Krooninen sairaus

tiivistelmä

retinoblastoomasolulinjassa sitovan proteiinin 6 (rbbp6) on tärkeä rooli kaperonia välittämä ubikitinaation ja vuorovaikutuksessa kanssa TP53 karsinogeneesissä. Kuitenkin ennusteeseen viittaavia merkitys rbbp6 ilmentymisen paksusuolen syöpää, on tuntematon; erityisesti ennustetekijöiden arvo rbbp6 yhdistettynä TP53 ilme ei ole tutkittu. Näin ollen, kvantitatiivisen tosiaikaisen PCR: ää ja western blot-analyysit suoritettiin havaitsemiseksi rbbp6 ilmentymisen paksusuolen syövän kudoksissa. Rbbp6 ja TP53 ilmentyminen arvioitiin immunohistokemialla kudoksessa microarray muodossa, jossa ensimmäinen paksusuolisyöpäkudoksessa on yhdistetty noncancerous kudosta. Kudosnäytteet saatiin 203 potilasta. Huomasimme, että rbbp6 yliekspressoitui paksusuolen syöpäkudoksissa ja oli merkitsevästi yhteydessä kliiniseen vaiheeseen, syvyys kasvaimen invaasio, imusolmuke etäpesäke (LNM), kaukainen etäpesäke, ja histologinen. Lisätutkimukset paljastivat, että vastaava korrelaatio rbbp6 yli-ilmentymisen ja mutantti TP53 näkyi paksusuolen syöpä (r = 0,450;

P

0,001). Rbbp6 ilme oli itsenäinen ennustetekijä yleisen (OS) ja sairauksien elinaika (DFS). Mielenkiintoista, potilailla, joilla on kasvaimia, jotka olivat molemmat rbbp6 yli-ilmentymisen ja mutantti TP53 proteiinien kertymistä uusiutuneen ja kuolivat merkittävästi lyhyen ajan leikkauksen jälkeen (

P

0,001). Monimuuttuja-analyysi osoitti, että potilailla, joilla LNM ja potilailla, joilla on sekä RBBP6- ja TP53-positiivisia kasvaimia oli erittäin huono OS (HR 6,75; 95% CI 2,63-17,35;

P

0,001) ja DFS (HR 8,08; 95% CI 2,80-23,30;

P

0,001). Nämä kliiniset havainnot viittaavat siihen, että arviointi sekä rbbp6 ja mutantti TP53 ilme on hyödyllistä ennustettaessa paksusuolen syövän ennustetta.

Citation: Chen J, Tang H, Wu Z, Zhou C, Jiang T, Xue Y, et al. (2013) yli-ilmentyminen rbbp6, yksin tai yhdistettynä Mutant TP53, ennustaa huonon ennusteen Colon Cancer. PLoS ONE 8 (6): e66524. doi: 10,1371 /journal.pone.0066524

Editor: Yves St-Pierre, INRS, Kanada

vastaanotettu: 21 helmikuu 2013; Hyväksytty: 06 toukokuu 2013; Julkaistu: 17 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Hanke tukivat varat: National Natural Science Foundation of China (81072008, 81172328), Lääketieteellinen ohjaus projekti Shanghai Science and Technology komission (114119a4600, 124119a1700), Natural Science Foundation of Shanghai kunta (11ZR1429200). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Koska yksi yleisimmistä syövistä maailmanlaajuisesti, paksusuolen syöpä on merkittävä kuolinsyy. Kirurginen resektio on tärkeä hoito paksusuolen syöpä. Kasvaimen uusiutumisen on tärkein tekijä epäonnistumiseen paksusuolen syövän hoitoon leikkauksen jälkeen. [1] Kasvaimen etäpesäke (TNM) pysähdyspaikan käytetään pääasiassa riskien arvioinnissa paksusuolen syövän uusiutumiseen. [2] Potilaita, joilla on sama kasvain vaiheessa voisi olla vaihteleva kliinisiä tuloksia. [3] Siksi löytö uusia merkkiaineita ennustaa paremmin leikkauksen jälkeisen kasvaimen uusiutumisen tarvitaan.

