Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Kohonnut valkosolujen (WBC) on liittyvä riski laskimotromboembolian (VTE) syöpäpotilaiden aloittamista kemoterapiaa. Ei tiedetä, onko riski VTE jonka valkosolumäärä syöpäpotilailla on kausaalinen vai ainoastaan ​​seuraus pahanlaatuinen sairaus. Käsitellä tätä kysymystä, tutkimme yhdistyksen välillä valkosolujen määrä mitattuna ennen syövän kehitykseen, ja syvän laskimotukoksen riski henkilöillä teki ja ei kehittynyt syöpä seurannan aikana on mahdollinen population-based study.

menetelmät

Baseline ominaisuudet, kuten WBC ja neutrofiilien määrää, mitattiin 24304 aluksi syöpää vapaa potilailla, jotka osallistuivat Tromssan Study vuosina 1994-1995. Incident syövän diagnosointiin ja VTE tapahtumia rekisteröitiin jopa 1. syyskuuta 2007. syöpä kohortti, WBC ja neutrofiilimääriä mitattiin keskimäärin 7,1 vuotta ennen syövän kehitystä. Cox-regressiomalleja käytettiin laskettaessa hazard ratio (t) laskimotromboembolioille by WBC ja neutrofiilien määrää kuin luokiteltu muuttujat ( 40

th, 40-80

th, ja 80

persentiilin) 95%: n luottamusväli (CI).

tulokset

seuranta-aikana, 1720 ilmaantui syöpä ja oli 388 VTE tapahtumia, joista 116 tapahtui syöpä-ryhmän (6,9 per 1000 htv) ja 272 syövän vapaa ryhmä (1,1 per 1000 henkilövuotta). Näissä jotka kehittivät syöpä, valkosolujen määrä ylittää 80

persentiili (≥8.6×10

9 solua /l) liittyi 2,4-kertainen riski (HR 2,36, 95% CI: 1,44-3,87) ja VTE verrattuna WBC laskea alle 40

persentiili ( 6.4×10

9 solua /l). Ei assosioitunut valkosolumäärä ja laskimotukosten jotka jäivät syöpä-vapaa (HR 0,94, 95% CI 0,65-1,36). Samanlaisia ​​havaintoja havaittiin neutrofiilien.

Comment

Pre-syöpä valkosolujen määrä liittyy Laskimotromboemboliariski syöpäpotilailla, mutta ei syöpää vapaa aiheista. Tuloksemme viittaavat siihen, että leukosyytit voivat olla syy rooli syöpään liittyvien VTE eikä vain heijastaa huonolaatuista liittyvää tulehdusta syöpään.

Citation: Blix K, Jensvoll H, Brækkan SK, Hansen JB (2013) veren valkosolujen määrä mitataan ennen Cancer Development liittyy Future Laskimotromboembolia – Tromssan Study. PLoS ONE 8 (9): e73447. doi: 10,1371 /journal.pone.0073447

Editor: Hugo ten Cate, Maastricht University Medical Center, Alankomaat

vastaanotettu: 20 maaliskuu 2013; Hyväksytty: 21 heinäkuu 2013; Julkaistu: 04 syyskuu 2013

Copyright: © 2013 Blix et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: SKB, JBH ja HJ saaneet tutkimusmäärärahat päässä Pohjois-Norjan Regional Health Authority (URL: https://www.helse-nord.no/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

laskimotromboembolia (VTE), mukaan lukien syvä laskimotukos (DVT) ja keuhkoveritulpan (PE), on yleinen sairaus vakavia lyhyt- ja pitkäaikaisia ​​seurauksia. Yleinen esiintymistiheys VTE on 1-2 per 1000 henkilövuotta aikuisilla, ja se kasvaa eksponentiaalisesti korkeampi ikä [1-3]. Tähän mennessä monet hankki ja geneettiset riskitekijät on tunnistettu, ja syöpä on perustettu yksi johtavista syistä VTE. Kaiken syöpä liittyy 5-7-kertainen suurentunut laskimotromboosiriski [4-6], ja noin 20% tapahtuman VTE tapahtumia liittyy pahanlaatuisuuteen [1-3]. Syöpäpotilaat, jotka kehittävät VTE ovat lyhentyneet elinajanodotteeseen verrattuna syöpäpotilaiden ilman VTE [7,8]. VTE potilailla, joilla syöpä johtaa myös usein ja pitkään sairaalahoitoon, mikä kuluttaa merkittävän määrän terveydenhuollon resursseja [9]. Lisäksi syöpäpotilaat VTE useammin kärsivät toistuvista VTE ja verenvuotokomplikaatiot aikana verenohennuslääkitys [10]. Nykyisten ohjeiden eivät tue tromboosiprofylaksina kaikille syöpäpotilaille, korostetaan tunnistaa korkean riskin ryhmiin [11].

