Krooninen sairaus

tiivistelmä

Havaintotutkimukset mukaan lihavilla miehillä on pienempi riski tapaus eturauhassyöpä, mutta lisääntynyt riski kehittyneiden ja kuolemaan johtavia syöpiä. Nämä havainnot saattavat johtua sekoittavia, havaitsemiseen bias tai biologista vaikutusta lihavuuden. Geneettiset tutkimukset ovat vähemmän alttiita sekoittavia kuin havaintoihin epidemiologian ja voi ehdottaa, miten assosiaatioita fenotyypit (kuten lihavuuden) ja sairauksien syntyä. Sen määrittämiseksi, oliko yhdistysten välillä lihavuuden ja eturauhassyöpä ovat paljastavia, teimme geneettinen yhdistys tutkimuksen suhdetta yhden emäksen monimuotoisuus tiedetään liittyvän lihavuuteen (

FTO

rs9939609) ja eturauhassyöpää. Tiedot ovat peräisin populaatiosta perustuva otos 1550 näytön havaita eturauhasen syöpiä, 1815 ikä- ja yleinen käytäntö verrokkia vapaalla prostataspesifisen antigeenin (PSA) arvot ja 1175 matala-PSA säätimet (PSA 0,5 ng /ml). Rs9939609 alleelin, joka liittyi korkeampi painoindeksi näytteessä oli käänteisesti yhteydessä yleistä (riskisuhde (OR) versus kaikki hallintalaitteet = 0,93; 95%: n luottamusväli (CI): 0,85-1,02 p = 0,12 alleeli) ja huonolaatuisen (OR = 0,90; ,81-+0,99 p = 0,03 per alleeli) eturauhassyövän riskiä, ​​mutta positiivisesti liittyy korkea-asteen syöpä tapauksissa (OR korkeaa kuin versus heikompilaatuisen syöpä = 1,16; 0,99-1,37 p = 0,07 alleeli). Vaikka näyttöä näistä vaikutuksista oli heikko, ne ovat yhdenmukaisia ​​havaintoaineistoa perustuvat BMI fenotyyppejä ja viittaavat siihen, että havaitut yhdistyksen välillä lihavuuden ja eturauhasen syöpä ei johdu sekoittavia. Lisätutkimuksia pitäisi vahvistaa nämä havainnot, ulottaa koskemaan myös muita BMI liittyviä geneettisiä variantteja ja ovatko ne johtuvat havaitsemiseen bias tai lihavuuteen liittyviä hormonaalisia muutoksia.

Trial Rekisteröinti

Controlled-Trials. com ISRCTN20141297

Citation: Lewis SJ, Murad A, Chen L, Davey Smith G, Donovan J, Palmer T, et al. (2010) Yhdistykset välillä lihavuuteen liittyviä geneettisiä Variant (

FTO

rs9939609) ja Eturauhassyöpä Risk. PLoS ONE 5 (10): e13485. doi: 10,1371 /journal.pone.0013485

Editor: Michael Nicholas Weedon, Peninsula Medical School, Iso-Britannia

vastaanotettu: 24 kesäkuu 2010; Hyväksytty 23 syyskuuta 2010 Julkaistu: 19 lokakuu 2010

Copyright: © 2010 Lewis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat World Cancer Research Fund UK apurahan numero 2004/18. Eturauhasen testaus Cancer and Treatment (Protect) tutkimuksen rahoittaa Britannian National Institute for Health Research Health Technology Assessment Programme (hankkeet 96/20/06, 96/20/99). Rahoitus suojella biorepository Cambridge tarjoaa Kansanterveyslaitos Research kautta Biomedical Research Centre. DNA uuttamalla suojata tukivat myös Yhdysvaltain puolustusministeriön palkinnon W81XWH-04-1-0280 ja Yorkshire Cancer Research. TP tukivat MRC Project Grant G0601625. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Eturauhassyöpä on merkittävä syy sairastuvuutta ja kuolleisuutta maailmanlaajuisesti [1]. Iän, ihonvärin ja suvussa eturauhassyöpää ovat tunnetusti altistavia tekijöitä [2], mutta vähän tiedetään muunneltavissa riskitekijöitä taudin. Tieto tällaisia ​​tekijöitä saattaa auttaa kehittämään ennalta ehkäiseviä ja hoitostrategioita. Koska lihavuus on todettu olevan riskitekijä monille syövän muotoja [3], ja koska se on erittäin yleistä keskuudessa Westernized yhteiskunnissa, on järkevää tutkia, se voi myös olla riskitekijä eturauhassyöpää.

