Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Viime aikoina enemmän ja enemmän tutkimuksia tutkittu arvo mikroRNA (miRNA) kuin diagnostinen tai prognostista biomarkkereiden erilaisissa syövissä. MiR-21 löydettiin säädeltyyn lähes kaikissa syöpiä. Vaikka ennustetekijöiden rooli miR-21 monissa syövissä on tutkittu, tulokset eivät olleet yhdenmukaisia.

Methods

suorittaa meta-analyysi tutkimaan korrelaatiota miR-21 ja eloonjäämisen yleisen syöpien laskemalla yhdistettiin hazard ratio (HR) ja 95% luottamusvälit (CI).

tulokset

yhdistetty tulokset 63 julkaistut tutkimukset osoittivat, että kohonnut miR-21 oli ennustaja huono selviytyminen yleisestä karsinoomien, jossa yhdistettiin HR 1,91 (95% CI: 1,66-2,19) OS, 1,42 (95% CI: 1,16-1,74) ja DFS ja 2,2 (95% CI: 1,64-2,96) RFS /CSS . MiR-21 oli myös ennustetyövälineenä biomarkkereiden potilailla, jotka saivat adjuvanttihoito poolatuilla HR 2,4 (95% CI: 1,18-4,9) OS.

Johtopäätökset

Tuloksemme osoittivat, että miR-21 voi toimia merkittävästi biomarkkeri prognoosissa eri syöpiä. Lisätutkimukset ovat oikeutettuja ennen soveltamista hyödyllisiä biomarkkereiden kliinisen.

Citation: Zhou X, Wang X, Huang Z, Wang J, Zhu W, Shu Y, et al. (2014) Prognostic arvo miR-21 erilaisissa syövissä: Ajantasaistusta meta-analyysi. PLoS ONE 9 (7): e102413. doi: 10,1371 /journal.pone.0102413

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 19 helmikuu 2014; Hyväksytty: 17 Kesäkuu 2014; Julkaistu: 14 heinäkuu 2014

Copyright: © 2014 Zhou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat National Natural Science Foundation of China (Grant numero: 81171908). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

koska ikääntyminen ja väestönkasvun sekä kasvava hyväksyminen syöpään liittyvien elämäntapa kuten tupakointi ja ”länsimainen” ruokavalion, syöpä on ollut merkittävä kansanterveydellinen ongelma kaikkialla maailmassa [1]. Lähes joka neljäs kuolemista Yhdysvalloissa liittyy syöpään vuonna 2012 [2]. Puute tehokkaasti ja ennustavia biomarkkereita vastaa korkeaa kuolleisuutta syövän aiheuttama [3].

MikroRNA (miRNA), noin 22 nukleotidin pituisia, ovat luokan hyvin säilyneitä RNA: iden negatiivisesti säädellä geeniekspressiota at transkription jälkeisellä tasolla emäspariutumisen kanssa 3′-alueella kohde- mRNA: iden, jolloin joko mRNA: n hajoamisen tai translaation estäminen [4], [5]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että miRNA tärkeä rooli erilaisissa biologisissa prosesseissa, kuten solujen kehitystä, erilaistuminen, proliferaatio, solukuolema, angiogeneesin ja aineenvaihduntaa [6] – [9]. Menestys hyödyntäen miRNA diagnostisina tai ennustetekijöitä markkereita ilmaisun profilointi on raportoitu monissa tutkimuksissa.

MiR-21 oli yksi useimmin tutkittu syöpään liittyvien miRNA ja väärin säädellystä vuonna useimmat syövät toimimalla onkogeenin [ ,,,0],10] – [14]. Sääteli miR-21 voivat lisätä kasvaimen kasvua, etäpesäkkeitä ja invaasiota ja vähentää herkkyyttä kemoterapiaa sen eri tavoitteita [15] – [18]. Syöpäpotilaat korkeampi ilmentyminen miR-21 aina ollut huonompi ennustetekijöiden lopputulokseen. Mutta jotkut tutkimukset edustaa epäjohdonmukaisia ​​tai jopa päinvastaisiin tuloksiin, kuten tutkimus Valladares-Ayerbes et al. [19]. Niinpä teimme tämä meta-analyysi paljastaa ennusteen arvioinnissa Mir-21 erilaisissa syövissä.

Materiaalit ja menetelmät

Julkaisut ja kriteereillä

Medical alaotsikko (Mesh ) liittyvät ehdot miR-21 (esimerkiksi ”miR-21” tai ”microRNA-21”) yhdessä sanat liittyen syöpään (esimerkiksi ”syöpä”, ”kasvain”, ”karsinooma” tai ”kasvain”) ja ehdoin ennuste (esimerkiksi ”prognoosi”, ”survival”, ”tulos” tai ”ennustetekijöiden”) etsittiin PubMed, EMBASE ja Web of Science hakea oikeutettuja tutkimuksia joulukuuhun 2013.