Kumulatiivinen kliininen näyttö osoitti, että muutokset solusyklin säädin ubikinaa- liittyy useita ihmisen syöpäsairauksia. [4] tehokas ja hieno selektiivisyys ubikitinaation reaktioita välittävät entsyymit tunnetaan ubikitiini-proteiinin ligaasit tai E3S. [5]: n koodaama proteiini retinoblastooma sitovan proteiinin 6 (

rbbp6

) geeni, joka sijaitsee kromosomissa 16p11.2-p12, ehdotettiin olevan E3-kaltainen aktiivisuus. [6] rbbp6 voimakkaasti paikantuu kromosomeihin mitoosin aikana ja ydinvoiman pilkkuja, joiden yli-ilmentyminen saattaa johtaa solusyklin pysähtymiseen, yhteinen piirre kasvaimen. [7] ylös-säätely

rbbp6

oli korreloivat voimakkaasti syövän etenemisen kohdunkaulan ja ruokatorven syöpiä, mikä viittaa siihen, että

rbbp6

on keskeinen rooli pahanlaatuiseen fenotyyppiin ihmisen syövissä. [8], [9] Kuitenkin vähän tiedetään kliiniset ja patologiset merkitys ja prognostista arvoa

rbbp6

ilmentymisen paksusuolen syöpä.

rbbp6 on yksi niistä harvoista proteiineista todettiin, että on on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa TP53. [10] Kautta RING finger-like-, rbbp6 ubiquitinates TP53 jota MDM2, E3-ubikitiini-ligaasia. [11] Useimmissa ihmisen syövissä, tuumorisuppressorigeenin TP53 on mutatoitu, mikä TP53 toimintahäiriön ja hankittu onkogeenisten toimintaa. [12], [13] mutaatiot TP53, joita pidetään pystyä vastaamaan ubikitinaation, ajatellaan olevan osallisena patogeneesissä jopa 60% paksusuolen syövistä. [14] – [16] Kuten puoli- elämän villityypin TP53 proteiini on huomattavasti lyhyt (5 ± 20 min) ja on yhdenmukainen sen nopeasta kierrosta, se on yleensä havaita standardeilla immunohistokemiallisesti. Näin ollen havaitaan TP53 proteiinin oletetaan olevan mutatoidun TP53-proteiinia. [11] Mutantit geenit ovat ihanteellisia kohteita hoitoa, kuten on esitetty tuoreessa tutkimuksessa, joka kertoi, että säännöllinen aspiriinin käyttö potilaiden diagnosoitu kolorektaalisyöpä liittyy pidemmän selviytymisen keskuudessa potilailla, joilla on mutatoitunut-PIK3CA peräsuolen syöpä, mutta ei potilailla, joilla on villin tyypin PIK3CA syöpä. [17] Tähän mennessä todisteet yhdistys TP53 mutaatioiden paksusuolen syövän ennuste oli heterogeeninen. [18] Lisäksi korrelaatio mutantit TP53 ja rbbp6, erityisesti prognostinen arvo niiden yhdistetty ilmentymisen kuvio, ei ole analysoitu paksusuolen syöpä.

Tässä tutkimuksessa arvioitiin ilmaus rbbp6 ja mutantti TP53 ihmisen paksusuolen syövän kudoksissa, ja niiden vastaavuus viittaavia tekijöitä ja potilaan selviytymistä. Me tarkasteltiin myös yhdistetty ilmaus rbbp6 ja mutantti TP53 voisi toimia ennustavan merkkiaineita potilaan ennustetta.

Materiaalit ja menetelmät

Ihmisen kudosnäytteet ja Potilastiedot

Tissue yksilöt saatiin 203 potilaalla on paksusuolensyöpä sallittu toiminta, jonka General Surgery Department of Shanghai Jiao Tong-yliopiston Affiliated Ensimmäinen kansan sairaalan tammikuusta 2001 joulukuussa 2003. Yksityiskohtaiset tiedot potilaan kuvaukset on annettu edellisessä raportissa. [19] Oli 86 mies- ja 117 naispotilaiden, joiden keski-ikä 68 vuotta (vaihteluväli 22-95 vuotta) ajankohtana toiminta. Diagnoosit varmistettiin ainakin 2 patologien, ja lavastus määritettiin mukaisesti Amerikan sekakomitean Cancer (AJCC). Potilaiden tautivapaan elinajan (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) kesto määriteltiin ajaksi alkuperäisestä leikkauksesta kliinisesti todistettu etäpesäke tai toistuminen ja kuolema, vastaavasti. Mediaani potilaiden seurantaan aika oli 61 kuukautta leikkauksen jälkeen (vaihteluväli 9-89 kuukautta). Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Boards Shanghai Jiaotong yliopiston ja siihen kuuluvien Shanghain First Kansan Hospital Medical Center. Ja tietoinen suostumus saatiin kunkin potilaan ennen ilmoittautuminen tutkimuksessa.