Havaintotutkimukset lihavuuden ja eturauhassyövän ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Meta-analyysi julkaistiin vuonna 2006 22 mahdollisille kohortin tutkimuksissa havaittiin, että liikalihavuus liittyi pieni lisäys eturauhassyövän riskiä [4]. Kuitenkin, kun kerrostunut analyysi oli suoritettu-out, havaitsivat, että lisäys rajoittui kehittyneitä sijaan paikallinen tauti [4]. Koska tämä meta-analyysi, useat tutkimukset on julkaistu jotka osoittavat, että liikalihavuus on liittyy lisääntynyt riski edenneen tai kuolemaan johtava eturauhassyöpä, mutta vähentynyt riski paikallisten tautien [5] – [9].

on olemassa useita mahdollisia selityksiä nämä havainnot. He ovat ehkä syntyneet Sekoittavien tekijät, kuten diabetes. Liikalihavuus voimakkaasti altistaa tyypin 2 diabetes (tyypin 2 diabetekseen) ja epidemiologisissa tutkimuksissa (mukaan lukien omat [10]) ovat johdonmukaisesti raportoitu käänteisen yhdistyksen välillä Tyypin 2 diabeteksen ja eturauhassyövän (meta-analyysi yhdistetty suhteellinen riski, RR = 0,84, 95% CI: 0,76 -0,93) [11].

Toinen selitys voisi olla, että liikalihavuus tekee eturauhassyövän tunnistamisen vaikeuttamiseksi, mikä altistavia lihavia miehiä esittämään myöhemmin vakavampi tauti mutta vähentää tunnistaminen huonolaatuisen pientehokeräinten tauti (havaitseminen bias, positiivisen yhdessä kehittynyt syöpä, mutta käänteinen yhdistysten paikallinen tauti). Tätä mahdollisuutta on ehdotettu, koska eturauhasen on teknisesti vaikeampaa lihavilla potilailla [9], koepaloja ovat todennäköisesti johtaa vääriin negatiivisiin havaintojen vuoksi laajentuneen kudokseen [9] ja epidemiologisissa tutkimuksissa on havaittu, että eturauhasen antigeenin (PSA) pitoisuuksien ovat pienemmät lihavilla kuin ei-lihavilla miehillä [12] – [14], mikä johtuu mahdollisesti suuremman plasmavolyymiä lihavuus johtaa hemodiluutio ja siksi pienemmät suhteelliset pitoisuudet PSA [15]. Kuitenkin viime Eturauhassyöpä ehkäisy Trial ilmoitti, että erot syövän luokan ja vaiheen säilyivät jopa keskuudessa kohortin miehet kaikkien koki eturauhasen koepalan [5], mikä viittaa siihen, että tunnistus bias alentuneen PSA-tasot lihavia yksilöitä voi selittää kaikkia havaitut vaikutukset. Lisäksi lihavuus oli positiivisessa yhteydessä kliinisissä etenemistä miesten eturauhassyövän (eli kuka kaikki koki eturauhasen biopsia), riippumaton syöpä luokalla vaiheessa ja mekaaninen käsittely [16].

Vaikka havaitseminen eturauhassyövän voivat olla vaikeampaa keskuudessa lihavia miehiä, saadusta hoidosta ne lihavilla potilailla, jotka

tehdä

kehittää eturauhasen syöpä voi olla vähemmän tehokas kuin saaman ei-lihavilla potilailla, esimerkiksi seurauksena teknisiä ongelmia leikkauksen aikana [17 ] tai vaikeuksia kohdistaminen sädehoidon [18].

on myös mahdollista, että hormonaaliset muutokset liittyvät liikalihavuuteen lisätä proliferaatiopotentiaali eturauhassyövän.

In vitro

ja epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että steroidihormonit, leptiinin ja insuliinin kaltainen kasvutekijä-1 (IGF-1), jotka kaikki ovat herättämät lihavia yksilöitä, lisätä eturauhasen kasvainsolujen proliferaatiota [19], [20].

