskien mallia rakennettiin seuraavat muuttujat: ECOG 0-1 vs. 2; ikä 70 versus ≥70 vuotta; metastaasien lukumäärän 1 vs. ≥2; (LDH) korkea verrattuna normaalin rajoissa; AFOS korkea verrattuna normaalin rajoissa; mies vs. naissukupuolensa KRAS MT vs. WT asema; ylläpitohoito (XELOX-bev vs bev), adjuvanttihoitona ennen kemoterapiaa ja sädehoitoa ja kirurginen poisto etäpesäkkeitä ennen tutkimuksen alkaessa.

Tulokset

Potilastiedot

intent- to-treat (ITT) makro tutkimus käsitti 480 potilasta, 394 (82,1%), joista oli tietoa KRAS tilasta ja kuuluivat tähän biomerkkiaineiden alatutkimuksessa (kuva 1).

Potilaiden ominaisuudet mukaan KRAS tila on esitetty taulukossa 1. Merkittäviä eroja havaittiin näiden kahden ryhmän välillä on ennen adjuvanttihoitoa ennen sädehoitoa ja kirurginen poisto etäpesäkkeitä ennen tutkimukseen osallistumista.

KRAS Analysis

Kyselylomake päätökseen 171 (43,4%) Espanjan viitekeskukset ja 185 (47,0%) ja muita keskuksia tutkimukseen osallistuneiden. Yleisin tekniikka KRAS määritys oli dxs (76,4% tapauksista), minkä jälkeen sekvensointi (13,3%), StripAssay (10,0%) ja pyrosekvensointi (0,3%). Kaikkiaan 219 394 potilasta (55,6%) oli WT KRAS kasvaimia, kun taas 175 potilasta (44,4%) oli jonkinlaisen mutaation. Yleisimmät mutaatiot olivat G12D (33,3%), G12V (26,9%), G13D (21,8%), G12C (8,3%), G12S (1,9%), G12A (3,9%) ja G12R (2,6%). Tätä tietoa ei ollut saatavilla 19 (10,9%) tapauksista.

Prognostic arvo KRAS

vahvisti ORR oli 57,5% potilailla, joilla oli WT KRAS kasvaimissa verrattuna 43,4% potilailla, joilla MT KRAS kasvaimet (p = 0,0054 TAI: 1,77, 95% CI 1,18-2,64). Mediaani PFS oli merkitsevästi pidempi potilailla, joilla WT vs. MT KRAS kasvaimia, 10,9 kuukautta vs. 9,4 kuukautta (p = 0,0038; HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77) (kuvio 2A). Tilastollisesti merkittävä ero havaittiin OS (kuva 2B): potilaalla on WT KRAS kasvaimia oli mediaani on 26,7 kuukautta vs. 18,0 kuukautta potilailla, joilla on MT KRAS kasvaimet (p = 0,0002; HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96 ).

Kun potilaat analysoitiin PFS mukaan saadusta hoidosta, samanlaista mallia havaittiin KRAS MT ja WT ryhmiä. Vuonna XELOX bevasitsumabin yhdistelmä ylläpitohoitoryhmässä, mediaani PFS oli 12,6 kuukautta vs. 10,0 kuukautta potilailla, joilla WT ja MT KRAS kasvaimia, vastaavasti (p = 0,0560; HR: 1,39; 95% CI: 0,99-1,95). Vuonna single-aine bevasitsumabi ryhmä, mediaani PFS oli 10,8 vs. 8,7 kuukautta potilailla, joilla WT ja MT KRAS kasvaimia, vastaavasti (p = 0,0492; HR: 1,38; 95% CI, 1,00-1,89).

yhteensä 47 potilasta (11,9%) tehtiin pelastaa leikkaus etäpesäkkeitä, 28 heistä oli WT KRAS kasvaimia ja 19 oli MT KRAS kasvaimet (p = 0,5574). Resektio oli täydellinen (R0) 20 potilaalla (71,4%) ja WT KRAS ja 12 (63,2%) ja MT KRAS kasvaimet (p = 0,0769). Mediaani PFS potilailla, joille tehtiin pelastaa leikkaus etäpesäkkeiden oli 16,2 kuukautta vs. 12,7 kuukautta vuonna WT ja MT KRAS potilaista (HR: 1,91; 95% CI: ,86-+4,22; p = 0,1048). Mediaani ei saavutettu KRAS WT ryhmässä ja oli 23,3 kuukautta MT KRAS ryhmä.