RNA ja Quantitative Reaaliaikainen PCR (qPCR) B

Neljäkymmentä pariksi näytteitä jäädytettyjen kudoksia käytettiin qPCR analyysiä. Kokonais-RNA (Qiagen, Saksa) ja cDNA-synteesi-kittiä (Promega, USA) käytettiin sen jälkeen, kun valmistajan ohjeiden mukaisesti.

rbbp6

-geeni monistettiin käyttäen eteenpäin-aluketta 5′-ctccccatacacttcctctcc-3 ’, ja antisense-aluketta 5′-ttcttttagtcgtcgctgctc-3’. qPCR suoritettiin Mastercycler ep Realplex (Eppendorf) käyttäen IQTM SYBR Green Supermixiä Kit (BIO-RAD) mukaisesti valmistajan protokollaa. Sykliolosuhteet olivat seuraavat: alkudenaturaatio (1 min 95 ° C: ssa), minkä jälkeen 25 sykliä denaturointi 1 minuutin ajan 94 ° C: ssa, alukkeiden 1 min 94 ° C: ssa, ja pidennys 45 s 72 ° C: ssa, ja lopullinen pidennys 5 minuutin ajan 72 ° C: ssa. Glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasi (GAPDH) käytettiin sisäisenä kontrollina. Kansi muutos 2-ΔΔCt on

rbbp6

ekspressio laskettiin käyttäen kaavoja: RBBP6ΔCt = Avg.RBBP6_Ct – keskim. GAPDH_Ct ja RBBPΔΔCt = RBBP6ΔCt_tumor – RBBP6ΔCt_non-kasvain.

univariate analyysi osoitti, että sekä lisääntynyt leikkauksen jälkeisiä toistuminen ja laski OS liittyi pT vaiheessa pN vaiheessa M vaiheessa AJCC vaiheessa, verisuonten invaasio, kasvaimen erilaistumiseen, ja rbbp6 ilmaisu. Rbbp6 yliekspressio yhdessä mutantti TP53 proteiinien kertymistä liittyy selvästi huonompi OS (

P

0,001) ja DFS (

P

0,001; taulukko 3).

Western Blot-analyysi

Tissue oleva proteiini uutettiin paksusuolen kasvaimen kudokset ja viereisen normaalin kudosten 4 potilasta käyttämällä radioimmunosaostuskoe lyysipuskuria (50 mM Tris pH 7,4, 150 mM NaCl, 1% NP-40, 0,5 % natriumdeoksikolaatti ja 0,1% natriumdodekyylisulfaattia), ja proteiinikonsentraatio määritettiin käyttäen BCA-proteiinimäärityksellä kit (Beyotime Biotechnology, Jiangsu, Kiina). Yhtä suuret määrät proteiinia erotettiin 12% natriumdodekyylisulfaatti-polyakryyliamidigeeleillä ja sen jälkeen siirrettiin polyvinylideenidifluoridi kalvoja. Membraanit blokattiin 5% rasvaton maito, 0,1% Tween 20: ssa 1 h ajan huoneenlämpötilassa, jonka jälkeen inkuboitiin primaarisen vasta-aineen (1:200 laimennus RBBP, 1:500 ja TP53, 1:1000 GAPDH; kaikki ostetut alkaen Abcam, UK) ja toisen vasta-konjugoitu piparjuuriperoksidaasiin. Proteiinit havaittiin tehostetulla kemiluminesenssilla (Pierce Biotechnology, Rockford, IL, USA) valmistajan ohjeiden mukaisesti.

