Krooninen sairaus

tiivistelmä

Johdanto

Viime aikoina tutkimukset ovat osoittaneet, että lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaa voisi liittyä parempia tuloksia potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). Kuitenkin hyöty näyttää olevan riippuvainen käytetyt lääkkeet solunsalpaajahoitojen. Tämä systemaattinen tarkastelu arvioitiin vahvuus tiedot tehosta lisäämisen bevasitsumabia kemoterapiaa pitkälle NSCLC.

Methods

PubMed, EMBASE, ja Cochrane tietokannoista etsittiin. Hyväksyttävät tutkimukset, satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), jossa arvioitiin kemoterapian kanssa tai ilman Bevasitsumabin edistynyttä NSCLC. Tuloksia sisältyy yleinen (OS), ilman taudin etenemistä (PFS), hoitovaste (RR), toksisuuksia ja hoitoon liittyvien kuolemantapausten. Hazard suhde (HR) ja kertoimet suhdeluvut (OR) käytettiin meta-analyysiä ja ilmaistiin 95% luottamusväli (CI).

Tulokset

sisältyvät tulokset ilmoitetaan viidestä RCT , joissa on yhteensä 2252 potilasta sisältyvät ensisijaisen analyysin ne kaikki käyttävät platinapohjaisen kemoterapian hoito. Verrattuna kemoterapiaa yksinään, lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaan aiheutti huomattavan pidempi OS (HR 0,89; 95% CI +0,79-,99; p = 0,04), pidempi PFS (HR 0,73; 95% CI +0,66-,82; p 0,00001) ja suurempi vaste (OR 2,34; 95% CI 1,89-2,89; p 0,00001). Emme löytäneet heterogeenisuus välillä tutkimuksissa kaikissa vertailuissa. Oli hienoinen nousu toksisuudessa bevasitsumabi ryhmässä sekä korotettuun hoitoon liittyvään kuolleisuuteen.

Johtopäätökset

lisäys Bevasitsumabin kemoterapiaan potilailla, joilla on edennyt NSCLC pidentää OS, PFS ja RR. Ottaen huomioon toksisuudet lisätty, ja pieni absoluuttinen etuja löytyy, bevasitsumabi plus platinapohjaisen kemoterapian voidaan pitää vaihtoehtona valikoiduilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Kuitenkin riskit ja hyödyt tulee keskustella potilaiden kanssa ennen päätöksentekoa.

Citation: Lima ABC, Macedo LT, Sasse AD (2011) lisääminen Bevasitsumabilla kemoterapiaan in Advanced Non-pienisoluinen keuhkosyöpä: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 6 (8): e22681. doi: 10,1371 /journal.pone.0022681

Toimittaja: Wafik S. El-Deiry, Penn State Hershey Cancer Institute, Yhdysvallat

vastaanotettu: 4. toukokuuta 2011; Hyväksytty: 28 Kesäkuu 2011; Julkaistu: 02 elokuu 2011

Copyright: © 2011 Lima et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä vaikuttaa noin 200000 potilasta Yhdysvalloissa ja on johtava syy syöpään liittyvien kuolemien sekä miehillä että naisilla [1]. Yli 1,3 miljoonaa keuhkosyöpä potilaat kuolevat vuosittain maailmanlaajuisesti. Yli 80% näistä potilaista on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [2], ja vähintään 51%: keuhkosyöpäpotilaita diagnosoidaan etäpesäkkeitä. Palliatiivinen kemoterapiaa lisää yleistä eloonjäämistä ja elämänlaatu verrattuna oireenmukaista hoitoa kuten meta-analyysi [3], ja näillä potilailla on keskimäärin selviytymisen 8-10 kuukautta, kun niitä käsitellään platina-pohjaiset hoidot [4]. Tällä hetkellä ei ole olemassa yleisesti hyväksyttyä standardia hoito ensilinjan edenneen NSCLC, platinaa kemoterapian on saavuttanut tasangolla eloonjäämishyötyä joka on enintään 10 kuukautta, keskimäärin.

