Krooninen sairaus

tiivistelmä

Viime vuosina alttiuslokukset ole havaittu virtsarakon syöpä (UBC) kautta ehdokas-geenin ja genomin laajuinen yhdistys tutkimukset. Prognostiset merkitystä useimpien näiden lokusten ei vielä tunneta. Tässä tutkimuksessa käytimme data Nijmegen Virtsarakon syövän Study (NBCS) suorittamaan kattavan arvioinnin ennustetekijöiden merkitystä kaikkien vahvisti UBC alttiuslokukset. Yksityiskohtaiset kliiniset tiedot koskevat diagnoosi, vaiheessa hoitoa, ja sairaus kulku väestöpohjaisen sarja 1602 UBC potilaista kerättiin takautuvasti perustuvat lääkärin tiedosto kyselyyn. Kaplan-Meier selviytymisen analyysit ja Coxin suhteellinen vaara regressio suoritettiin, ja log-rank testeissä laskettuna, arvioida yhdistyksen välillä 12 vahvistanut UBC alttius variantteja ja uusiutumisesta ja kehityksestä ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä (NMIBC) potilasta. Niistä lihas-invasiivisia tai metastaattinen virtsarakon syöpä (MIBC) potilasta, yhdistys Näiden varianttien kanssa eloonjäämiseen testattiin. Alaryhmäanalyyseissa kasvaimen aggressiivisuus ja tupakointi tehtiin NMIBC potilailla. Kun yleinen NMIBC ryhmä (n = 1269), tilastollisesti merkitsevä assosiaatio rs9642880 klo 8q24 ja etenemisen riskiä havaittiin (GT vs. TT: HR = 1,08 (95% CI: 0,76-1,54), GG vs. TT: HR = 1,81 (95% CI: 1,23-2,66), P suuntaus = 2,6 × 10

-3). Vuonna alaryhmäanalyysien useat muut muunnokset osoittivat viittaavia, vaikka ei-merkitsevä, prognostisia merkitys uusiutumisen ja etenemiseen NMIBC ja eloonjäämisen MIBC. Tutkimus tarjoaa viittaavia todisteita siitä, että geenipaikkojen mukana UBC etiologiassa voivat vaikuttaa taudin ennusteeseen. Selvittäminen syy variantin (t) voisi edelleen ymmärrystämme mekanismi sairauden, voisi viitata uusia terapeuttisia kohteita, ja voisi tukea parantamiseen prognoosi- työkaluja.

Citation: Grotenhuis AJ, Dudek AM, Verhaegh GW , Witjes JA, Aben KK, van der Marel SL, et ai. (2014) Prognostic relevanssi Virtsarakon syövän alttiuslokukset. PLoS ONE 9 (2): e89164. doi: 10,1371 /journal.pone.0089164

Editor: Peter C. Musta, University of British Columbia, Kanada

vastaanotettu: 26 elokuu 2013; Hyväksytty: 16 tammikuu 2014; Julkaistu: 25 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Grotenhuis et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: AG oli tukee tutkimusinvestointien myöntämisen Radboud University Medical Centre. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

virtsarakon syöpä (UBC) on heterogeeninen sairaus suhteessa sen ennustetta. Käytettävissä olevat prognostisia välineitä, jotka perustuvat kliinis muuttujiin, kuten Euroopan järjestön tutkimus- ja syövän (EORTC) riski taulukoita ja Club Urológico Español de Tratamiento Oncologico (CUETO) pisteytyksen malli, on riittämätön erotteleva kyky ennustaa riskiä taudin uusiutumisen ja etenemiseen tasolla yksittäisen potilaan. [1] Sama pätee tulokset, jotka sisältävät molekyylimarkkereina. [2], [3] Muihin tai parempi markkereita vaikuttaa tarpeelliselta terveyspalveluja. On yhä enemmän todisteita varten roolista (ituradan) geneettisten polymorfismien taudin ennustetta ja hoitovastetta. [4] – [7] tunnistaminen Tällaisten geneettisiä variantteja voi johtaa parannusta taudin lopputuloksen ennustuksen UBC potilailla. Discovery Tällaisten varianttien voi antaa vihjeitä siitä, taustalla olevan mekanismin urothelial syövän synnyn ja syövän etenemistä ja siten viitoittaa tietä uusien terapeuttisten tavoitteiden.