Tissue Microarray (TMA) rakentaminen ja immunohistokemia

TMA dioja muodostettiin kuten aiemmin on kuvattu. [1] Immunovärjäys suoritettiin käyttäen primaarista vasta-ainetta vastaan ​​rbbp6 ja TP53 (kukin 1:100; Abcam, UK), ja sitten inkuboitiin sekundäärisen vasta-aineen (Genetech, Shanghai, Kiina). Kudosleikkeet vastavärjättiin Mayerin hematoksyliinillä. Kaksi tutkijaa, jotka olivat sokaissut potilasennuste arvioitiin dioja itsenäisesti. Värjäytyminen intensiteetti rbbp6 pisteytettiin 0 (ei värjäystä), 1 (lievä värjäytyminen), 2 (kohtalainen värjäytyminen), ja 3 (voimakas värjäytyminen). Värjäys alue pisteytettiin 0 (0%), 1 (1% -25%), 2 (26% -50%), 3 (51% -75%), ja 4 (76% -100%) perusteella prosenttiosuus positiivisesti värjäytyneiden solujen. [20] Lopullinen värjäytyminen pisteet, joka on summa intensiteetti ja laajennus tulokset, jaettiin 3 ryhmään seuraavasti: 0-2, negatiivinen ilmaus; 3-4, heikko ilme; ja 5-6, vahva ilme. TP53-indeksi on jaettu 2 ryhmään: negatiivinen (vähemmän kuin 10% soluista positiivinen ytimet) ja positiivisia (yli 10% soluista positiivinen ytimiä). [21].

Tilastollinen analyysi

kaksitahoiset χ

2 testiä ja Fisherin tarkkaa testiä käytettiin määrittämään tilastollista merkitystä eroja koeryhmän välillä. Korrelaatio rbbp6 ja TP53 proteiinin ilmentymistä laskettiin Spearmanin testiä. Eloonjäämisluvut laskettiin käyttäen Kaplan-Meier-menetelmällä. Log-rank-testiä käytettiin vertaamaan eloonjäämiskäyrien. Coxin suhteellisen vaarat mallia käytettiin laskemiseen yhden ja usean riskisuhteita muuttujien.

P

-arvo on vähemmän kuin 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS 19.0 tilastollinen ohjelmistopaketti (SPSS Inc., Chicago, IL).

Tulokset

yli-ilmentyminen rbbp6 Colon syöpäkudokset

Among 40 pariksi yksilöiden kohteena qPCR-analyysi, 24 (60%) paksusuolen syövistä osoitti vähintään 2-kertainen nousu rbbp6 mRNA-tasot verrattuna viereisen ei-syöpä kudoksiin (kuvio 1A). Rbbp6 keskimääräinen suhteellinen kvantifioinnin paksusuolessa syöpäkudoksen ryhmä (4,88 ± 0,76; 1,40-5,73) oli merkittävästi suurempi kuin normaalissa kudoksessa ryhmän (3,49 ± 0,43; 2,61-6,90;

P

0,001) . 40: paksusuolensyöpä näytettä, 4 osoitti vahvaa up-regulation of rbbp6 mRNA: n ilmentymisen, joka on määritetty qPCR, ja rbbp6 proteiinin ilmentymistä 4 näytettä arvioitiin Western blot -analyysillä. Kaikki 4 näytteet osoittivat korkeampia rbbp6 proteiinin tasoja kuin viereisen noncancerous kudokseen (kuvio 1 B), mikä viittaa siihen, että rbbp6 ekspressio kohonnut sekä transkription ja posttranskriptionaalisella tasoilla.

. Suhteellinen ilmentyminen

rbbp6

geenin sarjan 40 täsmäsi paksusuolen syöpä kudosnäytteiden verrattuna normaalin limakalvon yksilöitä. Logaritminen asteikko 2-

ΔΔCT käytettiin edustamaan kertainen muutos kvantitatiivisen tosiaikaisen PCR havaitseminen. B. Western blotting-analyysi rbbp6 proteiinin ilmentymisen edustavassa 4 pariksi paksusuolen kasvain kudosten. GAPDH käytettiin latauskontrollina.

Association of rbbp6 ja Mutant TP53 Expression kanssa ennusteeseen viittaavia parametrit

Niistä 203 näytteenvalmistukseen pariksi TMA, 185 (91,1%) osoitti rbbp6 negatiivista värjäytyminen normaalissa limakalvolla. Sen sijaan, rbbp6 oli näkyvästi ilmaistu paksusuolen syöpä kudosnäytteiden, jolla on vahva värjäytyminen 56 (27,6%) näytteistä, heikko värjäytyminen 86 (42,4%) näytteistä, ja negatiivisesti värjätty 61 (30,0%) näytettä (taulukko 1). Niistä 66 näytteitä saatavilla imusolmuke etäpesäke (LNM) yksilöt, 58 näytettä (87,9%) osoitti rbbp6 yliekspressio (taulukko 1). Positiivista värjäytymistä havaittiin pääasiassa ytimet syöpäsolujen (kuvio 2). Associations of rbbp6 ilmaisun ja ennusteeseen viittaavia tekijöitä on koottu taulukkoon 2. Lisääntynyt rbbp6 ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä syvyys kasvaimen invaasion (pT vaiheessa