väestöpohjaiset kohorttitutkimukset, korkea valkosolujen määrä on tunnustettu riskitekijä syöpään kuolleisuus ja valtimotromboosien [12-15]. Limited tieto on olemassa, kuitenkin, että yhdistyksen välillä valkosolu (WBC) ja laskimotukosten riski. Väestöpohjaisen kohorttitutkimuksen syöpää vapaa koehenkilöillä ei ilmoittanut yhdistyksen välillä valkosolumäärä ja Laskimotromboemboliariski [16]. Sen sijaan, leukosytoosi tunnistettiin riskitekijä laskimotukoksen ja kuolleisuuden avohoidossa syöpäpotilailla [17]. Kuitenkin, se ei tiedetä, syvän laskimotukoksen riski mukaan valkosolujen määrä syöpäpotilailla on syy, tai pelkästään seuraus pahanlaatuinen sairaus. Valkosoluarvo on usein koholla potilailla, joilla syöpä [18], ja leukosyytit ovat osoittautuneet olevan tärkeitä syövän etenemisessä [19]. Niinpä löysimme sen olennaisia ​​tutkia WBC ja neutrofiilien määrää, suuret alatyypin WBC mitattuna ennen syöpädiagnoosin liittyivät Laskimotromboemboliariski syövän ja syöpään vapaa aiheita rekrytoitiin väestössä.

menetelmät

Ethics selvitys

Tutkimus hyväksyttiin alueneuvoston Lääketieteen ja Health Research Ethics Pohjois-Norjassa (REC North), ja osallistujat antoivat tietoisen kirjallisen suostumuksensa osallistua.

Tutkimuskanta

Osallistujat rekrytoitiin neljännestä kartoitus Tromssan Study (toteutettiin 1994-95), yhden keskuksen, väestöpohjainen kohorttitutkimus. Kaikki asukkaat Tromssan kunnan kutsuttiin ja 77% (n = 27 158) tukikelpoisista väestöstä osallistui. Koehenkilöt, jotka olivat enää virallisesti rekisteröity asukkaat Tromsø lähtötilanteessa (n = 43), ei ollut suostunut lääketieteellisen tutkimuksen (n = 201), oli tunnettu VTE ennen osallisuutta (n = 48), tai puuttuvat arvot yhteensä WBC tai neutrofiilien määrä, (n = 1679), suljettiin pois tutkimuksesta väestöstä. Lisäksi henkilöillä, joilla on ollut syöpä (n = 753) tai okkulttinen syöpään lähtötilanteessa (eli syövän diagnoosi 1 vuoden kuluttua lähtötilanteessa sisällyttämisen, n = 130) ei otettu välttää vaikutuksen ennestään syöpä on WBC mittaukseen. Potilaat, joilla on ei-melanoomaihosyöpien (ICD-7 koodit: 191,0-191,9) pidettiin syöpää vapaa aiheita, johtuen ei-metastaattista potentiaalia taudin. Vastaavasti tutkimuksessa väestö laskettiin 24 304 henkilöitä, jotka seurattiin enintään 12,9 vuotta. Observational aika laskettiin jokaiselle koehenkilölle alkaen ilmoittautuminen joko päivämäärä VTE, muuttoliike, kuolema tai seurannan loppuun asti (01 syyskuu 2007), kumpi tuli ensin. Koehenkilöt, jotka saivat syöpädiagnoosi seurannan aikana ja aiheita, jotka pysyivät syöpää vapaa analysoitiin erikseen.

lähtötilannemäärityksistä

Lähtötiedot saatiin kliininen tutkimus, ei-paasto verinäytteitä ja self-ylläpitäjä kyselylomakkeet. Veri kerättiin peräisin kyynärtaivelaskimoon ja analyysit suorittaa Kliinisen kemian, University Hospital, North Norja. Sillä WBC ja neutrofiilien määrää, 5 ml verta kerättiin Vacutainer putkiin, jotka sisältävät EDTA antikoagulanttina (K3- EDTA 40 ui, 0,37 mol /l per putki), ja analysoitiin 12 tunnin ajan automaattisella verisolujen laskuri (Coulter Counter® , Coulter Electronics, Luton, UK). Kehon paino ja korkeus mitattiin koehenkilöillä yllään kevyt vaatetus ja ilman kenkiä. Painoindeksi (BMI) laskettiin paino kilogrammoina jaettuna neliöllä metreinä (kg /m