Yhteenvetona, kun taas epidemiologiset tutkimukset ovat tunnistaneet eroja eturauhassyövän riskiä välillä lihavia ja ei-lihavilla miehillä, mahdollisuus sekoittavia ja bias merkitsee sitä, että syy-vaikutus lihavuus eturauhassyövän riskiä ei ole vielä ole lopullisesti osoitettu. Geneettiset tutkimukset ovat vähemmän alttiita sekoittavia kuin havaintoihin epidemiologia [21], ja ne voivat tarjota ilmaisen tutkimuksen suunnittelu [22]. Olemassaolo geneettisiä variaatioita, jotka muuttavat riskiä sairastua sekä lihavuuden

ja

eturauhassyövän voivat olla todisteena hyväksi syy-yhteys kahden taudin.

yhden nukleotidin polymorfismi (SNP), tunnetut liittyvän lihavuuteen (

FTO

rs9939609), on vahvasti liittyy lisääntynyt painoindeksi (BMI) ja liikalihavuus useita tutkimuspopulaatiossa [23] – [26]. On ehdotettu, että tämä vaikutus välittyy väheneminen kylläisyyden [27] ja sen seurauksena kasvanut ruoan kulutus [28]. Rs9939609 SNP voi siis esittää YK-sekoiteta altistus joka tutkimaan syy-yhteydestä liikalihavuuden ja eturauhassyöpää.

arveltu, että AA genotyyppi rs9939609, joka liittyy lisääntymiseen BMI, suojaisi vastaan ​​ei aggressiiviset eturauhasen kasvaimia parantaa samalla riskiä aggressiivisen eturauhassyövän kasvaimia. Tämän hypoteesin testaamiseksi esitämme tietoja suuri, tapauskontrollitutkimuksessa sisäkkäin väestöpohjaisia ​​vaiheessa Protect (Eturauhassyöpä testaus syöpä ja hoito tutkimus) tutkimuksessa.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkittavat

osallistujat tässä tutkimuksessa valittiin eturauhasen testaus syövän ja hoito tutkimus (Protect), joka on satunnaistettu kontrolloitu tutkimus tapahtuu yhdeksässä Yhdistyneen kuningaskunnan alueilla, joiden tarkoituksena on arvioida tehoa , kustannustehokkuus, ja hyväksyttävyys hoitoja paikallinen eturauhassyöpä. Kaikki vuotiaat miehet 50-69 vuotta noin 300 yleisistä käytännöistä ja joissa ei tiedetä eturauhassyövän, kutsuttiin sairaanhoitajan johtama eturauhasen tarkistaa klinikalla ja on PSA-testi. Kutsut lähetettiin vuosina 2001 ja 2008 ja yli 89000 miestä osallistui eturauhasen tarkistaa klinikalla. Osallistujat yhdellä esille PSA taso yli 3,0 ng /ml kutsuttiin keskuksen urologian osasto eturauhasen (DRE), toista PSA-testi, ja transrectal ultraäänellä (TRUS) ohjattu koepala (10 ydintä), tai tarkoitettu urologi jos PSA taso oli yli 20 ng /ml, vahvista eturauhassyöpää tila. Ikä osallistujien kun he osallistuivat eturauhasen tarkistaa klinikalla, PSA, pituus, paino, tupakointi, liikunnan ja itse ilmoitettu etnisyys ja diabetes kerättiin joko kyselyn tai sairaanhoitaja haastattelu. Tässä tutkimuksessa meidän tapauksessamme koostui kaikista miesten eturauhassyövän tunnistettu eturauhasen tarkistaa klinikoilla tehdään ennen marraskuun 2006 lopulla, joka antoi suostumuksensa genotyypitykseen.

Eturauhassyöpä vaiheessa määriteltiin vuoden 2002 TNM lavastus järjestelmä [29]. Potilaat, joilla on syöpä vaiheessa välillä T0-T2 määriteltiin sellaisina lokalisoitu vaiheessa syöpä, kun taas henkilöt, joiden syöpä vaiheessa suurempi kuin T2 määriteltiin pitkälle tapauksissa. Histologinen syöpä asteen määriteltiin Gleason pisteytä arvosana 7 kuin cut-off (alempi arvosana: 7; korkeampi arvosana: ≥7). Löysimme hieman päällekkäisyyttä aggressiivisempi eturauhassyöpä määritellyissä tapauksissa näistä menetelmistä. Vain 19,4% potilaista, joilla Gleason ≥7 on syöpä vaiheessa ≥T2, kun taas 72,2% potilaista vaiheessa ≥T2 ovat Gleasonin ≥7.