P =

0,005), LNM (PN vaiheessa

P

= 0,002), kaukainen etäpesäke (M vaiheessa

P

0,001), kehittynyt AJCC (P 0,001) ja erilaistumista (

P

= 0,007) (taulukko 2). Rbbp6 ilmaistuna suurempi solmukohtien etäpesäkkeitä kuin primaarikasvaimen ja normaalin kudoksen (kuvio 2). Lisäksi rbbp6 oli useammin havaittu yksilöitä, jotka värjättiin positiivisesti mutantti TP53 (kuva 3), ja tilastollinen korrelaatio rbbp6 ja TP53 (r = 0,450,

P

0,001; taulukko 2) havaittiin. TP53 osoitti positiivisen yhdessä pT vaiheessa (

P

= 0,005), pN vaiheessa (

P

0,001), M vaiheessa (

P

= 0,006), kehittynyt AJCC vaiheessa (

P

0,001) ja kasvaimen erilaistumiseen (

P

= 0,009) (taulukko 2).

(A) Negatiivinen rbbp6 ilmentymistä normaalissa paksusuolen epiteelissä ja (B) hyvin erilaistunut kasvain. (C) Heikko rbbp6 värjäys on hyvin erilaistunut paksusuolen kasvain. (D) Epäsuora, voimakas rbbp6 värjäytymistä moderately- ja (E) huonosti eriytetty koolontuumoreissa. (F) Vahva rbbp6 värjäys on paksusuolensyöpä imusolmuke etäpesäke näyte. Alkuperäinen suurennus × 200 (x 400 upotettavat kuvia).

TP53. Edustavia valokuvia rbbp6 ja TP53 ilmentymistä normaalissa paksusuolen, paksusuolen kasvain, ja solmukohtien etäpesäkkeitä yksilöitä. Rbbp6 ilmentyminen useammin havaittu yksilöitä, jotka värjättiin positiivisesti mutantti TP53. Alkuperäinen suurennus × 400 (x 50 upotettavat kuvia).

yli-ilmentyminen rbbp6 yksin tai yhdistettynä Mutant TP53 ennustaa huono ennuste

Näistä 195 potilasta, 78 (40%) potilaista, joille tehtiin parantavaa toimintaa kokenut taudin uusiutumisen. Potilaat, joilla rbbp6-positiivisia kasvaimia nopeasti osoitti etäpesäkkeitä tai paikallisen uusiutumisen kuin ne, joilla rbbp6-syöpäkasvain (heikko: 40/46, 46,5%, vahva: 33/48, 68,8%, negatiivinen: 5/61, 8,2%;

P

0,001).

Kaplan-Meier juoni osoittivat, että potilaat, joilla rbbp6 yliekspressio oli huono käyttöjärjestelmä ja DFS kuin potilailla, joilla rbbp6-syöpäkasvain (log rank,

P

0,001; kuvio 4A). Toisaalta, mutantti TP53 ei ollut suhdetta OS mutta oli merkitsevästi yhteydessä DFS (

P

0,001; kuvio 4B). Lisäksi osalta samanaikaisesti ilmentymisen rbbp6 ja mutantti TP53 proteiineja, jaoimme näytteet 3 ryhmään: ryhmä 1, kasvaimet, jossa ei ole ilmaisua rbbp6 ja mutantti TP53 (RBBP6- /TP53-, 48 yksilöt); ryhmä 2, kasvaimia epänormaali ilmentyminen vain 1 proteiinia (rbbp6 + /TP53- tai RBBP6- /TP53 +, 62 yksilöt); ja ryhmä 3, kasvaimia epänormaali ilmentyminen molemmat proteiinit (rbbp6 + /TP53 +, 49 yksilöt). Erityisesti oli suuntaus kohti parempaa OS ja DFS potilaan ryhmässä RBBP6- ja TP53-syöpäkasvain kuin potilaan ryhmässä RBBP6- ja TP53-positiivisia kasvaimia (

P

0,001) . Mielenkiintoista, DFS ja OS käyrät potilaille, joilla on vain RBBP6- tai TP53-positiivisia kasvaimia olivat suhteellisen lähellä niitä, joilla kasvaimia, jotka olivat negatiivisia sekä rbbp6 ja TP53, mutta olivat merkittävästi poikkeavia seikat kuin RBBP6- ja TP53-positiivinen ryhmä ( Kuva 4C).