vaikutus Toinen ja edelleen linjat hoidon, erityisesti sen, että annetaan EGFR aine lopettamisen jälkeen hoidossa tutkimuksen, tutkittiin. Yli kaikki myöhemmät linjat hoidon, 54 (24,7%) ja 219 potilasta, joilla WT KRAS kasvaimia ei enää saa hoitoa, 109 potilasta (49,8%) sai anti-EGFR hoitoa, ja 56 potilasta (25,6%) ei saanut anti-EGFR terapia . Niistä 175 potilailla, joilla MT KRAS kasvaimia, 37 (21,1%) ei saanut mitään jatkokäsittelyä, 23 (13,1%). saivat anti-EGFR hoitoa, 55 (31,4%) sai kemoterapiaa yksinään ja 60 (34,3%) sai kemoterapiaa bevasitsumabin.

Seuraavat hoidon heti tutkimuksen lopettamisen on kuvattu tarkemmin taulukossa 2.

mediaani oli 28,0 kuukautta potilailla, joilla WT KRAS kasvaimia, jotka saivat jälkeisessä tutkimuksessa EGFR hoito vs. 20,2 kuukautta niillä, joilla MT KRAS kasvaimia (HR: 1,68; 95% CI: 1,25-2,26; p = 0,0006). OS oli pidempi potilailla, joilla WT KRAS kasvaimia, jotka eivät saaneet anti-EGFR hoitoa kuin potilailla, joiden MT KRAS kasvaimia (26,9 kuukautta vs. 20,2 kuukautta; HR: 1,48; 95% CI: 1,02-2,16; p = 0,0379). Ei ollut eroa OS potilaiden välillä WT KRAS kasvaimia, jotka eivät saaneet anti-EGFR-hoidon ja ne, jotka tekivät (28,0 vs. 26,9 kuukautta; HR: 1,13, 95% CI: ,77-+1,67; p = 0,5373) (kuva 3) .

lyhenteet: EGFR, epidermaalisen kasvutekijän reseptori; HR, riskisuhde; MT, mutantti; WT, villityypin.

Syitä tutkimuksen lopettamisen olivat samanlaiset potilailla, joilla oli WT ja MT KRAS. Yleisimmät syyt peruuttamisen olivat: taudin etenemiseen (WT KRAS n = 104 [48,4%]; MT KRAS n = 102 [58,6%]), myrkyllisyys, haittatapahtumat tai keskeyttävän sairauden (WT KRAS n = 52 [24,2%]; MT KRAS n = 39 [22,4%]), leikkaus (WT KRAS n = 36 [16,7%]; MT KRAS n = 17 [9,8%]) ja kuoleman (WT KRAS n = 6 [2,8%]; MT KRAS n = 5 [2,9%]). Ei ollut tilastollisesti merkitseviä eroja ryhmien välillä tässä suhteessa (p = 0,1815).

yhden ja usean Analysis

tulokset yhden ja usean analyysejä PFS on esitetty taulukossa 3. sillä univariate analyysin muuttujien itsenäisesti liittyvät PFS olivat: ikä (HR: 1,32; 95% CI: 1,02-1,70; p = 0,032); LDH taso (HR: 2,02; 95% CI: 1,57-2,60; p 0,0001), alkalisen fosfataasin taso (HR: 1,30; 95% CI: 1,03-1,64; p = 0,0264), KRAS tila (HR: 1,40; 95% CI: 1,12-1,77; p = 0,0040) ja kirurginen poisto etäpesäkkeitä ennen tutkimuksen alkaessa (HR: 1,61; 95% CI: 1,01-2,57; p = 0,0457). Vuonna Monimuuttuja-analyysissä merkittävä ennustajia PFS olivat: ikä (HR: 1,34; 95% CI: 1,01-1,76; p = 0,0422), The elinten lukumäärän (HR: 1,39; 95% CI: 1,07-1,81; p = 0,0142), LDH taso (HR: 2,24; 95% CI: 1,68-3,01; p 0,0001), KRAS tila (HR: 1,47; 95% CI: 1,14-1,91; p = 0,0031) ja kirurginen poisto etäpesäkkeitä ennen tutkimuksen alkaessa (HR: 1,75; 95% CI: 1,04-2,94; p = 0,0367).