Olemme myös tutkinut tarkasti viitetiedot artikkeleita ja arvostelut tutkimaan mahdollisesti lisätutkimuksia. Tutkimukset olivat sopivia, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (a) tutkittiin potilaita, joilla tahansa syövät; (B) ilmentymistä miR-21 mitattiin; (C) yhdistyksen välillä ilmaus miR-21 ja kliinisten tulosten tutkittiin; (D) kokotekstiartikkeleita Englanti. Tutkimukset jätettiin perustuvat seuraavat kriteerit: (a) selostuksia, kirjaimia tai laboratoriotutkimuksissa; (B) tutkimukset oli päällekkäisyyttä ja moninkertaisia ​​data; (C) Koska keskeiset tiedot tarkempaa analysointia varten [20].

Data louhinta

Data arvioitiin ja uutetaan riippumatta tukikelpoisten tutkimuksista kaksi tutkijaa (Zhou ja Wang) suuntaviivojen mukaisesti ja kriittinen tarkastelu tarkistuslista hollantilaisen Cochrane-keskuksen ehdottama meta-analyysi havainnointitutkimukset Epidemiology (MOOSE) [21]. Seuraavat erät kirjattiin: ensin tekijän nimi, julkaisuvuosi, maan tai alueen alkuperää, etnisyyden, syöpä tyyppi, näytteen tyyppi, TNM vaiheessa menetelmä, potilaiden kokonaismäärä, cut-off-arvo, seuraa ylä-ja hrs of asennuspalveli- 21 kokonaiselinaika (OS), tautivapaan elinajan (DFS), toistuminen-elinaika (RFS) tai syöpä erityiset eloonjääminen (CSS) kanssa 95%: n luottamusväli (CI) ja P-arvo. Jos ei ole käytettävissä, tiedon uutettiin menetelmällä Tierney et al. [20]. Kun ristiriitaisuuksia välillä kaksi tutkijaa, toinen tutkija (Huang) kutsuttiin keskustelemaan kunnes päästiin.

Tilastollinen

Kaikki HRS niiden 95% CI käytettiin laskettaessa yhdistettyä tuntia. Cochranin Q testiä ja Higgins I-squared tilastoa käytettiin tarkistaa heterogeenisyys yhdistetyissä tuloksissa. S P 0,10 Q-testi ehdotti merkittäviä heterogeenisuus tutkimuksia, ja random-vaikutusten malli (Dersimonian-Laird menetelmä) levitettiin laskemiseen yhdistettyä HRS [22]. Muussa tapauksessa kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszelin menetelmää) käytettiin [23]. Begg n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen suuntautunutta kirjallisuuksien ja p 0,05 katsottiin merkitseväksi [24]. Trim ja täytä menetelmää on sovellettu arvioida mahdollisia epäsymmetriaa suppiloon juoni. Tilastolliset analyysit tehtiin vuonna STATA ohjelmistoversio 12,0 (STATA Corporation, College Station, TX, USA). Kaikki

P

arvot olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Huolellisen luku- ja valinta, yhteensä 63 artikkelia [19], haettiin mukaan ja poissulkukriteereitä. 55 63 artikkeleita tutkittiin ennustetekijöiden roolia miR-21 OS, 17 DFS, 8 RFS ja 3 CSS. SCHETTER et ai. [25], Hwang et al. [40] ja Akagi et al. [79] esitetään erillisessä HR eri etnisen taustan; Mathe et ai. [33] _ENREF_34, Liu et ai. [51], Toiyama et ai. [80], Nielsen et ai. [44] ja Markou et ai. [82] tutkittiin miten miR-21 eri näytteiden tyyppi; Voortman et ai. [43] raportoidut tulokset kahdesta keskuksista. Joten tiedot näistä tutkimuksista tarkasteltiin erikseen analyysimme. Koska oli vain 3 tutkimukset CSS, yhdistimme tulokset CSS ja RFS yhdessä RFS /CSS. Siten yhteensä 63 tutkimuksessa, joissa 6720 potilasta arvioimalla OS, 19 Tutkimuksiin 1965 tapauksia varten DFS ja 11 tutkimuksessa, joissa 1696 potilasta RFS /CSS pidettiin tässä analyysissä. Yksityiskohtainen arviointiprosessi saatettiin esitetty kuviossa 1.