. Tautivapaa elinaika (DFS) ja kokonaiseloonjääminen (OS) potilaista suhteessa rbbp6 ekspressiotasoja, jotka määritettiin immunohistokemiallisella värjäyksellä. B. DFS oli merkitsevästi parempi potilailla, joilla TP53-syöpäkasvain kuin niillä, joilla TP53-positiivisia kasvaimia (

P =

0,036). C. DFS ja OS olivat merkitsevästi pienempi potilailla, joiden RBBP6- ja TP53-positiivisia kasvaimia kuin niillä, joilla RBBP6- ja TP53-syöpäkasvain (

P

0,001 molemmille).

Monimuuttuja-analyysi suoritettiin käyttäen Coxin suhteellisten riskien mallia kaikille muuttujat yksiulotteista analyysiin. Tulokset osoittivat, että kasvain rbbp6 ilme oli merkittävä itsenäinen ennustetekijä lisätä sairauden uusiutumisen ja laski eloonjäämisen (taulukko 3). Lisäksi, vaikka mutantti TP53 yksinään ei ollut prognostinen indikaattori, ekspressiota sekä rbbp6 ja mutantti TP53 havaittiin olevan merkittävä riippumaton ennustetekijä OS (HR 6,75; 95% CI, 2,63-17,35;

P

95% CI, 2,80-23,30;

P

0,001).

keskustelu

parhaan tietämyksemme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus raportoi, että sekä transkription ja posttranskriptionaalisella rbbp6 tasot ovat koholla paksusuolen syöpä. Huomasimme, että rbbp6 ilmentyminen merkitsevästi yhteydessä kehittynyt syöpäbiologian, joka oli merkitty invaasio syvyys, LNM ja etäinen etäpesäke. Nämä vahvat järjestöt ehdottavat, että rbbp6 yliekspressio edistää kasvainten invaasio ja etäpesäkkeiden ja että rbbp6 voitaisiin mahdollisesti käyttää biomarkkerina aggressiivisempi fenotyyppiä paksusuolensyöpä.

Nyt on selvää, että vapauttaminen ubikitiinipromoottori reittejä tuloksia monissa kasvaimia. [22] rbbp6 on todettu olevan oletetun E3 ubikitiinipromoottori ligaasilla, koska läsnä on RING finger domain. [8] useita erityyppisiä E3 entsyymien (RING /U-box perheet) on liitetty syövän kehittymiseen. [23] Ihmisen rbbp6 sisältää verkkotunnuksia, joiden tiedetään olevan vuorovaikutuksessa TP53 ja tehtävänsä ubikitiinipromoottori saattaa aiheuttaa avautumisen TP53, joka sitten johtaa syövän synnyn. [6] Kuitenkin korrelaatio rbbp6 ja mutantti TP53 ei ole analysoitu ihmisen paksusuolen syöpä.

TP53

on merkittävä osallistuvan geenin määrittämiseksi proliferaation tai kasvun pysähtymisen solutasolla taso. [24], [25] Mutant

TP53

esiintyy lähes puolet kaikista syöpätapauksista ja se voi olla lupaava kohde farmakologisen uudelleenaktivointi. [26], [27] Mutant

TP53

edistää syövän kehittymistä ei vain aktiivisuuden menetykseen mutta myös voitto erityinen ”mutantti toimintoja.” [28] Lisäksi toisin kuin villin tyypin TP53, joka alla normaalioloissa on lyhyt puoliintumisaika, kun se on kohdistettu MDM2 hajoamiselle, mutantti TP53 proteiinit ulkopuolella negatiivinen kierre ja on suurentunut puoliintumisaika, mikä johtaa syntymistä voitto-toiminnon fenotyypit. [29], [30] Kun pitkittynyt puoliintumisaika, mutantti TP53 proteiini voidaan siksi havaita immunohistokemiallisesti. [31] Tässä tutkimuksessa rbbp6 ja mutantti TP53 proteiinin yli-ilmentyy paksusuolensyöpä kudosten ja todettiin positiivinen korrelaatio. Mekanismeja yhdistys rbbp6 ylössäätöä kanssa mutantti TP53 tunnetaan huonosti. Meidän havainto antaa jonkinlaisen käsityksen tähän ilmeinen ristiriita. Huomasimme, että rbbp6 yliekspressio indusoi kasvaimen kehittymisen kautta ubikinaa- of TP53 by MDM2; kuitenkin, TP53 on yleisimmin mutatoitu geeni tunnetaan ihmisen syövässä. [32] Oletettiin, että mutantti TP53 on vakaampi, ehkä koska sen muuttuneen konformaation tekee proteiinin vähemmän altis hajoamiselle. [33] On siis mahdollista, että säätely ylöspäin rbbp6 ei ubiquitinate mutatoitunut TP53 geenejä. Mutant TP53 voi aktivoida