Riittävän moottoroidut ja hyvin suunniteltu tutkimuksia ennustetekijöiden ja ennustearvo ituradan geneettisten polymorfismien UBC ovat harvinaisia. Chen

et al.

Tunnistettu ja (ulkoisesti) validoitu vaikutuksen geneettisen vaihtelun sonic hedgehog-reitin (

eli

, rs1233560 vuonna

SHH

(Sonic Hedgehog) ja rs11685068 in

GLI2

(GLI perhe sinkkisormipolypeptidiin 2)) on uusiutumisen riskiä transuretraalisen poiston jälkeen kasvain (TURT) ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä (NMIBC) potilasta. [8] Sama tutkimusryhmä löysi yhdistyksen polymorfismin yhdessä mikroRNA biogeneesiä geenit (

eli

rs197412 vuonna

DDX20

(DEAD (Asp-Glu-Ala-Asp) box polypeptidi 20)), jossa tauti uusiutuu samassa UBC alaryhmään, jota voitaisiin monistaa ylimääräinen NMIBC potilaan sarjassa. [9] Loput julkaistun ehdokas-geenin tutkimuksia UBC ennusteen ovat pienet ja odottaa edelleen itsenäinen Toistoja jättää vääriä positiivisia havaintoja. [10] – [12] Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) osaksi UBC ennusteeseen ei vielä ole. Sillä UBC

alttius

, siirtyminen agnostikko GWAS lähestymistapa on johtanut onnistuneeseen tunnistamiseen useita uusia perustetun geneettisten polymorfismien. [13] useita syöpätyyppejä, mukaan lukien peräsuolen, haiman, rinta-, keuhko-, ja eturauhasen syöpä, on osoitettu, että GWAS identifioitu herkkyyden variantit myös prognostista merkitystä. [14] – [20] Itse asiassa yksi GWAS varten UBC alttius, huomasimme, että T-alleelin tunnistetun riskin variantti rs798766 (

TACC3 /FGFR3

(muuttamassa, hapan kiertynyt kela sisältävä proteiini 3 /fibroblastikasvutekijäreseptori 3) lokus) liittyy suurempi riski toistumisen, erityisesti potilailla, joilla on matala-asteinen Ta kasvaimia. [21] Tässä, me kattavasti arvioida ennustetekijöiden merkitystä 12 varianttien 11 (laajasti) kopioidaan UBC alttiuslokukset. Tutkimuksemme osoittaa, että on olemassa päällekkäisyys geneettisiä variantteja taustalla UBC etiologian ja ennusteen.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

Tutkimus suoritettiin periaatteiden mukaisesti ilmaistu Helsingin julistuksen. Kaikki osallistujat antoivat kirjallisen tietoon perustuvan suostumuksen ja tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Board of Radboud University Medical Center, Nijmegen, Hollanti.

Potilasjoukko

Tämä tutkimus tehtiin 1602 potilaalla on ensisijainen UBC päässä Nijmegenin virtsarakon syövän Study (NBCS). NBCS toimi hollantilainen löytö väestön UBC GWAS johtama Radboudin University Medical Center ja deCODE Genetics (Reykjavik). NBCS on kuvattu yksityiskohtaisesti aikaisemmin. [13] Potilaille, joilla on aiemmin tai samanaikaisesti (kolmen kuukauden kuluessa) diagnoosi ylempien virtsateiden syöpä, tietojen perusteella Alankomaista Syöpärekisterissä (NCR), jätettiin pois. Yksityiskohtaiset kliiniset tiedot koskevat diagnoosi, vaiheessa hoitoa, ja sairaus tietysti (kasvaimen uusiutumisen ja eteneminen) kerättiin takautuvasti lääketieteellisen tiedosto kyselyyn. Perustuen vaiheessa ja histologinen luokka, kaikki NMIBC potilaasta luokiteltiin osalta kasvaimen aggressiivisuus (

ts.