Kaksi ei-päällekkäisiä hallintapainikeryhmiä valittiin satunnaisesti altaan miehiä, jotka osallistuivat eturauhasen tarkistaa klinikoiden ja ei ollut eturauhassyöpää diagnosoitu. Yksi kontrolliryhmä mukana vain osallistujat ilman eturauhassyövän diagnoosia ja joiden PSA-pitoisuus 0,5 ng /ml ( ”low PSA /super-normaali valvonta”). Toinen ryhmä sisälsi vain osallistujat ilman eturauhassyövän diagnoosia ja asetetaan mitään rajoituksia PSA-pitoisuus ( ”rajoittamaton valvonta”). Rajoittamaton kontrollit stratum sovitettu tapauksiin iän (5-vuoden nauhat) ja ensihoidon keskus (yleinen käytäntö), josta miehet palvelukseen, alhainen PSA kontrollit sovitettu tapauksiin, joissa on mahdollista, mutta jos sovitetun alhainen PSA-ohjaus ei ollut saatavilla, vertaansa vailla alhainen PSA kontrolli valittiin. Multi-keskus Research eettisen komitean hyväksyntä saatiin Trent Koy, ja kirjallinen suostumus suorittamiseksi nimettömiksi genotyypityksen varastoituihin verta saatiin yksittäisten osallistujien. Yksityiskohtaiset kuvaukset Protect tutkimuksen ja protokolla sisäkkäisiä tapaus-verrokki valinta julkaistaan ​​muualla [30] – [32].

DNA: n eristämistä ja genotyypityksen

DNA: n eristämiseksi suoritettiin Tepnel (http : //www.tepnel.com).

FTO

rs9939609 variantti genotyypitetty osanottajien osana geneettinen yhdistyksen tutkimus tutkii kyseisten 70 ruokavaliosta /ravinto asiaan SNP eturauhassyövän riskiä ja jonka suoritti KBioscience Ltd (www.kbioscience.co.uk ), jotka käyttävät omaa muotoa kilpailukykyinen alleelispesifinen PCR (Kaspar) ja Taqman ™, SNP analyysiä. Näytteitä, joissa on yli 10% genotyypin vika (7 SNP) määriteltiin olevan huono DNA laatu (2,6%) ja putosi tarkempaa analyysiä. Genotyypin toistettiin 10% tutkimuksen näytteitä (riippumaton arviointi) ja 99,98% näytteistä oli tarkka välille sopimuksen.

Tilastollinen

Pearson χ

2-testi tehtiin keskuudessa tarkastuksia varmistaakseen, että genotyyppijakauman tyytyväinen Hardy-Weinberg tasapaino. Testasimme erot demografiset ja elämäntapaa ominaisuudet tapausten ja kontrollien välillä ja välillä alhainen PSA ja muita tarkastuksia. Olemme myös testattu eroja näiden ominaisuuksien välillä genotyyppien. Käytimme Studentin t-testiä varten määrällisiä muuttujia, kuten ikä, painoindeksi, PSA (log muuttaneet), sykkeeseen tulokset ja viikoittain juominen ja χ

2 testit tilattu kategorinen muuttujia, kuten tupakointi asema (nykyinen tupakoitsija, koskaan tupakoitsija ja ei-tupakoitsija) ja yhteiskuntaluokka (ammatti, väli- ja manuaalinen). Associations of rs9939609 kaikki eturauhasen syöpiä ja eturauhassyövän vaiheessa tai laatuluokka laskettiin käyttäen ehdoton logistisen regression malleja oikaistu tarkka ikä eturauhasen tarkistaa klinikalla ja opintokeskus (9-tason muuttuja).