pääpiirteet oikeutettuja tutkimuksia lueteltu taulukossa 1. Alkuperä tausta potilaista luokiteltiin Aasian, Kaukasian ja sekapopulaatioissa. Syöpätyyppien tapauksissa olivat erilaisia, joista keuhkosyövän, haimasyövän ja maha-suolikanavan (GI) syöpiä yleensä tutkittu. Kudosnäytteet lukien jäädytetty tai formaliinilla kiinnitetyt ja parafinoidut (FFPE) kudoksiin käytettiin 53 tutkimuksissa, kun taas 11 tutkimuksissa käytetty liikkeessä näytteitä (plasma, seerumi tai veri), ja eräässä Ota et al. [47] sovellettu luuytimen näytteitä. Kvantitatiivisen tosiaikaisen PCR: n (qRT-PCR) käytetään laajalti 57 tutkimukset ja in situ -hybridisaatiolla (ISH) määritystä käytettiin muissa 6 tutkimuksissa. Useimmin käytetty cut-off-arvo oli mediaanin jota sovellettiin 26 tutkimukset ja muut arvot vaihtelivat keskiarvon korkeimpaan neljännekseen arvo.

Outcomes valintakelpoiseen tutkimuksista

tärkeimmät tulokset meta-analyysi on esitetty taulukossa 2. 63 tutkimuksissa arvioidaan OS Mir-21, löysimme korkea ilmentyminen miR-21 ennustavat huonompi tulos yhdistetyn HR 1,91 (95% CI: 1,66-2,19 ; P

heterogeenisyys 0,001; kuva 2). Samoin ennustava roolit miR-21 DFS ja RFS /CSS tutkittiin myös kanssa yhdistettyjen HR 1,42 (95% CI: 1,16-1,74; p

heterogeenisyys = 0,001) ja 2,2 (95% CI: 1,64-2,96; P

heterogeenisyys = 0.022), tässä järjestyksessä.

alaryhmäanalyyseissa syöpätyypin osoitti, että kohonnut miR-21 tuotti huonompi OS GI syövissä (HR = 1,68, 95% CI: 1,12 -2,52; p

heterogeenisyys 0,001), keuhkosyöpä (HR = 1,59, 95% CI: 1,2-2,1; P

heterogeenisyys 0,001), rintasyöpä (HR = 2,55, 95% CI: 1,04-6,29 ; P

heterogeenisyys = 0,002), haimasyöpä (HR = 2,53, 95% CI: 1,82-3,51; p

heterogeenisyys = 0,003) ja maksasyövän (HR = 1,93, 95% CI: 1,39-2,69; P

heterogeenisyys = 0,688); huonompaa DFS keuhkosyöpä (HR = 2,05, 95% CI: 1,32-3,18; p

heterogeenisyys = 0,839) ja haimasyövän (HR = 2,87, 95% CI: 1,89-4,35; p

heterogeenisyys = 0,524 ); huonompi RFS /CSS GI syövissä (HR = 2,5, 95% CI: 1,1-5,71; P

heterogeenisyys = 0,005), keuhkosyöpä (HR = 2,25, 95% CI: 1,57-3,23; p

heterogeenisyys = 0.605) ja eturauhassyöpää (HR = 2,04, 95% CI: 1,17-3,54; p

heterogeenisyys = 0,957).

alaryhmäanalyyseissa etnisyys, huomasimme, että olipa tapauksista oli Aasian tai valkoihoinen, korkea ilmentyminen miR-21 oli vielä merkittävästi huono ennustaja OS (Asian: HR = 2,19, 95% CI: 1,76-2,73; p

heterogeenisyys 0,001; valkoihoinen: HR = 1,86, 95% CI : 1,46-2,37; p

heterogeenisyys 0,001), DFS (Asian: HR = 1,62, 95% CI: 1,06-2,47; p

heterogeenisyys = 0,008; valkoihoinen: HR = 1,37, 95% CI: 1.07- 1,76; p

heterogeenisyys = 0,006) ja RFS /CSS (Asian: HR = 2,17, 95% CI: 1,52-3,09; p

heterogeenisyys = 0,322; valkoihoinen: HR = 2,1, 95% CI: 1,34-3,27 ; P

heterogeenisyys = 0,065).