Aineita, jotka kohdistuvat tiettyjä reittejä kehitettäessä tai etenemisen NSCLC ovat osoittaneet hyödyllisiä kliinistä aktiivisuutta. Verisuonten endoteelin kasvutekijä (VEGF) on voimakas endoteelispesifistä angiogeeninen tekijä, joka on ilmaistu monenlaisia ​​kasvaimia. NSCLC, suuria määriä VEGF ilmaisun liittyy huonoon ennusteeseen [5], mikä viittaa siihen, että hoito suunnataan tämän reitin saattaa olla merkittävä terapeuttisesti. Bevasitsumabi on monoklonaalinen vasta-aine, jolla on suuri affiniteetti VEGF, ja estää siten sen vuorovaikutus VEGF-reseptori [6].

satunnaistettu faasin II tutkimuksessa todettiin, että lisäys bevasitsumabia karboplatiini-paklitakseli parantunut vaste ( RR) (31,5%

vs

18,8%) ja aika taudin etenemiseen (7,4 kuukautta

vs

4,2 kuukautta) verrattuna pelkkää kemoterapiaa, jos potilaalla on kehittynyt NSCLC [7]. Siellä oli myös nonsignificant parempi kokonaiseloonjääminen (OS). Tässä tutkimuksessa potilaat, joiden kasvaimet olivat levyepiteelikarsinooma todettiin olevan suurempi riski kehittää hemoptysis. Siksi, että myöhemmässä tutkimuksissa vain potilaille, joilla on pääasiassa ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC tutkittiin.

Lokakuussa 2006 Yhdysvaltain Food and Drug Administration hyväksyneet sen bevasitsumabi käytetään kehittyneissä NSCLC [8], joka perustuu dataa vaiheen III tutkimuksessa (E4599) tekemän Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) [9], [10], jolla on suljettu levyepiteelikarsinooma. Tämä tutkimus verrattuna karboplatiini-paklitakseli kanssa ja bevasitsumabin 878 potilasta, ja tulokset osoittivat merkittävää parannusta RR (35%

vs

15%), ilman taudin etenemistä (PFS) (6,2

vs

4,5 kuukautta) ja OS (12,3

vs

10,3 kuukautta) liittyvien bevasitsumabi.

Koska ei ole standardia annosta tai aikataulu bevasitsumabi hoidossa keuhkosyövän, toinen satunnaistettu vaiheen III tutkimuksessa (turhaan) [11], [12] verrattuna sisplatiinin-gemsitabiinin kanssa tai ilman bevasitsumabia, 7,5 mg /kg tai 15 mg /kg, vuonna 1043 potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Oli pienempi, mutta silti merkittävä parannus PFS (6,7

vs

6,5

vs

6,1 kuukautta, vastaavasti) ja RR (37,8%

vs

34,6%

vs

21,6%, vastaavasti) molemmilla annoksilla bevasitsumabi, mutta ilman ero OS (13,6

vs

13.4

vs

13,1 kuukautta, vastaavasti), mikä viittaa siihen, että hyöty bevasitsumabia voisi olla riippuvainen solunsalpaajahoito käytetty. Todettiin, että nämä erot voivat olla vain takia käyttää sitä alitehoinen havaitsemaan OS etuja. Todellakin, kun aloitettiin, primaarivasteen Saatavuus muutettiin välillä OS PFS, esittämisen jälkeen E4599 tuloksia.

Koska kliinisten kokeiden tulosten olleet täysin johdonmukaisia, eikä kukaan heistä oli riittävän suuri tarkasti tulkita tehokkuutta ja turvallisuutta bevasitsumabin yhdistettynä kemoterapia, tavoitteena tämä meta-analyysi oli arvioida ja mitata tehokkuutta ja turvallisuutta bevasitsumabin joilla on pitkälle edennyt NSCLC.

Methods

Tämä systemaattinen arvio oli alunperin valmistui osana näyttöön perustuvaa koulutusta, jonka on kehittänyt keskuksen Evidences onkologian (CEVON) työryhmän, että State University of Campinas (UNICAMP), Brasilia. Kaikki todisteet valittiin ja tarkistetaan kaksi jäsentä CEVON ja keskustella ryhmän ja koordinaattorin (ADS). Kaikki työt tuottama CEVON on toimituksellisesti riippumaton ja ei ole rahoituslähde.

