Krooninen sairaus

rapamysiini, inhibiittori nisäkkään rapamysiinin kohde, on osoitettu aiheuttavan autophagy ja inhiboivat pahanlaatuisten glioomasoluissa. Autophagy säätelee negatiivisesti PI3K-AKT-mTOR pathway.Via estämällä negatiiviseen säätelyyn mTOR signalointi, rapamysiini välillisesti parantaa autophagy. Käyttämällä kasvainspesifisen promoottorin, säätelemään Ad E1A ilmentymisen on yleinen pyrkimys ohjata vektorin valikoivan replikaation syöpäsoluissa ja aiheuttaa oncolysis. Koodaamien proteiinien E1a alueella, ilmaistuna heti infektion jälkeen, sitten moduloida solusyklin, rekrytoida solun proteiinien, ja tuottaa virusproteiineja käsitellä viruksen DNA: n replikaatioon. Imatinibi Glivec

Kuitenkin kaikki tunnetut kasvain promoottorit ovat suhteessa heikko verrattuna natiivi promoottori Ad E1 geeni. Lisäksi Ad-infektio voi aiheuttaa voimakasta tukahduttaminen useimpien sellulaaristen promoottorit, kuten meidän julkaistu microarray tutkimus. Vektorit ohjaavat kasvain promoottorit yleensä saada alhainen teho ja eivät toimi yhtä tehokkaasti kuin dl1520, joka sisältää natiivi E1a promoottori ja levitetään nykyisessä kasvain hoitoja. Kuitenkin natiivi E1a promoottori ei selektiivisiä ja siksi on sivuvaikutuksia, kuten virusten replikaatio noncancerous soluissa. On selvää, valinta promoottorien vektorin rakentaminen olisi harkittava kielteisiä vaikutuksia asettamat virus infectionon nämä promoottorit. Meillä on siis rakennettu uusi E1 b-deleted onkolyyttisten Ad-cycE, jossa Ad E1agene ohjaa sykliini E promoottori.

sykliini E tiedetään säätelevän DNA: n replikaatiota ja edistää Sphase merkintä. Sykliini E yli ilmentyminen on usein havaittu monenlaisia ​​syöpiä, mukaan lukien keuhkosyöpä. Viimeaikaiset tutkimukset osoittivat myös, että yli ilmentyminen sykliini E voi laukaista keuhkosyövässä siirtogeenisissä hiirissä. Meidän aikaisemmat tutkimukset osoittivat, että replikaatio E1b55K-poistettu mainokset on merkittävästi tukahdutettu G0 pidätettiin normaaleja soluja, joissa sykliini E-promoottori on rajoitettu. Olemme myös osoittaneet, että toiminnan sykliini E promoottorin syöpäsoluissa on edelleen täydennetty jälkeen Ad-infektio. Koska replikaatio E1b55K-Poistetaan Ad-cycE riippuu aktivoinnista sykliini E-promoottorin, Ad-cycE replikaatio voidaan parantaa syöpäsoluissa ja tukahdutettu normaalissa cells.In Tässä tutkimuksessa käytetään uusia kasvainspesifisen Ad-cycE ja rapamysiini yhdessä parantaa onkolyyttistä vaikutuksia.

Osoitamme, että Ad-cycE on replikoitumaan ihmisen keuhkosyövän soluja, mutta ei normaalissa keuhkojen solut ja että yhdistelmä onkolyyttisten Ad-cycE ja autophagy indusoijan rapamysiinin nostattaa synergistisiä esto vaikutuksia. Olemme myös paljastaa, että rapamysiini lisää Ad E1A ilmentymisen ja viruksen tuotantoa. Tutkimuksemme ovat osoittaneet selvästi, että autophagy indusoijat, kuten kemoterapeuttisia aineita ovat omiaan lisäämään adenoviruksen replikaatiolle ja oncolysis. Siten yhdistelmä autophagy liittyvän kemoterapian onkolyyttinen virotherapy voi olla uusi lähestymistapa parantamaan tulevia syövän hoitoon. Onkolyyttinen virotherapy on osoittanut lupaavia terapeuttisia tuloksia, ja pidetään mahdollisena lähestymistapa syövän hoidossa. Verraton Tämän lähestymistavan etuna on, että valikoiva onkolyyttisten vaikutukset muodostuvat hyvin pieni määrä viruksia, jotka leviävät ympäröivään alueille kunnes kaikki syöpäsolut tuhoutuvat. ATP-kilpailukykyinen ALK estäjä

Kuitenkin johtuen nykyiset rajoitukset, viruksen lisääntymisen ja levittämistä on rajoitettu eläinkokeissa ja kliinisissä kokeissa, kun tavoitteet kuljettaa kasvaimien suuria massoja. Virukset on vaikeuksia tunkeutuu massiivinen kasvaimet; Tämä saattaa olla syy pettymys therapeuticout tulee. Kehitetään uusia strategioita lisätä viruksen lisäämiselle kasvaimissa on tärkeää tehostamiseen onkolyyttisten virotherapy.In edellisessä tutkimuksessa olemme osoittaneet, että autophagy voivat tuottaa hajonnut solun molekyylien kuten ravinteita tukemaan viruksen lisääntymisen. Siksi sovelsi autophagy indusoija rapamysiini kehittää acombination strategia onkolyyttisten Ad-cycE. Ensimmäinen, rapamysiini-aiheutti autophagy voi tuottaa enemmän ravintoaineita, joita voidaan käyttää rakentamiseen viruspartikkelit. Toiseksi, autophagy voi lisätä viruspartikkelin vapautumista kuolleita soluja, jotka voivat hyötyä virusten leviämisen kasvaimia. Kolmanneksi rapamysiini on sovellettu elinsiirto immuniteettia vähentävää hylkimislääkkeiden.