Instrumental muuttuja (IV) arviointi vaikutuksen BMI eturauhassyöpään suoritettiin jakamalla genotyyppi-tuloksen log kertoimet suhdeluvut jonka genotyyppi-BMI yhdistyksen valvontaa, joka tunnetaan nimellä Wald tyypin estimaattori tai suhde kertoimien lähestyä [33], [34]. Arvio exponentiated antaa syy-riskisuhde yksikköä kohti muutos BMI. Keskivirhe IV arvioon log mittakaavassa laskettiin käyttäen Taylorin sarja kahden keskiarvon suhde [35] Tilastolliset analyysit tehtiin Statastatistical (versio 10; Stata Corporation, College Station, TX). P-arvot ovat kaksipuolisia.

Tulokset

DNA-näytteet 4664 osallistujaa jätettiin genotyypitykseen. Me jätetty 91 yksilöitä, jotka on raportoitu olevan etnisten ryhmien muiden kuin valkoisten eurooppalaisten yritetään välttää väestön kerrostuneisuus analyysimme. Jakaumia yhteistyön muuttujien jäljellä väestön esitetään taulukossa 1. asioissa olivat todennäköisemmin on suvussa syöpää kuin valvontaa ja todennäköisemmin tupakoimattomien, mutta eivät eronneet suhteessa BMI, vyötärö-hip suhde, sykkeeseen pisteet, alkoholin nauttiminen tai yhteiskuntaluokka. Alhainen PSA tarkastukset olivat nuorempia, oli suurempi painoindeksi ja joivat enemmän alkoholia kuin ”rajoittamaton” valvontaa.

Genotyping onnistuneesti suoritettiin 1550 of 1566 (99,0%) tapauksista, 1815 ulos 1824 ( 99,5%) valvontaa, ja 1175 sekä 1183 (99,3%) valvontaa. Genotyypit sopeutui Hardy-Weinberg tasapaino kaikissa 3 ryhmään (tapausta p = 0,91, ’vapaan’ ohjaa p = 0,36, alhainen PSA ohjaa p = 0,14). Neljä neljäkymmentä yhdeksän 1545 miesten joille histologinen luokka vahvistettiin määriteltiin olevan korkea-asteen syövän, kun taas vain 196 ulos 1546 tapausta määriteltiin olevan myöhäisvaiheen syöpä.

Taulukossa 2 assosiaatio

FTO

rs9939606 genotyyppi ja perustason ominaisuudet ”vapaan” ohjaus väestöstä. Ei ollut eroja jakeluun näiden muuttujien genotyypin; ne eivät voi siis hämilleen yhdistyksen välillä genotyypin ja sairauden riskin.

Taulukossa 3 esitetään yhdistyksen välillä genotyypin ja keskimääräinen painoindeksi joukossa tapauksia, ”rajoittamaton” valvonta ja ”matalan PSA valvontaa. Ero AA ja TT-genotyyppien oli samankaltainen kaikissa 3 ryhmien yleinen ero 0,56 kg /m

2 (p = 0,007). Me arvioi myös yhdistyksen välillä genotyypin ja log PSA niihin tapauksiin, ja normaali ( ”rajoittamaton”) valvonta (taulukko 4), mutta ei joukossa alhainen PSA säätimet (koska nämä valittiin olla erittäin alhainen PSA-arvot ( 0,5 ng /ml), joka on noin toteamis- ja siksi on todennäköistä, että kyky havaita eroja PSA-arvot genotyypin on alhainen tässä ryhmässä). Emme löytäneet vahvaa tilastollista näyttöä mahdollisista eroista log PSA genotyypin (keskiarvo log PSA eroja vertaamalla AA vs. TT oli -0,07 ja -0,06 keskuudessa tapausten ja kontrollien, vastaavasti).

taulukossa 5 on esitetty analyysien tuloksista yhdistysten välillä genotyypin ja eturauhassyövän riskiä. Ne, joilla on A-alleelin oli pienempi todennäköisyys all tai huonolaatuisen syöpien, verrattuna niihin, joilla TT genotyyppi (p-arvot per alleelin vaikutukset olivat välillä 0,03 ja 0,18). Tulokset kaikissa tapauksissa verrattuna kaikkien hallintalaitteiden ( ”vapaan” plus ”low-PSA) ehdotti 7% vähennys per alleelin (95% CI = -2%: sta 15%). Oli näyttöä 10%: n vähennys (1%: sta 19%) riskin huono laatu eturauhassyövän per alleelin (p = 0,03). Ei ollut yhdessä, joilla on korkea laatu tai pitkälle syöpä sinänsä, mutta joukossa tapauksissa tulokset korkealaatuisesta versus heikompilaatuisen syöpä ehdotti, että riski korkealuokkaisesta taudin korotettiin 16% per alleelin (95% CI-1 %: sta 37%, p = 0,07). Kuitenkin p-arvot eivät olleet riittävän pieni tarjoamaan vahvoja todisteita vastaan ​​nollahypoteesi. Säätö onko miehillä oli diabetes tai ei (itse raportti) ei ollut eroa tulokset (ei esitetty).