Haku strategia

Laaja haku tärkeimmistä sähköisiin tietokantoihin kohteisiin tehtiin, kuten PubMed /MEDLINE, EMBASE, syreenit, ClinicalTrials.gov ja KESKI. ASCO, ESMO ja IASLC Meeting sivustot myös valvotaan. Käytimme herkkä hakustrategia sanoilla liittyvät keuhkosyövän, syöpä, kemoterapia, bevasitsumabi, ja satunnaistettuja kaikilla aloilla. Sillä PubMed /MEDLINE- käytimme seuraavia hakutermejä: ( ”keuhkojen kasvaimet” [MeSH ehdot] TAI ( ”keuhkot” [All Fields] JA ”kasvaimet” [Kaikki kentät]) TAI ”keuhkojen kasvaimet” [Kaikki kentät]) JA ( ”lääkehoito” [Alaotsikko] TAI ( ”lääke” [All Fields] JA ”terapia” [Kaikki kentät]) OR ’lääkehoito ”[All Fields] TAI” lääkehoito ”[MeSH ehdot]) JA (” bevasitsumabi ”[ ,,,0],kaikki kentät]) jA (random * [kaikki kentät]).

kaikki viittaukset asiaan artikkeleita skannattiin ja kaikki muut tutkimukset mahdollisesti kiinnostaa haettiin lisäanalyysiä. Kaksi arvioijaa analysoi lähdeluettelo ja on valittu itsenäisesti tutkimuksia. Haku ohjeista julkaistaan ​​tai esitetään joulukuuhun 2010

Valintakriteerit

pyrittiin tunnistamaan kaikki julkaistu satunnaistetussa kontrolloidussa kliinisissä tutkimuksissa samanaikaisesti muotoilu verrataan kemoterapian kanssa tai ilman bevasitsumabia potilailla, joiden NSCLC. Minimoida Puolueellisuuden johtuen vuorovaikutuksesta biologisia, me ulkopuolelle kokeita tai aseiden sisältäviä aineita suunnattu vastaan ​​epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR).

Data louhinta

nimi ensimmäinen kirjoittaja ja julkaisuvuosi artikkelin käytettiin tunnistamista varten. Kaksi arvioijaa itsenäisesti uutettu tiedot kaikista mukana tutkimuksissa. Kolmas arvostelija kuultiin erimielisyyksien ratkaisemiseksi. Tuloksia analysoidaan olivat OS, PFS, RR, ilmaantuvuus Common Toxicity Criteria (CTC) mittakaavassa asteen 3/4 toksisuuksia ja hoitoon liittyvien kuolemantapausten.

hazard ratio (t) aika-to-tapahtuman tiedot (OS ja PFS) on suoraan poimittu alkuperäisestä tutkimuksista tai on arvioitu epäsuorasti käyttäen joko raportoitu tapahtumien määrä ja vastaava p-arvo log-rank tilastoja, tai lukemalla eloonjäämiskäyrien ehdottivat Parmar ja työtovereiden [13]. Laskelmat tehtiin käyttämällä laskentataulukon tarjoamia Tierney ja työtovereiden [14]. Tätä alkuperäistä selviytyminen käyrät elektroninen julkaisu oli laajentunut, ja tiedon louhinta perustui lukemalla sähköisen koordinaatit kullekin kiinnostava, jotta vähennetään lukuvirheitä. Tapahtumien määrä ja numero vaarassa olivat otetun jokaiselle dikotominen tietojen vertailua arvioitiin.

Tilastollinen analyysi ja synteesi

Tiedot koskevat pääasiassa menetelmiin mitat empiirisesti liittyvät bias kuten on kuvannut Deeks ja työtovereiden [ ,,,0],15] poimittiin, ja tutkimusten laadun kunkin valitun tutkimuksessa arvioitiin kahdella arvioijat (ABL ja LTM). Nämä tiedot yhdistettiin ennalta määritetty alaryhmä, ja herkkyysanalyysit tehtiin testata vakautta johtopäätöksemme.

Kaikki meta-analyysit suoritettiin käyttäen Review Manager 5 (RevMan 5; Nordic Cochrane-keskuksen, The Cochrane Collaboration, Kööpenhamina, Tanska) satunnainen vaikutusten malli. Time-to-tapahtuman tulokset verrattiin käyttäen HR. Dikotomiset verrattiin käyttäen kerroinsuhde (OR). Vastaavat 95%: n luottamusväli (CI) laskettiin kullekin arvio ja esitetään metsien tontteja. Yhdistetty HR tai OR, symboloi kiinteä timantti alareunassa metsän juoni (leveys, joka edustaa 95% CI) on paras arvio todellisesta (yhdistetyistä) lopputulos. Vaikutus hoidon kunkin yksittäisen tutkimuksen ilmaistiin suhde bevasitsumabia kemoterapian käsivarren yli pelkkää solunsalpaajahoitoa käsivarteen.