, Etenemisen riskiä). Kohteet, joissa vähäinen riski etenemisen määriteltiin ne, joiden TNM Ta yhdessä WHO 1973 erilaistumista luokka 1 tai 2, WHO /ISUP 2004 huono laatu, tai Malmström (muokattu Bergkvist) luokka 1 tai 2 a. Kaikki muut potilaat luokiteltiin kasvainten riski on suuri etenemisen (vaihe CIS tai T1 tai jotka 1973 asteen 3, WHO /ISUP 2004 korkealaatuista, tai Malmström (muokattu Bergkvist) luokka 2b tai 3). Itse ilmoitettu tietoa tupakoinnista oli käytettävissä perustuu elämäntapojen kyselyyn täyttämä osanottajien tutkimus osallisuutta.

Valinta muunnelmia ja genotyypityksen

Kymmenen UBC herkkyys yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t ), joka tunnistettiin GWAS varten UBC riskin ja toistettava ainakin yksi riippumaton väestö, valittiin tähän tutkimukseen (katso taulukko 1 lisätietoja). Kaikki nämä SNP genotyypattiin kautta Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip, paitsi rs2736098 joka oli genotyyppi yhden-SNP Centaurus (Nanogen) määritys. [22] genominlaajuisten genotyypitys SNP NBCS, ja liittyvät laadunvalvonta (QC) menettelyjä kuvataan yksityiskohtaisesti ennen. [13] Konkordanssi välinen kurssi (UBC alttius) SNP genotyyppejä mitattiin käyttäen Illumina alustan ja jotka ovat peräisin yhden SNP Centaurus (Nanogen) määritys aiemmin todettiin 99,5%. [13], [21], [23]

Lisäksi poistetaan glutationi S-transferaasi mu 1 (

GSTM1

) geeni (null genotyyppi) ja tagi SNP N-asetyylitransferaasi 2 (

NAT2

) hidas asetylaatio fenotyyppi (rs1495741) [24], joissa molemmissa on vakiintunut vaikutus UBC riskin perustuu (meta-analyysi) ehdokas-geenin tutkimuksia, kuuluivat tähän tutkimus (katso taulukko 1).

GSTM1

kopioluvun vaihtelu (CNV) asema määritettiin Applied Biosystems TaqMan Kopioi numero (määritys ID: Hs02575461_cn).

NAT2

tagSNP oli genotyyppi läpi Illumina HumanCNV370-Duo BeadChip.

Kuten huomaamme, että 10 GWAS identifioitu geneettisiä variantteja arvioitiin eivät välttämättä ole syy-variantit, me arvioitiin myös geneettisiä variantteja 200 kb: n alueen keskellä kunkin herkkyyden SNP suhteessa kuhunkin prognostisia päätepisteitä. Tätä varten käytimme genominlaajuisten mitataan ja laskennalliset SNP dataa. Imputointi suoritettiin käyttäen 1000 Genomes matalan kattavuus pilot haplotyyppien (julkaistiin kesäkuussa 2010 120 kromosomit) ja HapMap3 haplotyyppien (julkaistu helmikuussa 2009 1920 kromosomien) yhdistettynä viite paneeli. [13] Olemme näin automaattisesti mukana kaksi UBC alttius variantteja (

ts.

, Rs2978974 (8q24.3) ja rs17863783 (2q37.1)), jotka yksilöitiin aiemmin julkaistu finemapping ponnisteluja. [25], [26]

tulos määritelmä

NMIBC alaryhmä, yhdistys 12 varianttien kanssa ennustetekijöiden päätepisteiden uusiutumiseen-elinaika (RFS) ja ilman taudin etenemistä (PFS ) tutkittiin.

päivämäärä toistumisen

määriteltiin jona histologista vahvistusta äskettäin löydetty virtsarakon tai eturauhasen virtsaputken kasvaimen seuraavista vähintään yhden kasvaimeen negatiivinen seurannan kystoskopia tai kaksi kirurgista resektiota istuntoja primaarikasvaimen.