instrumenttimuuttujamenetelmää arvioiden (taulukko 6) antoi OR 0,77 (95% CI 0,52 , 1,15) ja eturauhassyövän kohden kasvu BMI (käyttäen per alleeli arviot genotyyppi) ja OR = 1,35 (95% CI 0,90, 2,03) korkealaatuista versus heikompilaatuisen syöpä kohden kasvu BMI.

keskustelu

Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus etsimään mahdollista yhteydestä SNP altistava lihavuuden ja eturauhassyöpää. Suuri, väestöpohjainen, sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa on löytänyt heikkoa näyttöä siitä, että rs9939609 alleelin, joka on aiemmin liittynyt lihavuuteen ja liittyy nostetaan BMI keskuudessa tutkimuspopulaatiossa, suojaa eturauhassyövän ilmaantuvuus, ja vahvempi todisteita siitä, että sama genotyyppi suojaa huonolaatuisen eturauhassyöpä. Tämä tukee havaintoja epidemiologisten tutkimusten mukaan lukien oma [36], jotka ovat huomanneet, että lihavuus suojaa paikallinen eturauhassyöpä. Tutkimuksemme löytyi jonkin verran näyttöä, että rs9939609 alleelin riskiä korkealaatuisesta versus heikompilaatuisen syöpä tapauksia mutta FTO genotyyppi ei liittynyt läsnäolo korkealaatuista tai pitkälle sairaus sinänsä (eli verrattuna ei eturauhassyöpä valvontaa ). Mukaisesti Näiden havaintojen emme löytäneet yhdistyksen välillä BMI ja korkealuokkaisesta tai pitkälle eturauhassyövän tai jopa eturauhassyövän riskiä kaiken meidän havaintoihin analyysin [36].

Vaikka meidän vaikutus koot genotyypin olivat suhteellisen vaatimattomat, on tärkeää huomata, että vaikutus genotyypin BMI oli vaatimaton, joiden henkeä kohti alleeli ero 0,28 kg /m

2. Instrumentaalinen muuttuja analyysin mukaan eturauhassyövän riskiä pienentää 23% kohti BMI yksikköä, joka olisi varsin merkittävä, vaikka luottamusvälit ympärillä tätä on laaja kuvasti sekä epävarmuus genotyyppi-BMI yhdistys ja epävarmuus genotyyppi-eturauhasen syöpä yhdistys.

meidän ala ryhmässä Protect tutkimuksen (jolle DNA oli saatavissa) emme löytäneet mitään eroa keskimääräinen BMI tapausten ja kontrollien välillä, mutta hieman kattava analyysi ei rajoitu niihin DNA löytyi käänteinen yhdistys kasvaa BMI kanssa paikallinen syöpä (julkaisematon) viittaa siihen, että virta voi olla ongelma tutkimuksessamme. Noin kolmannes miehistä mukana meidän genotyypin analyysi ei raportoida BMI ja siksi voitu sisällyttää BMI – syöpä yhdistys analyysi esitetään taulukossa 1. Jos oli taipumusta ylipainoisia miehiä ei raportoida BMI, niin tämä olisi bias meidän observational tuloksia, mutta ei meidän genotyyppi tuloksia (kuten hyvin harvat voivat miehet jätettiin genotyypin analyysi) kohti nolla.