2). Tietoa liikunnan tason (keskimääräinen viikkotyöaika tuntia kovaa liikuntaa, eli toiminta aiheuttaa hikoilua ja /tai hengenahdistusta), nykyinen päivittäinen tupakointi (savukkeita /sikari /putki), itse ilmoitettu diabetes ja historia verisuonisairauksien [CVD] (angina pectoris , sydäninfarktin tai aivohalvauksen) saatiin kyselylomakkeeseen.

syöpä toteaminen

Valvonta syövän diagnoosit Norja väestöstä suorittaa Syöpärekisterissä Norjan (CRN) ja tietoa syövän kohortti saatiin läpi sidos CRN. CRN pidetään täydellinen ja pätevä rekisterin, ja äskettäin tietojen laadun arviointiin todettiin olevan täydellisyyden 98,8% 94% tapauksista on histologisesti varmistettu [20]. CRN tiedotti päivämäärä diagnoosi ja sijainti taudin (ICD-7 koodit 140-205).

Laskimotromboemboliat toteaminen

Ensimmäinen käyttöikä VTE tapahtumaa löydettiin etsimällä sairaalaan vastuuvapauden diagnoosi rekisterin, radiologian rekisteri ja ruumiinavaus rekisterin yliopistollisessa sairaalassa Pohjois Norja, ovat aikaisemmin kuvanneet Brækkan et al [1]. The University Hospital of North Norja on ainoa sairaala, joka suorittaa diagnostiset todentaminen ja Laskimotromboemboliahoidon alueella, ja vastuuvapauden diagnoosi rekisteri sisältää sekä poliklinikalla käyntiä ja sairaalahoitoa. VTE tapahtuma tallennettiin, kun kaikki neljä seuraavat kriteerit täyttyvät; (I) objektiivisesti vahvistettu diagnostisia menetelmiä (puristus ultraääni, venografia, kierre tietokonetomografia, perfuusio-ilmanvaihto skannaus, keuhkovaltimoiden varjoainekuvaus tai ruumiinavaus); (Ii) diagnoosi syvän laskimotukoksen tai keuhkoveritulpan tekemät lääkäri oli kirjoitettu terveystiedot; (Iii) merkkejä ja oireita, VTE olivat läsnä; ja (iv) kyseinen hoito oli aloitettu (hepariini, varfariini tai samankaltainen aine, trombolyytit tai verisuonikirurgian). Rekisteröinnit tehty ruumiinavaus rekisteristä edellytti VTE oli tunnustettu kuolinsyy tai merkittävä osatekijä kuolintodistuksessa.

Provoking muut tekijät kuin syöpä systemaattisesti saatu potilaskertomus VTE potilaista. Tällaisia ​​tekijöitä olivat: hiljattain tehty leikkaus tai trauma viimeisten 8 viikon akuutteja sairauksia (akuutti MI, iskeeminen aivohalvaus tai suuria tartuntatauti), merkitty immobilisointi (vuodelepoa 3 päivää, pyörätuolin käytön tai pitkien matkojen yli 4 tuntia viimeisten 14 päivää ennen VTE) tai muu herättäviä tekijöitä selostettu lääkärin lääketieteen ennätys (esim suonensisäinen katetri).

Tilastolliset analyysit

Lineaarinen regressio ja chi-neliö testiä käytettiin trendianalyysit jatkuvan ja dikotominen perusmuuttujissa, vastaavasti. Raaka ilmaantuvuus Laskimotromboemboliaa ja syövän laskettiin poikki WBC luokkiin molemmissa ikäryhmät. Coxin suhteellisen vaarat regressiomalleja käytettiin määrittämään hazard ratio (HR), jossa 95%: n luottamusväli. WBC ja neutrofiilimääriä käsiteltiin jatkuvaa ja luokiteltu ( 40

th, 40-80

th, ja 80

th persentiilit) muuttujat. Vuonna luokiteltu analyysien, alemman 40

persentiilin käytettiin vertailuryhmänä. Yksinkertaisessa regressiomallin HRS oikaistiin ikä ja sukupuoli, kun taas monimuuttuja mallin mukana ikä, sukupuoli, tupakointi, painoindeksi, historia CVD, diabetes ja kova liikunta. Monimuuttujalähettimet oikaistu assosiaatiot valkosolumäärä ja Laskimotromboemboliariski syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla visualisoitiin yleisen lisäaine regressio tontteja. Näissä tontteja, valkosolut (log transformoituja) mallinnettiin, jossa on 4-vapausastetta tasoitus ura sovi Coxin suhteellisen vaaran malleissa myös samoja muuttujia kuin edellä on kuvattu. Suhteellinen vaarat olettamus varmistettiin arvioimalla rinnakkaisuuden käyrät log-log perhe toiminto. Tilastollinen paketteja R (versio 2.15.1 ikkunoihin) ja SPSS (versio 19, IBM SPSS Statistics) käytettiin analyyseihin.