Statistical heterogeenisuus tutkimusten tulokset arvioitiin chi-neliö testi [16] ja ilmaistiin I

2

indeksi, kuten ovat kuvanneet Higgins ja työtovereiden [17]. Kun huomattava heterogeenisuus havaittiin (I

2

35%), joka on mahdollinen selitys sen päämäärään. Kun kohtuullinen syy löytyi, erillinen analyysi. Julkaisu bias arvioitiin Egger testi [15].

Tulokset

systemaattisesti seulotaan 530 tutkimuksissa, ja löysi kuusi julkaisuja Viidessä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (2252 potilasta) että verrattuna kemoterapian kanssa tai bevasitsumabin [7], [9], [11], [18] – [20]. Vain kaikkein päivitetyt tiedot otettiin mukaan analyysiin. Muita mahdollisia oikeutettuja tutkimukset olivat yksihaaraisen tai mukana EGFR: n estäjien ja tämän vuoksi sitä ei. Kaavio kuvaa muutosta tunnistamisen ja sisällyttäminen kokeiden (kuvio 1), suosittelemia PRISMA lausuman [21].

kolme vaiheen II ja kaksi vaiheen III tutkimusta otettiin mukaan analyysiin. Kaikki mutta Herbst ym [19] arvioitiin ensilinjan lievittävä hoito. Herbst ym sisältyvät potilaat, jotka oli edennyt aikana tai sen jälkeen yhden platinapohjaisen hoito. Tiedot eri menetelmistä mahdollisesti liittyvät bias on kuvattu taulukossa 1. crossover ei sallita kaksi suurta faasin tutkimuksista. Johnson et al: n vaiheen II tutkimus [7] osallistui potilaita, joilla levyepiteelikarsinooma. Seurauksena kohtuuttoman verenvuoto myrkyllisyydestä tässä ryhmässä, levyepiteelikarsinooma tuli poissulkuun muissa tutkimuksissa tämän meta-analyysissä.

Johnson et ai jätetty yksi potilas koeryhmässä takia löytö CNS etäpesäke. E4599 ulkopuolelle 28 potilaille, koska tukikelpoisuuden rikkomuksia. Yksi potilas koeryhmässä että Herbst et al tutkimus eivät saaneet bevasitsumabi, vaikka mukaan analyysiin. Kaikki potilaat AVAIL tutkimuksessa oli mukana primaarianalyysi huolimatta 57 saavilla potilailla ei tutkimuksessa hoitoa seurauksena kelpoisuuden rikkomuksia, suostumus peruuttamista, haittatapahtumat (AE) ja muista syistä. Esillä olevassa meta-analyysissä käytimme intention-to-treat (ITT) päätulosten, jos mahdollista. Se ei ollut mahdollista poimia ITT tietoja E4599 tutkimuksessa, joka jättää tukikelvottomia potilaita primaarianalyysi. ITT tietoja Nishio et al ollut saatavilla joko, koska tiedot uutettiin tapaamasta esityksiä.

kemoterapiahoitojen mukana paklitakselin plus karboplatiinin jopa kuusi jaksoa [7], [9], [20], sisplatiinin plus gemsitabiinin jopa kuusi kierrosta [11], ja pelkkää doketakselia tai pemetreksediä sairauden etenemiseen asti [19]. Lääkkeet annettiin ensimmäisenä päivänä jokaisen 3 viikon ajan. Annos Bevasitsumabin oli 7,5 mg /kg [7], [12] tai 15 mg /kg [7], [9], [12], [19], [20] päivänä 1 jokaisen syklin. Erityispiirteet kaikkien kokeiden on kuvattu taulukossa 2.