ennustavat OS yksiulotteista analyysissä olivat: elinten lukumäärän (HR: 1,45; 95% CI : 1,14-1,83; p = 0,0023), LDH taso (HR: 2,13; 95% CI: 1,65-2,75; p 0,0001), alkalisen fosfataasin taso (HR: 1,47; 95% CI: 1,16-1,86; p = 0,0012) ja KRAS tila (HR: 1,55; 95% CI: 1,23-1,96; p = 0,0002). Merkittäviä tekijöitä Monimuuttuja-analyysissä olivat elinten lukumäärän (HR: 1,58, 95% CI: 1,22-2,06; p = 0,0006); LDH (HR: 2,27; 95% CI: 1,71-3,01; p 0,0001) ja KRAS tila (HR: 1,60; 95% CI: 1,24-2,08; p = 0,0004) (taulukko 4).

keskustelu

Tämä analyysi MACRO tutkimus osoittaa, että kasvain KRAS tila on ennustetekijä potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän sai bevasitsumabia yhdistelmänä kapesitabiinin plus oksaliplatiinia. Potilaat, joilla WT KRAS kasvaimia oli merkittävästi suurempi kliinistä hyötyä kuin MT KRAS kasvainten suhteen ORR (57,5% vs. 43,4%), PFS (10,9 vs. 9,4 kuukautta) ja OS (26,7 vs. 18,0 kuukautta). Sama suuntaus havaittiin, kun molemmissa hoitoryhmissä yhdistettiin ja kun analysoidaan erikseen. Yhden ja usean analyysit osoittivat itsenäinen rooli KRAS asemasta sekä PFS ja OS. Tämä osoittaa, että MACRO tutkimuksessa KRAS oli ennustetekijä potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän sai bevasitsumabia yhdessä kemoterapian.

ennusteen arvioinnissa on KRAS alun perin ehdotti RASCAL I tutkimuksessa, jossa 2721 potilasta [16 ]. Monimuuttuja-analyysi todettu, että vaikutus KRAS oli riippumaton muiden muuttuvien tekijöiden, kuten sukupuoli, kasvaimen sivuston tai Dukes vaiheessa. Rascal tutkimuksessa todettiin, että KRAS ollut tärkeää paitsi syövän synnyn CRC mutta myös ennusteen potilailla, joilla on kaikissa vaiheissa taudin. Muut tutkimukset ovat vahvistaneet ennustetekijöiden arvo KRAS asema [14], [15], [17] – [19], [25], [26].

Useat tutkimukset ovat arvioineet roolia KRAS tilaansa potilaille metastasoituneen kolorektaalisyövän jotka saavat ensilinjan hoitoon bevasitsumabiin (taulukko 5) [30] – [35]. Vuonna tutkimuksessa Ince et al, ei havaittu tilastollisesti merkitsevää eroa ei havaittu OS KRAS WT ja MT bevasitsumabia saaneilla potilailla (27,7 vs. 19,9 kuukautta WT ja MT KRAS vastaavasti; HR: 0,64; 95% CI 0,35-1,15) [ ,,,0],30]. Myöhemmässä analyysissä Hurwitz et al., Vaste (60% vs. 43%) ja PFS (13,5 ja 9,3 kk) oli lukumääräisesti suurempi bevasitsumabin saaneilla potilailla WT vs. MT KRAS kasvaimia, vaikka ero PFS ollut tilastollisesti merkittävä (HR 0,66; p = 0,09) [31]. Muut tutkimukset ovat myös raportoineet, että KRAS-mutaatio asema ei ole ennustetekijä potilaan lopputulokseen [32] – [35]. Tämä vaihtelevuus tulokset voisivat olla seurausta useista tekijöistä, mukaan lukien potilaiden määrä sisällyttää eri tutkimuksissa potilaiden osuudet testattiin KRAS-mutaation tilan ja tekniikkaa käytetään, kemoterapiakäytäntö tutkittavana, ja myöhemmin toisen ja kolmannen line hoitoja.