Tulokset

Yhteensä 1 720 henkilöä (7% väestöstä) oli diagnosoitu syöpä seurannan aikana. Taulukko 1 osoittaa lähtötilanteesta varten syöpää ja ei-syöpä kohortti yli luokkia WBC määrä. Vuonna syöpä kohortti (n = 1 720), keskimääräinen ikä oli korkeampi (58 vuotta) kuin ei-syöpä kohortti (45 vuotta). Ikä hieman vähentynyt poikki kasvaa kokonaiskloorimääriin valkosoluarvo molemmissa kohorteissa, samoin kuin osuus, esittävien kovaa liikuntaa. Päivittäinen tupakointi oli huomattavasti yleisempää poikki kasvaa luokat valkosoluarvo molemmissa ryhmissä. Pieniä muutoksia BMI eikä muutoksia historiassa CVD näytti poikki luokkiin valkosolujen määrä.

Luokat valkosolumäärä (10

9 solua /l) B

P

muutossuunnat

6.4

6,4-8,5

≥ 8,6

CancerSubjects (n) 671688361-ikä (vuosia) 58,5 ± 13.358.2 ± 13.655.6 ± 12.80.002Sex (naaras) 49,0 (329) 51,2 ( 352) 48,5 (175) 0.9BMI (kg /m

2) 25,9 ± 4.025.8 ± 4.225.3 ± 3.90.06Daily smoking21.0 (141) 44,0 (303) 70,6 (255) 0.001Physical aktiivisuutta ( kova) 24,7 (164) 21,3 (145) 16,9 (60) 0.003Self-raportoitu DM2.7 (18) 3,8 (26) 3,6 (13) 0.3Self-raportoitu CVD11.2 (75) 12,4 (85) 9,4 (34) 0.5Non-cancerSubjects (n) 888492144486-ikä (vuosia) 46,1 ± 14.945.7 ± 14.643.5 ± 13,1 0.001Sex (nainen) 49,7 (4414) 53,0 (4884) 54,7 (2455) 0.001BMI (kg /m

2) 24,9 ± 3.625.3 ± 3.925.2 ± 4,0 0.001Daily smoking19.0 (1689) 39,3 (3618) 66,0 (2963) 0.001Physical aktiivisuutta (kova) 35,3 (3121) 30,1 (2753 ) 27,4 (1218) 0.001Self-raportoitu DM1.3 (118) 1,9 (172) 1,4 (64) 0.3Self-raportoitu CVD5.3 (475) 6,4 (592) 5,6 (252) 0.2Table 1. Baseline erityispiirteet eri puolilla luokkien valkosolujen kokonaismäärän (WBC) potilailla, joille kehittyi syöpä ja henkilöillä, jotka eivät kehittäneet syöpään seurannan aikana.

Tromssan Study 1994-2007.Values ​​annetaan keskiarvoina ± 1 keskihajonta tai prosentteina kanssa lukumääräisesti parentheses.Physical aktiivisuuden (kova) ≥ tunti viikossa toiminnan aiheuttaneen hikoilua tai breathlessness.BMI = Body massa indexDM = Diabetes mellitusCVD = Sydän- CSV Lataa CSV

koko tutkimuksen aikana 388 tapauksesta VTE tapahtumia rekisteröitiin , ja 29%: n VTE tapahtumia (n = 116) esiintyi syöpä kohortissa. Kliiniset ominaisuudet VTES esiintyvät syöpää ja ei-syöpä kohortti on esitetty taulukossa 2. osuus VTES joka voi liittyä yhteen tai useampaan herättäviä muut tekijät kuin syöpä oli samanlainen molemmissa ryhminä (46% ja 47%, vastaavasti). Erityisesti leikkaus oli altistava tapahtuma samassa suhteessa syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla. Traumat olivat liittyy useimmiten VTE ei-syöpäpotilailla, kun taas muut altistavia tekijöitä (esim suonensisäisten katetrien) yleisemmin esiintynyt syöpäpotilailla.