on tärkeää huomata, että toisin kuin muut tutkimukset, jossa todettiin, että korkealaatuista tai pitkälle syöpä olivat yleisempiä miehillä, joilla on korkeampi painoindeksi, löysimme BMI liittyvän eturauhassyöpään luokan joukossa tapauksia, mutta emme löytäneet mitään eroa genotyyppi jakaumat (ja siksi BMI) välillä korkealaatuista syöpiä ja valvontaa. Lisäksi vaikka mittasimme aggressiivisempi eturauhassyöpä käyttäen sekä Gleason laatu ja TNM lavastus, vahvin vaikutukset tutkimuksessamme todettiin käyttäen luokittelua Gleason luokalla. Havaitsimme samanlaisia ​​vaikutuksia aikaisemmassa analyysissä D-vitamiinin ja eturauhassyövän etenemiseen [raportoimme ja keskustelleet yksityiskohtaisesti viite 36]. Tutkimuksessa, jossa verrattiin ennakoivan kyky kahden järjestelmän luokitteluun eturauhassyövän, Gleason pisteet on raportoitu olevan suurempi ennustava tarkkuuden biokemiallisia uusiutumisen verrattuna TNM pysähdyspaikan [37]. Mielenkiintoista on, että meta-analyysi BMI ja eturauhassyövän MacInnes ja Englanti [4], tutkimus joka osoitti suurimman vaikutuksen BMI on kohonnut enemmän aggressiivinen syöpä oli sellainen, joka käyttää Gleason luokittelua; kaikki muut tutkimuksissa käytettiin TNM lavastus ja niiden tulokset olivat kaikki yhteensopivia ilman suurentunut. Vaihtoehtoisesti se, että me ja muut ei ole mitään todisteita lisäystä riski pitkälle miehillä eturauhassyövän voi yksinkertaisesti johtua pienitehoisia havaita vaikutusta. Tässä tutkimuksessa oli vain 196 miesten pitkälle edennyt ryhmä, toisin kuin 449 korkean asteen ryhmä. Luottamusväli vaikutus arvioiden sekä korkealaatuista ja pitkälle olivat päällekkäisiä ja yhteensopivia, että on lisääntynyt riski pitkälle sekä korkealaatuista syöpä. Meillä oli noin 57% teholla havaitsemaan 10% nousu tai lasku eturauhassyövän riskiä per FTO alleeli, mutta vain noin 14% voima havaita samanlainen vaikutus pitkälle syöpä. Jatkotutkimuksissa olisi oltava suuruusluokkaa 2700 tapauksista (tai edenneiden riippuen kysymys) on 80% teholla havaitsemaan vaikutus tämän tilauksen FTO genotyypin.

Tutkimuksemme on useita etuja verrattuna perinteinen epidemiologisissa tutkimuksissa. Geneettiset tutkimukset sairauden riskin on vähemmän altis sekoittavia ja kääntää syy-yhteyttä ja siksi voimme olla suhteellisen varmoja siitä, että suojaava vaikutus rs9939609 genotyyppi ei johdu näistä tekijöistä. Tässä tutkimuksessa säätömahdollisuutta onko miesten ilmoittivat diabetes tai ei tehdä mitään eroa tuloksemme, viittaa siihen, että diabetes ei ole sekoitin yhdistyksen välillä FTO genotyypin ja eturauhassyövän riskiä. Tämä on linjassa Gong et al [5], jotka löysivät havaintotutkimuksessa että yhdistyksen välillä lihavuuden ja eturauhassyövän riski oli riippumaton diabetes. Lisäksi vaikka emme voi sulkea pois mahdollisuutta, että tuloksemme johtuvat havaitsemiseen bias, puute vaikutuksena rs9939609 on PSA-pitoisuus (taulukko 4) ehdottaa, että PSA-arvot eivät merkittävä rooli meidän havainnot. Jos jätämme p-arvoja ja soveltaa korjauskerroin perustuu keskimääräinen ero log PSA tasojen säätimet AA ja ne, joilla TT genotyyppi, huomaamme, että alle havaitsemisen alentuneen PSA joukossa AA yksilöiden voi selittää tuloksemme. Keskimääräinen ero log PSA tasojen AA ja TT-genotyyppien oli -0,06 yksikköä; tämä vastaa geometrisen keskiarvon ero 0,94, eli 6% ero log mittakaavassa. Jos me alentamaan PSA cut-off 6% joukossa AA yksilöiden olisimme koepala vielä 3 yksilöitä. Koska mahdollisuudet havaita eturauhasen syöpä koepala yksilöiden tutkimuksessamme oli 25%, odotamme 0,75 tapauksissa on jäänyt alentuneen PSA-tasot AA yksilöitä. Tämä ei vaikuta tuloksiin analyysimme genotyypin ja syöpäriskiä. Lisäksi, koska meidän eturauhassyöpä tapauksia tuli väestöpohjainen kohorttitutkimus tuloksemme eivät todennäköisesti olisi käyty perhe bias. Vaikka PSA havaitseminen harha on todennäköisesti selittää tuloksia, on mahdollista, että havaitseminen bias takia koepala saattoi tapahtua. On ehdotettu, että koepaloja keskuudessa lihavia miehiä todennäköisemmin johtaa väärien negatiivisten takia laajentuneen kudokseen [9]. Jatkossa tutkimuksissa on tärkeää selventää, missä määrin havaitseminen bias vastaa yhdistysten välillä BMI ja eturauhasen syöpä ja onko toinen syy mekanismi, joka on vastuussa havaitusta -alueella. Näitä kysymyksiä voitaisiin ratkaista syventää asian ja suurempi määrä koepaloja keskuudessa lihavia miehiä ja myös tutkimalla, missä määrin muita reittejä, kuten hormonaalista reittejä voisi selittää yhdistyksen.