rbbp6

geeni ja edistää paksusuolen kasvaimen kehittymisen vuoksi menetyksestä sen anti-karsinooma vaikutus. Kuitenkin tarvitaan lisätutkimuksia selvittämään molekyylitason mekanismeja

rbbp6

ja

TP53

geenien etenemistä paksusuolensyöpä.

Vaikka ymmärrys metastaattisen prosessi on huomattavasti kehittynyt , mekanismeja paksusuolen syövän etäpesäkkeiden ei täysin ymmärretä. Tulokset Esillä tutkimus osoitti, että positiivinen rbbp6 värjäytyminen oli huomattavasti suurempi metastaattisessa paksusuolen syövän soluja imusolmukkeiden kuin pariksi ensisijainen kasvaimia. Rbbp6 ilmentyminen liittyy suurentunut riski etäpesäke /paikallisen uusiutumisen ja oli vahvasti yhteydessä heikkoon säilymiseen tuloksia. Nämä tiedot osoittavat, että lisääntynyt rbbp6 ilmentyminen korreloi invasiivisen käyttäytymisen ja metastaattinen prosessien paksusuolen syöpä. Monimuuttuja-analyysi osoittaa, että rbbp6 ilmaisu yksin tai yhdistettynä mutantti TP53 ilme näytti olevan riippumaton ennustetekijä OS ja DFS paksusuolensyöpä. Potilailla, joilla on kasvaimia, jotka oli sekä PIK3CA mutaation ja PTGS2 ilmaisun näytetään vahvin terapeuttinen vaikutus aspiriinin [17], ehdotimme, että tiedot rbbp6 ja mutantti TP53 ilmentyminen kasvaimissa voidaan käyttää suunnitella optimaalinen, yksilöllisiä hoito ja auttaa tunnistamaan potilaita, jotka voi tai ei voi saada tarkkaa seurantaa leikkauksen jälkeen. Lisätutkimusta olisi tarpeen vahvistaa havaintomme. Koska heterogeenisen luonteen potilaan väestöstä, AJCC vaihe jätettiin pois lopullisesta monimuuttuja Coxin suhteellisen riskin malliin. Vaikka rajoituksia ovat pieni määrä potilaita, joilla on suhteellisen lyhyt seuranta-ajan, tuloksemme ovat ensimmäiset todisteet siitä, että rbbp6 voitaisiin käyttää uutena biomarkkeri parannettu tulos, kun kolektomian potilailla, joilla on paksusuolen syöpä. Ennen kaikkea, mutantti

TP53

, geenin korreloi merkitsevästi paksusuolen syöpä, vaikka ei ennusta syövän ennuste itse, voi olla vahva ennustavaa arvoa, kun arvioidaan rbbp6 ilme.

Yhteenvetona tämä tutkimus edellyttäen kriittinen näkemys roolista

rbbp6

geenin etenemisen paksusuolen syöpä. Usein säätely ylöspäin rbbp6 ilmentymisen ihmisen paksusuolen syövän korostaa sen mahdollisuudet uutena terapeuttisena kohteena tämä syöpä. Havainnot ilmoitetaan tässä osoittavat myös, että rbbp6 yliekspressio yhdessä mutantti TP53 proteiinien kertymistä liittyi toistuvia syöpään ja huono eloonjäämisaste. Nämä havainnot voivat olla hyödyllisiä suunniteltaessa tulevissa tutkimuksissa ymmärtää molekyylitasolla kehitystä paksusuolen syövän. Mahdollinen kliininen arvo rbbp6 yksinään tai yhdessä mutantti TP53 uutena biomarkkereiden paksusuolen syöpä olisi tutkittava käyttäen satunnaistettuja kontrolloituja tutkimuksia.