Cancer liittyvät VTE (n = 116) B Non-syöpä VTE (n = 272) B Yhteensä provosoi

* 45,7 (53) 47,4 (129) Leikkaus

** 15,5 (18) 18,4 (50) Akuutti sairaus

† 14,7 (17) 16,5 (45 ) Trauma

** 2,6 (3) 8,5 (23) Immobilisation

‡ 19,0 (22) 17,6 (48) Muut herättävä tekijä

§6.0 (7) 2,9 (8) Taulukko 2. Kliinisten tekijöiden syövän ja ei-syöpään liittyvät laskimotromboembolian () tapahtumien aikaan VTE diagnoosin.

Tromssan Study 1994-2007.Values ​​annetaan prosentteina absoluuttisella suluissa. * Yksi tai useampi herättäviä tekijöitä, paitsi syövän. ** sisällä 8 viikkoa ennen VTE tapahtumaa. † sydäninfarkti, iskeeminen aivohalvaus tai suuria tartuntatauti. ‡ Vuodelepo 3 päivää, pyörätuoli, kaukokohteisiin matka- 4 tuntia aikaisemmin 14 days.§Other herättävä tekijä kuvannut lääkäri, esim. intravaskulaarisen katetrin. CSV Lataa CSV

Laskimotromboemboliariski by WBC ja neutrofiilien määrää syövän ja syövän vapaa aiheita on esitetty taulukossa 3. Keskimääräinen havaintoihin aika oli 9,8 vuotta syövän kohortin 11,0 vuotta syöpäsolujen kohortti. Yleinen Raaka laskimotukosten ilmaantuvuuden syöpä kohortissa oli 6,9 per 1000 henkilövuotta, verrattuna 1,1 per 1000 henkilövuotta ei-syöpä kohortti (taulukko 3). Vuonna syöpä kohortin tromboemboliavaroitukset ilmaantuvuus kasvoi 6,2 per 1000 henkilövuotta henkilöillä, joiden valkosolujen määrä 6,4 x 10

9 solua /l 10,6 per 1000 henkilövuotta henkilöillä, joiden koko valkosoluarvo ≥8.6 x 10

9 solua /l, kun taas vastaavat luvut ei-syöpä kohortti olivat 1,2 ja 0,9, vastaavasti. Kuvio 1 esittää monimuuttuja oikaistu yhdistys valkosolujen määrää VTE syövän ja ei-syöpä ikäryhmät. Kun analysoidaan jatkuvana muuttujana, monimuuttujasäädin korjattu HR laskimotromboemboliariski yhden keskihajonnan lisäys (SD = 1,96 x 10

9 solua /l) valkosolumäärä oli 1,19 (95% CI 1,09-1,30) syövän kohortissa ja 1,00 (95% CI: 0,87-1,15) ei-syöpä kohortti. Vuonna syöpä kohortin valkosolujen määrä ylemmässä luokassa liittyi lähes 2-kertainen Laskimotromboemboliariski (HR 1,95, 95% CI 1,24-3,07) verrattuna alimpaan ryhmään yksinkertaisessa cox-malli ikä- ja sukupuoli . Vuonna monimuuttuja mallissa, ikä-, sukupuoli, tupakointi, painoindeksi, fyysinen aktiivisuus, itse ilmoitettu diabetes ja sydän- ja verisuonisairaudet, HR oli 2,36 (95% CI 1,44-3,87)

PY

#

VTE

IR **

HR †

Monimuuttujalähettimet HR ‡

valkosoluarvo * Syöpä 6.46613416.20 (4.57-8.42) 1,00 (viite) 1,00 (viite) 6.4-8.56796395.74 (4.19-7.86) 0,94 (0.60-1.45) 1,03 (0.66-1.62) ≥ 8.634003610.59 (7.64-14.68) 1,95 (1,24 -3,07) 2,36 (1,44-3,87)

P muutossuunnat

0,01

0,002

HR per 1 SD

§168091166.90 (5.75-8.28) 1,18 (1.07- 1,30) 1,19 (1,09-1,30) kuin syöpä 6.4973721171.20 (1.00-1.44) 1,00 (viite) 1,00 (viite) 6.4-8.51013641101.09 (0.90-1.31) 0,96 (0.74-1.25) 0,91 (0.70-1.19) ≥ 8.649541450.91 (0.68-1.22) 1,02 (0,72 -1,44) 0,94 (0,65-1,36)