Kokonaiselossaoloaika

vaikutus Bevasitsumabin hoito OS uutettiin suoraan tai arvioitu epäsuorasti julkaistuihin tietoihin neljä koetta sisälly tähän tarkastelu (2072 potilasta). Nishio et al: n tutkimuksessa oli epäkypsä tietoja, koska lyhyt kesto seurannan, eikä esittänyt OS tuloksia.

meta-analyysissä, HR OS suosinut bevasitsumabin yhdistelmä kemoterapiaa [HR 0,89 (0.79- 0,99), p = 0,04], ilman merkittävää heterogeenisyyttä tutkimusten välillä (I

2 = 18%; p = 0,30) (kuva 2). Tämä tulos osoittaa, että on olemassa pieni mutta merkittävä väheneminen kuolleisuuden (11%), johon on lisätty bevacizumabe kemoterapialle.

arvioiminen vain kokeiden opiskelu ensivaiheen hoidolle, meta-analyysi osoitti samanlaisia ​​tuloksia kuitenkin ilman tilastollista merkittävyyttä [HR 0,90 (0,79-1,01), p = 0,08]. Olemme myös laskettu absoluuttinen pitenemiseen potilailla, joita hoidettiin ensilinjan kemoterapiaa ja bevasitsumabin verrattuna potilaisiin, joiden odotettu säilymiseen Platinapohjaisen dupleteiksi 8 kuukauden [4]. Absoluuttinen hyöty yhdistyksen Bevasitsumabin mediaanielinajassa ensimmäisen linjan hoito arvioitiin 26 päivää (0,88 kuukautta).

Herkkyysanalyysit suoritetaan käyttäen alaryhmien liittyy menetelmiin liittyvistä näkökohdista vahvisti samanlaisia ​​tuloksia. Suppilo tontteja ei ole merkkejä merkittävistä julkaisun bias riskiä.

ilman taudin etenemistä

etenemisestä vapaa elinaika oli päämuuttujan neljässä tutkimuksissa. Meta-analyysi osoitti merkittävää etua liittyvä bevasitsumabille [HR 0,73 (0,66-0,82), P 0,00001]. Jälleen ei havaittu merkittävää heterogeenisyyttä tutkimusten välillä (I

2 = 26%; p = 0,23) (kuva 3). Olettaen mediaani PFS 4 kk potilaiden ensilinjan hoito platinaa perustuva kaksoispiikki, arvioimme ehdoton etu 1,4 kuukautta yhdistyksen bevasitsumabin kemoterapialle.

hoitovasteen

tulokset koskevat hoitovasteen (RR) osoittivat korkeaa heterogeenisuus tutkimusten välillä (I

2 = 53%; p = 0,06). Sisällyttäminen yhdessä tutkimuksessa arvioidaan bevasitsumabi lisätään toisen linjan hoito voisi olla syynä tähän heterogeenisyys. Se saattaa myös johtua erilaisia ​​jakelun levyepiteelikarsinooma potilaille perustietoja Johnson et al tutkimus ja vaikea vastaus arvioinnin takia aikaisin myrkyllisyys. Itse asiassa, kokoamalla yhteen tiedot vain kokeissa ensilinjan hoitona kuin levyepiteelikarsinooma NSCLC, meta-analyysi osoitti vähemmän heterogeeninen tulos (I

2 = 19%; p = 0,30), ja merkittävä RR suosii bevasitsumabi ryhmä [OR 2,34 (1,89-2,89), p 0,00001] (kuva 4).

toksisuusa ja turvallisuus

Kaikki tutkimukset kuvataan jonkinlaista myrkyllisyys kuitenkin vain joitakin tiedot olivat johdonmukaisesti kuvattu artikkeleita. Jotkut enemmän kliinisesti merkittäviä asteen 3/4 haittatapahtumia parantaa lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaan oli verenpainetauti [OR, 5,51 (3,17-9,55), p 0,00001], verenvuototapahtumien [OR 3,16 (1,82-5,48), p 0,0001 ] ja kuumeinen neutropenia [OR 2,12 (1,19-3,81), p = 0,01], kaikki esitetty kuvassa 5.

Tärkein oli merkittävä kasvu liittyvistä kuolemantapauksista hoitoon liittyy lisäksi bevasitsumabin [OR 1,82 (1,04-3,18), p = 0,04] ​​(kuva 6). Suurin osa kuolemista bevasitsumabi ryhmään liittyivät verenvuototapahtumille, neutropenia komplikaatiot ja tromboemboliset tapahtumat. Käytettävissä olevat tiedot eivät antaneet mahdollisuutta määrällisesti ja verrata kutakin kuolinsyy erikseen.