päivämäärä etenemisen

määriteltiin jona ensimmäinen esiintyminen luokan etenemiseen, vaiheessa etenemistä, paikallinen ja /tai etäinen etäpesäke, ja /tai cystectomy terapiaan kestävä (hallitsemattomat) tauti. Teksti S1 tarkemman kuvauksen ennustetekijöiden päätepisteen määritelmiä. NMIBC potilaalla, joita hoidettiin välittömästi radikaalin cystectomy jälkeen päädiagnoosina katsottiin ole vaarassa (rakkoon) toistuminen, ja siksi käsitellä muihin analyyseihin. Mikäli asiakas ei toistumisen /eteneminen, seuranta sensuroitiin klo viimeisestä urologisiin check-up. Vain ensimmäiset 5 vuotta ensisijainen NMIBC diagnoosi otettiin huomioon analyyseissä voidakseen keskittyä kaikkein kliinisesti merkittävää ajanjakson niille ennustetekijöiden päätepisteitä, ja myös jotta voitaisiin vähentää vaikutusta kilpailevien riskien (etenkin iäkkäiden potilaiden). RFS ja PFS määriteltiin välinen aika jona alkuperäisen TURT ja päivämäärä ensimmäinen tapahtuma (uusiutuvan tai etenevän, vastaavasti), päivämäärä sensuroidaan tai päivämäärä viiden vuoden seurannassa, kumpi tuli ensin.

alaryhmässä lihas-invasiivisen (≥T2) tai metastaattinen virtsarakon syöpä (MIBC) potilasta, yhdistyksen välillä 12 varianttien ja yleinen (OS) arvioitiin. Tätä tarkoitusta varten tietoja elintärkeä asema noudettiin kautta NCR kautta tiedostojen yhdistämistä valtakunnalliseen Alankomaiden Municipal Personal Records Database. Jos potilasta oli elossa 31 joulukuu

st, 2011 seuranta sensuroitiin kyseisenä päivänä. Jälleen seuranta-ajan katsotaan rajoitettiin ensimmäisen viiden vuoden kuluttua diagnoosista. OS määriteltiin välinen aika jona alkuperäisen TURT ja kuolinpäivä (kaikkien syiden), päivämäärä sensuroidaan tai päivämäärä viiden vuoden seurannassa, kumpi tuli ensin.

Tilastollinen analyysi

Kaplan-Meier selviytymisen ja Coxin suhteellinen vaara regressio analyysit tehtiin, ja log-rank testeissä laskettuna, arvioida assosiaatiota 12 variantit ja edellä mainitun ennustetekijöiden päätepisteitä. Monimuuttujalähettimet Coxin regressioanalyysiä käytettiin säätämään riskisuhde (HR) vaikutusta hoidon NMIBC potilailla, ja laajennettu /metastasized (

eli

, ensisijainen vaiheessa T4 (b) tai mikä tahansa T N + /N ≥1 ja /tai M1) versus paikallinen tauti (

eli

., ensisijainen vaiheessa T2-T4a kanssa N0 /NX ja M0 /MX) klo diagnoosin MIBC potilailla. Arvioidaan alaryhmä-erityisiä vaikutuksia, on kerrostettu analyysin mukaan kasvaimen aggressiivisuuden NMIBC (

eli

, pieni vs. suuri riski etenemisen) ja tupakointi (

eli

, koskaan vs. koskaan savuke tupakointi) suoritettiin.

yhdessä tauti ennusteeseen arvioitiin perustuen genotyyppiyhteyttä mallin kanssa homotsygoottinen genotyyppi yleisimpiä (major) alleeli (perustuvat tiedot) määrätty viiteryhmäksi. Sillä

GSTM1

tutkittiin yhdistyksen potilaiden kanssa nolla genotyypin verrattuna potilaisiin, joilla on vähintään yksi kopio geenistä läsnä, ja

NAT2

arvioimme yhdistyksen hidas asetyloijille (rs1495741: AA) verrattuna väli- /nopean asetyloijille (AG /GG). Bonferronin korjausta käytettiin säätämään tilastollisen merkittävyyden kynnysarvo 12 testattu variantteja (alfa = 0,05 /12 = 4 × 10

-3) (P-johdetut arvot perustuvat (kaksipuolinen) suuntaus testi). Tällä alfa tasolla ja hyväksyen riskin alleelin taajuus 0,20, Tutkimuksemme oli 80% teholla havaitsemaan HR suurempi kuin 1,35 ja 1,89 uusiutumisen (viiden vuoden riski: 50%), ja vähintään HR 1,57 ja 2,36 etenemisen (viiden vuoden riski: 20%), mukaan määräävässä ja väistyvä periytymistapa, vastaavasti (IBM SPSS SamplePower vapauttaa 3,01).