P muutossuunnat

0,98

0,62

HR per 1 SD

§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,04 (0.91- 1,18) 1,00 (0,87-1,15) Neutrofiiliarvo * Syöpä 3.56977446.31 (4.70-8.48) 1,00 (viite) 1,00 (viite) 3.5-5.06462456.96 (5.20-9.32) 1,15 (0.76-1.74) 1,20 (0.79-1.84) ≥ 5.13370278.01 (5.49-11.68) 1,40 (0,87 -2,27) 1,56 (0,93-2,61)

P muutossuunnat

0.1

0,09

HR per 1 SD

§168091166.90 (5.75-8.28) 1,26 (1.06- 1,50) 1,33 (1,11-1,61) kuin syöpä 3.51028931221.19 (1.00-1.42) 1,00 (viite) 1,00 (viite) 3.5-5.1956241021.07 (0.88-1.30) 0,94 (0.72-1.22) 0,93 (0.71-1.22) ≥ 5.149759480.96 (0.72-1.27) 1,07 (0,76 -1,49) 1,09 (0.77-1.56)

P muutossuunnat

0,9

0,8

HR per 1 SD

§2482762721.10 (0.98-1.24) 1,01 (0.89- 1,15) 1,01 (0,88-1,16) Taulukko 3. Ilmaantuvuus (IR) ja hazard ratio (t) varten laskimotromboembolian () by valkosolujen kokonaismäärän (WBC) ja neutrofiilien määrää.

Tromssan Study 1994-2007. * 10

9 solua /l # henkilötyövuodet ** esiintyvyys hinta per 1000 henkilövuotta, 95%: n luottamusväli. † oikaistu iän ja sukupuolen, 95%: n luottamusväli. ‡ oikaistu ikä, sukupuoli, tupakointi, body painoindeksi, fyysinen aktiivisuus (kova), itse ilmoitettu DM ja itse ilmoitettu CVD, 95%: n luottamusväli intervals.§WBC laskea 1 keskihajonta (SD) = 1,98, neutrofiilimäärä 1 SD = 1,54. CSV Lataa CSV

annosvasteyhteys välillä valkosolumäärä ja Laskimotromboemboliariski syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla saadaan yleistetty lineaarinen regressio. Regressiomalleista oikaistaan ​​ikä, sukupuoli, painoindeksi, tupakointi, itse ilmoitettu diabetes, liikunnan ja itse ilmoitettu CVD. Kiinteä viivat osoittavat tuntia ja tummennetut alueet osoittavat 95% CI. Density tontteja osoittavat jakelua WBC ja valkoinen pystyviivat osoittavat 2.5

th, 25

th, 50

th, 75

th ja 97.5

th prosenttipisteet.

Neutrofiiliarvo osoitti samanlaista mallia kuin koko valkosoluarvo syövän ja muiden kuin syöpäpotilailla (taulukko 3). Monimuuttujasäätimessä-oikaistu HR laskimotromboemboliariski yhden keskihajonnan lisäys (SD = 1,54 x 10

9 solua /l) neutrofiilimäärässä oli 1,33 (95% CI 1,11-1,61) syövän kohortti verrattuna 1,01 (95% CI : 0,88-1,16) ei-syöpä kohortti. Vuonna syöpä kohortin potilaalla on neutrofiilimäärä yläpuolella 80

persentiili (≥5.1 x 10

9 solua /l) oli ei-merkitsevä 1,6-kertainen riski (HR 1,56, 95% CI 0,93-2,61 ) naisilla kuin niihin, joilla laskee alle 40

persentiili ( 3,5 x 10

9 solua /l).

Tupakointi lisää veren valkosolujen määrä, ja liittyy myös syöpään ja VTE. Siksi, jotta havaitut Laskimotromboemboliariski jonka WBC syöpäpotilailla ei pelkästään ohjaa tupakoinnin aiheuttama nousu valkosolujen määrä, myös tarkastelivat rajoitettu tupakoimattomien. Vuonna syöpä kohortin monimuuttujakalibrointiin HR ylä- verrattuna alempaan luokkaan valkosolumäärä oli 2,23 (95% CI 1,22-4,09), mikä osoittaa selvästi, että voimakas yhdistys ei sekoitti tupakoinnin (tuloksia ei ole esitetty).

keskimääräinen aika lähtötilanteesta syöpädiagnoosin oli 7,1 vuotta. Riskisuhde syöpään ei poikennut merkittävästi toisistaan ​​luokkien valkosolujen määrä, kun analyysit ikä-, sukupuoli, painoindeksi, tupakointi, fyysinen aktiivisuus, itse ilmoitettu diabetes ja CVD (tuloksia ei esitetty). Siten havaitun yhdistys leukosyyttien ja VTE syöpäpotilailla ei näyttänyt voida selittää lisääntynyt riski syövän joilla on korkea valkosolujen.