Mendelin satunnaistamista tarjoaa todisteita siitä, että on ilmainen kuin korvattava tavanomaisilla observational epidemiologiaa ja voivat välttää sekoittavien elintapoihin liittyvien tekijöiden ja bias takia kääntää syy [21]. On kuitenkin tärkeää huomata, että on olemassa rajoituksia tämän lähestymistavan. Biologinen seuraukset vaihtelu on FTO rataa, ja mekanismi havaitun yhdistyksen tämän rasvaa massa ovat vielä epäselviä. Useat tutkimukset ovat olemassa, jotka osoittavat rooli tässä lokuksessa energian sääntelyä ja hypothalamically säädellään malleja ruokahalu [27] – [28], [38] – [42]. Kuitenkin mahdollisuus pleiotrophy yhdistyksen välillä FTO genotyypin ja eturauhassyövän riskiä ei voida täysin sulkea pois. Tällöin hyödynnetään useita eri välineitä eli useita riippumattomia geneettisiä variantteja, jotka liittyvät BMI voisi auttaa vahvistamaan syy päätellä, koska dalmatialaistäpläisiä eivät todennäköisesti kuitenkin vaikuttaa kunkin välineen samalla tavalla [22]. Lisäksi on mahdollista tuottaa useita yhdistelmiä geneettisiä variantteja, jotka ovat toisistaan ​​riippumattomia tuottaa monia itsenäisen muuttujan arviot, kuten on kuvattu [43]. Jatkotutkimuksissa käyttäen useita geneettisiä välineitä voitaisiin myös käyttää yhdistelmiä alleelien, kuten alleeli tulokset, lisätä valtaa ja vahvistaa IV arvio [44].

Yhteenvetona tietomme antaa joitakin todisteita (vaikkakin heikko), että A- alleeli rs9939609 voi ehkäistä eturauhassyöpää riski tai vähentää todennäköisyyttä tämän taudin havaitaan (erityisesti matala-asteista syöpä), mutta voi lisätä todennäköisyyttä tapauksiin, korkealuokkaisesta vastakohtana huono laatu eturauhassyövän diagnoosi. Nämä havainnot tukevat havainnot epidemiologisten tutkimusten perusteella lihavuus suojaa paikallinen eturauhassyöpä mutta lisää riskiä edennyt syöpä. Lisätutkimukset tämän SNP ja tutkimuksia muiden lihavuuden liittyvien polymorfismien on annettava selkeyttä tällä alueella.

Kiitokset

Kiitämme valtava osuus kaikkien jäsenten Protect tutkimuksessa tutkimusryhmä, ja varsinkin seuraavat, jotka olivat mukana tässä tutkimuksessa: Prasad Bollina, Sue Bonnington, Debbie Cooper, Andrew Doble, Alan Doherty, Emma Elliott, David Gillatt, Pippa Herbert, Peter Holding, Joanne Howson, Liz Down, Mandy Jones, Roger Kockelbergh, Howard Kynaston, Teresa Lennon, Norma Lyons, Hilary Moody, Philip Powell, Stephen Prescott, Liz Salter, ja Pauline Thompson.