lisäksi yhden SNP-analyysit, arvioimme kumulatiivinen ennusteen arvioinnissa UBC herkkyyden variantteja testaamalla yhdessä geneettinen riski pisteet,

eli

, kokonaissumma määrää UBC riskin alleelien (0,1,2) jokaista SNP yksilöiden onnistuneesti genotyyppi kaikille 12 vaihtoehdot. Sillä

NAT2

ja

GSTM1

, laskimme riski genotyyppi (0,1). Kumulatiivinen (lisäaine) yhdessä RFS ja PFS keskuudessa NMIBC potilaat testattiin myös tämä geneettinen riski pisteet jatkuvina (riippumaton) muuttujan Coxin regressiomallia (korjattuna hoitoon tyyppi). Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen IBM SPSS Statistics for Windows 20 (IBM Corp., Armonk, NY, USA).

Association parametrit laskennallisten SNP-variantit ympäröivä GWAS riski SNP (mukaan lisäaine perintö malli) olivat saatu Coxin suhteellisen vaarat regressioanalyyseissä suoritettiin ProbABEL v0.1-3 päässä GenABEL sarja ohjelmia. [27] Coxin suhteellisten riskien mallia (

pacoxph

toiminto) toteutettu ProbABEL-paketti käyttää lähdekoodin R paketin ”Survival”, jota toteuttaa T. Lumley. Alueelliset yhdistys tontteja piirretään LocusZoom ohjelmistoa. [28]

Tulokset

Non-lihas invasiivinen virtsarakon syöpä (NMIBC) B

Yksi koko tutkimuksen väestöstä 1602 UBC potilasta, 1327 diagnosoitiin NMIBC (vaiheet Ta, T1, CIS). Kolmekymmentä potilasta ulkopuolelle, koska ne olivat aiemmin tai samanaikaisesti diagnosoitu syöpä ylemmän virtsateiden. Lisäksi yhdeksän potilasta ulkopuolelle, koska toistumisen ja etenemistä asemaa ei voida pätevästi arvioida perustuu lääketieteelliseen tiedosto uudelleen. Lopuksi jätetty 19 NMIBC potilailla, joilla oli välitöntä radikaali cystectomy (katso taulukko S1 potilaiden ja kasvaimen ominaisuudet). Mediaani välinen aika jona alkuperäisen TURT ja viimeisestä urologisiin check-up vierailun jäljellä 1269 NMIBC potilailla oli 5,3 (kvartiiliväli (IQR): 3,7-8,7) vuotta. Demografiset ja kliinis ominaisuudet sekä NMIBC ja MIBC ryhmä on esitetty taulukossa 2.

liitto UBC alttiuslokukset kanssa tauti uusiutuu.

Mediaani aika riski uusiutumisen 1269 mukana NMIBC potilasta oli 2,9 vuotta. Ensimmäisten 5 vuotta ensisijainen UBC diagnoosi, 601 (Kaplan-Meier 5 vuoden riski: 51,3%) NMIBC potilaista koki tauti uusiutuu. Yksikään 12 perimä tutkitaan tilastollisesti merkitsevä yhdessä RFS at Bonferronin korjattu tai nimellinen merkitsevyystasolla (P 0,05) (katso taulukko 3).

liitto UBC alttiuslokukset tautiin eteneminen.

mediaani aika riski etenemisen 1269 NMIBC potilailla oli 4,9 vuotta. 195 NMIBC potilasta (Kaplan-Meier 5 vuoden riski: 17,2%) sairaus eteni viiden ensimmäisen vuoden ajan ensisijaisen UBC diagnoosi. Yksi 12 perimä,

eli

rs9642880 klo

MYC

(v-myc linnun myelocytomatosis virus- onkogeenin homologi) lokukseen osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä riski taudin etenemiseen (P muutossuunnat = 2,6 × 10