Tutkimuksemme tavoitteena ei ollut selvittää KRAS asema oli ennustava saavilla potilailla bevasitsumabi, koska kaikki potilaat hoidettiin bevasitsumabi. Tulokset tutkimuksista Hurwitz et ai. [31] ja Ince et ai. [30] näyttävät osoittavan, että KRAS tila ei ennusta ja että kaikki potilaat voivat hyötyä bevasitsumabi hoitoa. Tutkimuksemme ei sisältynyt bevasitsumabi-vapaa ohjausvarren ja siksi emme voi todeta varmuudella, että potilailla, joilla MT KRAS kasvaimia hyötyvät bevasitsumabi hoitoa; kuitenkin, bevasitsumabi ei näytä olevan haitallisia vaikutuksia eloonjäämiseen, kuten edellä on todettu joissakin tutkimuksissa anti-EGFR aineita [3], [35]. Hyöty hoidon bevasitsumabia näyttää olevan suurempi potilailla, joiden WT KRAS kasvaimia.

Tutkimuksemme on useita rajoituksia. Ensinnäkin KRAS-mutaatio analyysi oli retrospektiivinen, joka on yleinen satunnaistetussa tutkimuksessa tarkastellaan roolia biomarkkerit [7], [8], [31]. Toiseksi KRAS mutaatio analyysit suoritettiin joko hoitopaikassa tai espanjalainen vertailukeskusta, sillä seurauksella, että eri tekniikoita on käytetty, mahdollisesti käyttöön bias. Kuitenkin prosenttiosuus ja laji mutaatioiden löytyy MACRO oli yhdenmukainen raportit muista tutkimuksista [7], [8], sekä määritettävissä KRAS hanke, joka on analysoitu näytettä 12 262 potilasta viidessä Espanjan viitetietokeskusten [37] . Lisäksi KRAS tietoja ei ollut saatavilla 18% väestöstä, mahdollisesti käyttöön valinta bias. Toinen mahdollinen harha tutkimuksessamme on epätasapaino havaittu joillakin parametrejä potilaiden välillä WT ja MT KRAS kasvaimet (ennen adjuvanttihoito ja kirurgia etäpesäkkeitä ennen tutkimuksen alkaessa). Onko tämä sattumalöydös, tai koska potilaalla on MT KRAS kasvaimet ovat eri luonnollinen historia on aggressiivisempaa tauti on edelleen ratkaisematta. Mikään näistä kliinisistä piirteistä oli merkittävä arvo yhden ja usean analyysejä.

On mahdollista, että ero havaittu OS voi olla seurausta potilaita, joilla WT KRAS kasvaimia jotka saavat anti-EGFR hoidon jälkeen hoitoon tutkimus. Tutkimuksessamme 49,8%: lla WT KRAS kasvaimia saivat anti-EGFR aineena jälkeen bevasitsumabi hoidon. Ero näkyi eloonjäämiskäyriä potilaille, joilla WT KRAS kasvaimia, jotka saivat anti-EGFR, joilla WT KRAS kasvaimia, jotka eivät saaneet anti-EGFR aine ja potilaille, joilla MT KRAS kasvaimia. Potilaat, joilla WT KRAS kasvaimia, jotka saivat anti-EGFR hoito oli merkittävästi pidempi OS kuin potilailla, joiden MT KRAS kasvaimia (28,0 vs. 20,2 kuukautta; HR: 1,68; p = 0,0006), mutta ei ollut merkittävää eroa, jos potilaalla on WT KRAS kasvaimia, jotka hoidettiin anti-EGFR verrattuna niihin, jotka eivät olleet (28,0 vs. 26,9 kuukautta; HR: 1,13; p = 0,5373). Myöhemmin linjat hoito saattaa vaikuttaa OS, mutta hoitovaste ja PFS, jotka eivät vaikuta toisen ja kolmannen linjan hoito, olivat myös paremmin potilailla, joilla WT KRAS kasvaimia ja saattaa olla sopivampi merkkiaine hoidon onnistumista kuin OS .