Keskustelu

Tämä väestöpohjainen kohortti tutkimus on, parhaan tietomme mukaan ensimmäinen tunnistaa, että ennalta syöpä leukosyyttimäärät liittyy tuleviin laskimotromboemboliariski. Syöpäpotilaat valkosolumäärä yli 80

persentiili (≥ 8,6 x 10

9 solua /l), mitattuna keskimäärin 7 vuotta ennen syövän diagnoosia, oli 2,4-kertainen riski VTE verrattuna niihin, joilla valkosolujen määrä alle 40

persentiili ( 6,4 x 10

9 solua /l) monimuuttuja-analyysi. Lisäksi olemme vahvistaneet alkuperäisen havainnot LITE tutkimus [16] osoittaa, että valkosolujen määrä ei liittynyt riskiä tulevaisuudessa laskimotukosten syöpä-vapaa väestöstä.

Aiemmat tutkimukset ovat tuottaneet yhä enemmän merkkejä ennakoivaa roolia WBC lasketa Laskimotromboemboliariski potilailla, joilla on avoin syöpä. Avohoidossa syöpäpotilaat leukosytoosi (valkosolujen 11 x 10

9 solua /l) ennen aloittamista kemoterapia oli 2-kertainen Laskimotromboemboliariski [17]. Valkosolujen oli myös riskitekijä myöhemmän tromboosin syöpäpotilailla sisplatiinia [21] tai gemsitabiinin [22] kemoterapiaa. Lisäksi monikeskustutkimus, VTE-rekisterin tutkimuksessa todettiin, että syöpäpotilaiden VTE ja leukosytoosin oli 1,6-kertainen riski toistuvia VTE, kun taas potilailla, joilla on alhainen valkosolujen määrä ( 4 x 10

9 solua /l) oli pienentynyt riski toistuminen verrattuna syöpäpotilaille, joilla on normaali valkosolujen määrää [23]. Kuitenkin suunnittelu näistä tutkimuksista oli mahdotonta erotella, onko suhde valkosolujen määrä ja VTE riskin syöpäpotilailla voi olla syy tai johtuvan on muita syöpään liittyviä ominaisuuksia, kuten samanaikaisia ​​sairauksia, aggressiivinen maligniteetti, pro- tulehduksellinen miljöö tai toissijainen kemoterapiaa.

Tulosten lisätä nykytietämyksen toteamalla, että yhdistyksen välillä valkosolumäärä ja Laskimotromboemboliariski havaittu syöpäpotilailla ei johdu valkosoluarvo viattomana sivullinen pahanlaatuisen sairauden . Ensinnäkin, valkosolujen määrä (yhteensä WBC ja neutrofiilimääriä) mitattuna vähintään vuosi ennen syövän diagnoosit, liittyivät tuleviin Laskimotromboemboliariski syöpäpotilailla. Toiseksi riskiestimaattien laskimotromboembolioille mukaan valkosolujen määrä mitataan ennen syövän kehitykseen olivat samanlaisia ​​kuin riskiestimaattien tuoreessa tutkimuksessa, jossa valkosolujen määrä mitattiin sen jälkeen, kun syövän diagnoosit [17]. Lisäksi otetaan huomioon veritulpan mahdollisena mallina [24], laskimotukos tapahtuu, kun yhdistelmä riskitekijöitä saavuttaa tietyn tason (Tromboosin potentiaali). Niinpä suuren valkosolujen määrää yksin ei yltänyt verisuonitukos potentiaalia, mutta yhdistettynä pahanlaatuisuuteen havaintomme tukevat että valkosolujen määrä vaikuttaa saavuttaa tromboosiin kynnys. Siten ajan tapahtumasarja ja riskin suuruuden arvioita tukevat käsitystä, että leukosyytit voivat olla tärkeitä patogeneesissä laskimotromboosi, kun läsnä on maligniteetti, mutta ei yleisessä syöpää ja vapaan.