lisäanalyysit tutkimuksia arvioitaessa OS näytteiden tyypin paljasti myös, että korkea ilmentyminen miR-21 jäi olemaan huonompi prognostinen markkeri riippumatta näytteen lähteestä (kudosnäyte: HR = 1,87, 95% CI: 1,61-2,16; P

heterogeenisyys 0,001; liikkeeseen näyte: HR = 2,06, 95% CI: 1,42-2,99; P

heterogeenisyys = 0,008). Lisäksi korkea miR-21 FFPE (HR = 1,68, 95% CI: 1,29-2,18; p

heterogeenisyys 0,001) ja jäädytetty kudos (HR = 1,99, 95% CI: 1,59-2,49; p

heterogeenisyys 0,001) osoitti johdonmukaisia ​​tuloksia. Yhdistettiin tulokset 8 tutkimusten että tutkitaan seerumin miR-21 paljasti myös negatiivinen ennustetekijöiden rooli kasvoi miR-21 (HR = 1,94, 95% CI: 1,25-3,03; p

heterogeenisyys = 0,003) B

Yhteensä seitsemän tutkimusta [27], [39], [40], [43], [53], [82] tutki ennustetekijöiden roolia miR-21 potilaalla, jotka saivat adjuvanttihoito joka tuotti merkittävästi yhdistetty HR 2,4 ( 95% CI: 1,18-4,9; P

heterogeenisyys 0,001).

Julkaisu bias

Begg n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi arviointiin käytettiin julkaisun bias. Kuitenkin suppilo tontit olivat asymmetrisiä ja P-arvot Egger testi OS, DFS ja RFS /CSS olivat 0,001, 0,011 ja 0,003, tässä järjestyksessä. Siten leikata ja täytä menetelmä toteutettiin ja yhdistettiin HRS laskettiin uudelleen kanssa hypoteettisesti julkaisemattomia tutkimuksia arvioimaan epäsymmetria suppilo tontteja. Uudelleen laskettu HRS ei muuttunut merkittävästi OS (HR = 1,61, 95% CI: 1,41-1,83; p

heterogeenisyys 0,001; kuva 3) ja RFS /CSS (HR = 2,01, 95% CI: 1,54-2,77; P

heterogeenisyys = 0,018). Mutta ennustetekijöiden rooli korkean ilmentymisen miR-21 DFS oli heikentää kanssa lasketaan uudelleen HR 1,11 (95% CI: 0,9-1,38; P

heterogeenisyys 0,001).

ympyrät: mukana tutkimuksissa. Diamonds: oletettu puuttuvat tutkimukset.

Keskustelu

MiR-21, tunnettu onkopsykologista miR, on säädelty useimmissa syöpäsairauksia. Vt eri kohdegeenien kuten PTEN [87] ja PDCD4 [18], miR-21 on tärkeä rooli prosessissa solujen lisääntymistä, muuttoliike, invaasio, lääkeresistenssin [88] ja niin edelleen. On raportoitu, että miR-21 voi säädellä Ras /MEK /ERK-reitin niin vaikuttaa kasvaimen muodostumisen. Lisäksi esiintyvyys keuhkotuumoreiden on suurempi miR-21 yliekspressio hiirillä, kun taas pienempi miR-21 hiirten [89]. Lisäksi miR-21 on ehdotettu markkerina syöpien diagnoosin liikkeessä [90], [91], jakkara [92] ja yskös [93], ennustaminen terapiassa vastauksena [59] ja ennusteen potilaille.

Nair et al. [94] systemaattisesti ja syntetisoitu että miRNA osoitti lupaavia yhdistysten tuloksiin erilaisia ​​syöpiä. Koska ensimmäinen meta-analyysi [95] Mir-21 liittyvää tuloksia eri syöpiä, Fu et al. noudetaan 17 tutkimuksia ja löysi korkeampaa miR-21 saattaa olla yhteydessä heikompaan kliiniseen tulokseen, erityisesti alaryhmä pään ja kaulan okasolusyöpä ja ruoansulatuskanavan karsinooma. Äskettäin, Wang et ai. [96] analysoitu arvo kiertävän miR-21 ja tuotti johtopäätöksen, että kiertävä miR-21 saattaa toimia merkittävästi ennustetekijöiden biomarkkereiden mutta ei ehkä sovi herkkä diagnostinen biomarkkereiden. Kuitenkin useissa tutkimuksissa mukana näissä analyyseissä oli suhteellisen pieni ja saadut tulokset eivät ehkä ole tehokkaita. Mitä Tämän teimme tämän päivitetyn meta-analyysi mukaan lukien 63 artikkeleita ja osoittivat, että korkea ilmentyminen miR-21 oli merkittävä markkeri ennustamiseen pahemmin erilaisten syöpien (HR oli 1,91, 2,2 ja 1,42 OS, RFS /CSS ja DFS, vastaavasti). Alaryhmä analyysit paljastivat, että korkea ilmentyminen miR-21 voisi ennustaa huonompi OS GI kasvaimissa, haimasyöpä, keuhkosyöpä, rintasyöpä ja maksasyöpä, huonompi DFS haimasyövän ja keuhkosyövän ja huono RFS /CSS GI kasvaimia, keuhkoissa syöpä ja eturauhasen syöpä. Riippumatta etnisen taustan tai näyte lähde, korkea ilmentymistaso miR-21 oli merkitsevästi negatiivinen prognostinen merkkiaine oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia. Kuten julkaisu bias havaittiin, trim ja täytä menetelmää annettiin laskea oikaistu tuntia. Tulokset OS ja RFS /CSS ei muuttunut, mutta tulokset DFS muutettiin.