Keskustelu

Tärkein havainto nykyisen meta-analyysi on homogeeninen OS parannus edellyttäen lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaan verrattuna kemoterapia yksin kehittynyt NSCLC ympäristössä, jossa on 11% pienempi riski kuolla, mutta joiden arvioitu absoluuttinen hyöty alle 1 kuukausi mediaanielinajassa.

meta-analyysi osoitti myös, että lisäys bevasitsumabia kemoterapiaan johti merkittävää parannusta sekä PFS (absoluuttinen hyöty 1,4 kuukauden mediaani) ja RR (absoluuttinen ero 16%). Hyödyt olivat johdonmukaisia ​​ja tuntui olevan sovellettavissa kaikkiin joilla on ei-levyepiteelikarsinooma NSCLC. Näitä tuloksia voidaan pitää vähemmän tärkeitä potilaille, ja olisi validoitava elämänlaatuun analyysin, jotta osoittaa selvän kliinistä hyötyä.

Kun verrataan kahden vaiheen III tutkimuksissa mukana tässä systemaattisesti tarkastelun E4599 tutkimus osoitti tärkeä OS etu (HR 0,79, p = 0,003), kun taas tuloksetta epäonnistunut tämän tavoitteen (HR 0,93, p = 0,420; HR 1,03, p = 0,761; 7,5 mg /kg ja 15 mg /kg ryhmässä) . Laatijat turhaan oikeudenkäynnin perustella tulokset muistuttaa enemmän käytön tehokas toisen linjan hoitomuotoja, ja hieman suotuisampi ennustetekijöiden ominaisuuksia perustilanne verrattuna E4599 oikeudenkäyntiä. Lisäksi ero OS välinen E4599 ja käyttää alkuperäisjulkaisut alun perin selittää prekliinisissä havainnot osoittavat, että paklitakseli indusoi verenkierrossa endoteelisolujen kantasolujen (CEP) taas gemsitabiini ei, ja että lisäämällä anti-VEGFR2-vasta vaikuttaa synergistisesti vain yhdessä jossa CEP mobilisoivaksi kemoterapia-aineiden [22]. Nämä havainnot syntyi prekliinisissä kasvainmuodosta, ja ei ole vahvistettu kliinisissä tutkimuksissa.

Itse puuttuessa heterogeenisyys välillä tulosten OS meta-analyysin mukaan AVAIL tutkimuksessa ei oltu suunniteltu löytää pieni ero saatu OS. Tulokset viittaavat siihen, että lisäys bevasitsumabia sisplatiiniin kemoterapiaan hieman pitkittää OS kehittyneiden NSCLC potilaiden, riippumatta hoito käytetty.

Tämä tutkimus on tyypillinen rajoituksista meta-analyyttinen metodologia. Meidän havainnot ja tulkinnat rajoitti laatu ja määrä tietoja. Analyysi yksittäisen potilaan tietojen olisi tehokkaampi vahvistaa havaintomme. Toinen huolenaihe on mahdollinen olemassaolo joitakin julkaisemattomia tutkimuksia, jotka voivat johtaa mahdollisiin julkaisun harhaa. Emme kuitenkaan löytäneet mitään viitteitä tällaisesta bias käyttäen tilastollisia menetelmiä suunniteltu havaitsemaan sen.

toksisuudet lisännyt bevasitsumabi, myös kuolemaan johtavia haittavaikutuksia ovat suuri huolenaihe. Tuore systemaattinen tarkastelu meta-analyysi 16 tutkimuksissa havaittiin, että lisäämällä bevasitsumabia kemoterapiaan verrattuna pelkkää kemoterapiaa, liittyi lisääntynyt hoitoon liittyvään kuolleisuuteen, potilailla, joilla on erilaisia ​​kehittyneitä kiinteitä kasvaimia [23].

riski vakavaa myrkyllisyyttä potilailla, joilla on keuhkojen kasvaimet voidaan erityisesti iäkkäillä potilailla, kuten määrittelemätön retrospektiivinen analyysi E4599 [24]. Kuitenkin ala-analyysissä turvallisuutta ja tehoa bevasitsumabia 610 vanhukset ( 65 vuotta) potilaiden purje, iso vaihe IV tutkimuksessa 2172 potilasta, ei todettu merkittävää eroa AE ja tulokset tässä alaryhmässä [25].