mekanismia, joilla leukosyytit edistävät patogeneesiin syöpään liittyvä VTE ei ole selvä. Kuitenkin yhä enemmän näyttöä kokeellisista ja kliiniset tutkimukset osoittavat, että mikropartikkelit ilmentävät kudostekijän (TF), irtoa syöpäsolujen ja aktivoida tai apoptoottisia leukosyyttien, erityisesti monosyytit, voi olla tärkeä rooli patogeneesissä syöpään liittyvien laskimotukos [25-27 ]. Kohonnut P-selektiinin, joka on adheesiomolekyylien, ekspressoidaan aktivoiduissa endoteelisoluissa ja verihiutaleiden [28], on osoitettu lisäävän tromboosin syöpäpotilailla [29]. Lisäksi vuorovaikutus P-selektiinin ja sen ligandi leukosyyteissä (P-selektiinin glykoproteiini-1, PSGL-1) laukaisee vapauttamisesta prokoagulantti mikropartikkelien [30] ja edistää trombin kasvua [31,32]. Viimeaikaiset löydöt ovat myös ehdottaneet, että neutrofiilit voivat olla tärkeitä veritulpan muodostumisessa muodostamalla neutrofiilien solunulkoisen ansat (NETeista) [33]. NETit ovat rainoja DNA vapautuu neutrofiilien aikana vaativissa tilanteissa, kuten sepsis, ja toimii antibakteerinen ansat [34]. NET on osoitettu kiinni verihiutaleiden ja punasolujen sekä aktivoida hyytymiskaskadissa, mikä edistää trombiinin muodostumisen [35]. Lisäksi hyvin tuore tutkimus osoitti, että neutrofiilit hiiriltä syövän olivat kehitä NETS kuin syövästä hiiriin, mikä viittaa siihen, että syövät altistaa neutrofiilit vapauttamiseksi ekstrasellulaarista DNA ansoja, jotka edistävät syöpään liittyvän tromboosin [36].

Edellinen väestöpohjaiset kohortti tutkimukset ovat osoittaneet, että valkosolujen itsessään ennustaa syövän kehittymisen ja syöpään liittyvä kuolleisuus [15,37]. Siten kohonnut valkosolujen voisi olla yhteinen taustalla syöpäriskin ja VTE. Tutkimuksessamme kuitenkin valkosolujen ei ollut riskitekijä syövän kehittymisen. Mahdollinen selitys voisi olla, että ne, joilla on korkea valkosolujen alkutilanteessa kehittänyt aggressiivisempi syöpä, joilla on suurempi tromboottinen potentiaali. Valitettavasti puutteen vuoksi tilastollinen voima, emme voineet tehdä alaryhmä analyysit Laskimotromboemboliariski eri syöpä sivustoja.

vahvuutena Tutkimuksemme ovat mahdollisille suunnittelu, suuri väestö rekrytoidaan väestössä, pitkän aikavälin seurannassa, ja validoitu valotuksen ja päätepisteitä. Tromboemboliavaroitukset tapahtumia järjestelmällisesti validoitu ja objektiivisesti vahvistettu, ja koska yliopistosairaalassa North Norja on ainoa diagnostinen ja hoitoon instituutio VTE alueella, on todennäköistä, että suurin osa VTE tapahtumista väestöstä kirjattiin. Samoin Syöpärekisterissä Norjan on korkea täydellisyyden ja pätevyys. Tromssan Study koostuu toistuvista tutkimuksista (1994-95, 2001-02, 2007-08), ja alaryhmä osallistujat kutsuttiin osallistumaan kaikkiin kuuteen tutkimukset. Tämä mahdollistaa arvioinnin vaihtelu tietyissä altistumisen muuttujien ajan. Joitakin rajoituksia Tutkimuksen olisi myös mainittava. Ensinnäkin vain yksi mittaus valkosolumäärä oli käytettävissä koko tutkittavan, ja riski arviot perustuivat yksinomaan tämän mittauksen. Kuitenkin meidän alaryhmästä potilaista, jotka osallistuivat useat tutkimukset, 69%: lla koehenkilöistä, jotka olivat aluksi (1994-95) luokiteltu ylärajoilla valkosolumäärä, luokiteltiin samalla seuraavassa mittauksessa (2001-02). Yleensä sisäiset yksilöllinen vaihtelu altistumista muuttuja heikentää tilastollista yhdistysten, ja tämä on erityisen tärkeää pitkäaikaisen seurannan (regressio laimennusvaikutus). Lisäksi tietoa syövän hoitoa ei annettu tutkimuksessamme, ja koko syövän kohortin rajoitti mahdollisuuksia alaryhmäanalyysien (esimerkiksi syöpä sivustoja ja vaiheet).

Yhteenvetona valkosolujen oli riski tekijä laskimotukos henkilöillä, joille kehittyi syöpään seurannan aikana, mutta ei syöpää vapaa väestöstä. Tuloksemme viittaavat siihen, että leukosyytit voi olla rooli patogeneesissä laskimotromboosi läsnä pahanlaatuisen ympäristössä.