Yhteenvetona tämä analyysi MACRO tutkimuksen korostetaan ennustetekijöiden roolia kasvainten KRAS mutaatiostatus kemoterapialla yhdessä bevasitsumabin, joka on sopusoinnussa kirjallisuutta raportteja, mutta ei muiden. Syyt välistä ristiriitaa tutkimukset eivät ole vielä nähtävissä, ja riittävän moottoroidut, mahdollisille tutkimuksia tarvitaan vastaamaan tähän kysymykseen. Tärkeys KRAS mutaation tyyppiä, ehdottivat RASCAL tutkimuksissa (Andreyev et al 2001; Andreyev et al 1998) ja korrelaatiota KRAS aseman mikrosatelliittien epävakautta ehdottanut PETACC-3 tutkimuksessa [24] ja muita biomarkkerit kuten BRAF, PTEN ja PIK3CA [38], on vielä tutkittava.

Kiitokset

lääkärit alla hoidetaan potilaita tässä tutkimuksessa. Kirjoittajat kiittää heitä yhteistyöstä ja tuesta: E. Aranda, A. Gómez (H. Reina Sofia); B. Massutí, A. Yuste (H. General Universitario de Alicante); E. Díaz Rubio, J. Sastre (H. Universitario Clínico San Carlos); M. Valladares (C. H. Universitario La Coruña); A. Abad (ICO. H. saksalaiset Trias i Pujol); F. Rivera (H. Marqués de Valdecilla); Mª J. Safont (H. General Universitario de Valencia); M. Gallén (H. del Mar); E. González (H. Virgen de las Nieves); M. Benavides (H. Universitario Carlos Haya); E. Marcuello, M. Tobeña (H. Santa Creu i Sant Pau); A. Cervantes (H. Clínico de Valencia); P. Martínez de Prado (H. de Basurto); C. Fernández-Martos (Instituto Valenciano de Oncología); A. Arrivi (F. H. Son Llatzer); A. López-Ladrón (H. Nuestra Señora de Valme); A. Lacasta (H. de Donostia); M. Llanos (H. Universitario de Canarias); J. Remón (H. de Mataró), A. Anton (H. Miguel Servet); J. Mª. Vicent, A. Galán (H. de Sagunto); R. Dueñas (H. Ciudad de Jaén); J. Mª. Tabernero (H. Universitari Vall d’Hebron); H. Manzano (H. Son Dureta); Mª. J. Gómez (H. Puerta del Mar); J. Alfaro (C. Sanitari de Terrasa); F. Losa (H. General de L’Hospitalet); P. Escudero (H. C. Universitario Lozano Blesa); T. García (H. Morales Meseguer); J. L. García López, Mª L. García de Paredes (H. Ramón y Cajal); A. Velasco (H. Universitario de la Princesa); D. Almenar (H. Dr. Peset); R. Vera (H. de Navarra); J. L. García Puche (H. Clínico San Cecilio); A. Carrato, A. Rodriguez Lescure (H. General Universitario de Elche); E. Jiménez (H. Jerez de la Frontera); V. Alberola (H. Arnau de Vilanova); J. García-Foncillas (C. Universitaria de Navarra); M. Constenla (Complejo Hospitalario Pontevedra); A. Ruiz (H. de Fuenlabrada); P. Bueso (H. de Barbastro); E. Cabrera, L. del Rion, J. Ponce, A. Oltra (H. Virgen de los Lirios); T. Checa (I de Oncología Corachán); A. Etxeberría (Instituto Oncologico); C. Alonso (H. General de Albacete) TTD Data Center: I. Ruiz de Mena ja S. Rodríguez; Tilastot ja Data Management: Pivotal: N. Martin ja J. J. García; Seuranta: Dynamic Solutions: A. Sotés ja R. Colorado.