Viime aikoina monet tutkimukset osoittivat, että miRNA lukien miR-21 oli suuri potentiaali biomarkkereita erilaisiin syöpiin. Kuitenkin useat ongelmat pitäisi olla hyvin ratkaista ennen niiden hyödyntämiseen diagnostisina tai prognostisia biomarkkereita kliinisessä. Kuten on tunnettua, ei-invasiivisia liikkeeseen näyte (plasma /seerumi) tai kehon nesteeseen näyte voidaan saada helpommin kuin kudosnäyte. Kuitenkin tutkimukset käyttämällä erilaisia ​​näytteitä voidaan tuottaa erilaisia ​​tuloksia [51]. Tsujiura et ai. [91] havaitsivat, että jotkut yksilöt voivat jopa olla päinvastainen taipumus ekspressiotasot miRNA tuumorikudoksessa ja plasma. Nyt monet tutkimukset ovat tutkineet kliinistä vaikutusta miRNA peräisin eksosomeiksi jotka olivat pieniä membraanivesikkeleihin sisältäviä proteiineja ja nukleotidit [97]. Tutkimuksessamme on miellyttävä, että korkea ilmentyminen miR-21 kudoksessa (FFPE /jäädytetty kudos) tai liikkeeseen molemmat ennustettu huono tuloksia. Niinpä voisi olettaa, että potilaat, joilla on korkea ilmentymisen miR-21 mistä tahansa otos saattaa kärsiä pahempi kliinisiä tuloksia. Silti normalisointi eri tutkimuksissa ei ollut johdonmukainen. Sisäinen valvonta käytetään kudosnäytteiden ovat suhteellisen yhdenmukaisia ​​vaihtelevat U6 U44, kun ei ole yksimielisyyttä sopivista pieniä RNA viite geenejä liikkeeseen tai kehon nesteen näyte. MiR-16 käytettiin viite-geenin joissakin tutkimuksissa [66], [78]. Mutta optimaalinen tapa miRNA normalisointia liikkeessä tai kehonestenäytteessä lienee piikki-in normalisoinnin menetelmää [98]. Siksi tulevissa tutkimuksissa keskitytään johdonmukaisesti normalisoimiseksi ovat perusteltuja. Lisäksi, kuten biomarkkereita, paneeli miRNA saattaa olla herkempi ja spesifisempi kuin yksi miRNA [99], [100]. Yhdistelmä miR-21 ja tiettyjä miRNA saattavat nostaa sen ennusteita. Lopuksi, menetelmiä havaitsemiseksi miRNA olivat erilaisia, joista RT-PCR oli yksi yleisimmin käytetty lähestymistapoja. Silti monia uusia menetelmiä syntynyt, kuten seuraavan sukupolven sekvensointi lähestymistapa [101] ja sähkökemiallisen lähestymistapa [102]. Lyhyesti, oikea menetelmä kliiniseen käyttöön olisi halvempaa, toistettavissa, vakaa ja korkea herkkyys ja spesifisyys. Niinpä suuria ponnisteluja olisi tulevaisuudessa soveltaa miRNA lukien miR-21 luotettavina biomarkkereita kliinisessä.

Useat rajoitukset Tämän tutkimuksen tulisi harkita. Ensinnäkin tutkimuksissa haettu tutkimuksessamme oli rajoitettu Englanti, mikä saattaa osittain myötävaikuttaa havaittuun julkaisun bias. Suorittamalla leikata ja täytä menetelmä, huomasimme, että yhdistetyssä tulokset eivät muutu merkittävästi paitsi DFS. Niinpä huomiota olisi kiinnitettävä ennustetekijöiden roolia miR-21 DFS. Toiseksi, eri maissa, syöpätyyppejä, menetelmät ja muut muuttujat saattavat edistää suhteellisen suuri heterogeenisyys tässä tutkimuksessa. Kolmanneksi useita tutkimuksia tutkii joitakin erityisiä syöpätyyppien oli pieni. Esimerkiksi siellä oli vain yksi tutkimus keskittyy mesoteliooma [