Yksi merkittävimmistä vielä palautuva AE liittyvät bevasitsumabi oli kohonnut verenpaine, joka oli raportoitu olevan jonkin verran hallittavissa [26]. VEGF antagonismi alentaa typpioksidin tuotantoa ja johtaa kurouma verisuoniston ja vähentää natriumin ioni munuaisekskreetiota mikä lopulta johtaa verenpaineen nousu [27], [28]. Hypertensio voi olla seurausta myös verisuonten alipaine-, aiheuttama inhibitio angiogeenisten kasvutekijöiden tarpeen rakentaa uusia kapillaareja ja rekrytoida endoteelisolujen kantasolujen [26], [29]. Mielenkiintoinen osajoukko analyysi E4599 viittasi siihen, että kohonnut verenpaine puhkeamista hoidon aikana bevasitsumabi saattaa liittyä parempi tuloksia [30]. Tämä suuntaus havaittiin myös purje vaiheen IV tutkimuksessa [31]. Kuitenkin ennakoiva biomarkkereita vastausta ei ole vielä saatavilla Bevasitsumabin.

Kolmessa äskettäin analysoitiin tutkimuksissa potilailla, joilla on okasolusyöpä, tai joilla on ollut terapeuttisen antikoagulaatiohoito, Veriyskä, tai aivometastaaseja jätettiin riskien minimoimiseksi keuhkojen tai aivojensisäinen verenvuoto, joka perustuu tuloksiin Johnson et al. Vaikka verenvuoto tapahtumat ovat huolenaihe, vakava keuhkojen verenvuoto oli melko harvinaisia, mikä vahvistetaan purje tutkimuksen [32], [33]. Alustavat tiedot ARIES (6,1 kuukautta mediaani seuranta), iso kohortinseurantatutkimuksia tutkimus, joka käsitti 1031 potilasta, myös ehdottaa huono korrelaatio keskeisellä paikalla kasvain tai mahdollisesti olevista kavitaation ja suurempi riski keuhkojen verenvuoto [34]. Tuore retrospektiivinen Tutkimusanalyysi by Besse et al [35] todettiin, että potilailla, joilla on keskushermoston metastaasit ovat samankaltaisia ​​riski sairastua aivoverenvuodon, riippumaton bevasitsumabi hoidon. Itse asiassa, ARIES osoitti, että mikään 67 potilaalla aivometastaasi lähtötilanteessa kehitetty CNS verenvuoto [34]. Purjeiden ja ARIES tutkimuksissa ei ollut verenvuodot lisääntyivät potilailla, jotka saavat samanaikaista bevasitsumabi ja fulldose antikoagulanttihoidon.

Erityisesti tutkimuksemme osoitti pientä riskin suurenemista hoidon liittyvät kuolemat, saavilla potilailla yhdistys bevasitsumabia kemoterapiaa. Vaikeus löytää ennalta laadittujen potilasryhmässä suuressa vaarassa vakavia vaaratilanteita voi olla haastavaa, kliinisessä käytännössä. Perustuu viime todisteita, kaikkia potilaita hoidettiin bevasitsumabilla tulee seurata huolellisesti verenvuodon, ruoansulatuskanavan perforaatio, ja neutropenia.

Kaiken kaikkiaan tämä meta-analyysi osoittaa, että bevasitsumabia yhdessä standardin platina kemoterapian dupleteiksi vuonna ensilinjan asetus johtaa pieni mutta huomattavasti parempi OS, PFS ja RR potilailla, joilla on edennyt ei-levy- NSCLC. Ottaen huomioon toksisuuksia lisätään ja pientä riskin suurenemista hoidon liittyvä kuolema, bevasitsumabi plus platinapohjaisen kemoterapian voidaan pitää vaihtoehtona valikoiduilla potilailla, joilla on edennyt NSCLC. Kuitenkin hyödyt ja riskit tulee keskustella potilaiden kanssa ennen päätöksentekoa.

Kiitokset

Kirjoittajat haluavat kiittää Deborah Salerno, apua kanssa kielioppi ja tyyli käsikirjoituksen.