-3). Genotyyppi-erityinen tulokset viittaavat väistyvä vaikutustapa (GG vs. TT: HR = 1,81 (95%: n luottamusväli (CI): 1,23-2,66)), ei ollut näyttöä eroa etenemisen riskin välillä GT heterotsygooteilla ja TT homotsygootit (katso taulukko 3 ja kuva 1). Kanssa tiukempaa etenemisen määritelmä,

eli

, siirtyminen NMIBC (Ta /T1 /CIS) ja lihas-invasiivisen sairauden (≥T2) (60 tapahtumaa 5 vuoden sisällä diagnoosista, Kaplan-Meier 5 vuoden riski: 5,5%), yhdistys rs9642880 tuli vielä selvempi ja lisääntynyt riski etenemisen havaittiin keskuudessa heterotsygoottinen ja homotsygoottisia kantajia G-alleelin (GT vs TT: HR = 1,49 (95% CI: 0,72-3,08) ja GG vs. TT: HR = 3,15 (95% CI: 1,50-6,61), P suuntaus = 1,32 x 10

-3). Lisäksi tiukemmat etenemistä määritelmä paljasti nimellinen näyttöä suurentunut riski etenemisen joukossa kantajia rs710521 [G] alleelin (AG vs. AA: HR = 1,52 (95% CI: 0,89-2,61) ja GG vs. AA: HR = 2,84 (95% CI: 1,24-6,51), P trendi = 0,01) NMIBC potilailla. Mikään muu riski variantit olivat nimellisesti tai tilastollisesti merkitsevää yhteyttä aika taudin etenemiseen.

Kaplan-Meier selviytymisen graafinen esitys yhdistyksen välillä rs9642880 genotyypin ja ilman taudin etenemistä (PFS) ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä (NMIBC ) potilaista.

Alaryhmäanalyysissä mukaan kasvaimen aggressiivisuus.

useita alttiuslokukset, etiologic yhteys virtsarakon syöpä on aiemmin raportoitu olevan spesifinen (tai näkyvin keskuudessa ) ryhmä, joilla on alhainen tai korkea riski etenemisen. Siksi me arvioitiin myös, onko yhdessä sairauden uusiutumisesta ja kehityksestä varten 12 perimä vaihtelee välillä NMIBC alaryhmiin. Me tarkistettuna mahdollisten jäljellä käsittelyä vaihtelu kahden NMIBC alaryhmää. Sen jälkeen kun rajoitusta NMIBC joilla tiedetään tyyppisen alkukäsittelystä 672 luokiteltiin ”pienillä etenemisen riskiä”, ja 534 kuin ”suuri riski etenemisen”, kun taas 12 tapauksessa aggressiivisuus ei voitu määrittää. Viiden vuoden uusiutumisen riskiä 48% ja 52% keskuudessa matalan ja korkean riskin tapauksissa vastaavasti (mikä osoittaa, että kasvain aggressiivisuus ei ole hyvä luokitin uusiutumisen riskiä). Mitä tulee etenemisen, viiden vuoden riski vaihtelee 9% joukossa alhaisen riskin ja 26% keskuudessa suuren riskin tapauksissa. Ositetulla analyysi ei havaittu tilastollisesti merkitseviä jommallakummalla alaryhmien, ei toistuminen eikä etenemisen; Joissakin viittaavia havaintoja (rajatapaus) nimellinen merkitys todettiin (katso taulukko S2).

Effect muutokseen, tupakointi asema.

Koska niiden osallistumista vieroitus xenobiotic ja syöpää aiheuttavia aineita (mukaan lukien ainesosien tupakansavun, tärkein UBC riskitekijä), me arvioitiin myös yhdistyksen

NAT2

asetylaatio tila,

GSTM1

CNV, ja rs11892031 SNP (UDP glukuronosyylitransferaasin 1 perhe, polypeptidi Monimutkainen lokus (

UGT1A

) klusteri) kanssa NMIBC ennusteen mukaan tupakoinnista (katso taulukko 4). Tiedot itse tupakointistatuksensa ja tyyppi alkukäsittelykustannukset oli käytettävissä 1035 NMIBC potilaille (852 ja 183 aina ja koskaan (savuke) tupakoitsijat, tässä järjestyksessä). Analyysit paljasti joitakin näyttöä kohonnut riski taudin uusiutumisen

NAT2

hidas asetyloijille verrattuna potilaisiin, joiden välissä tai nopea asetylointi tila nimenomaan joukossa koskaan tupakoitsijoiden (rs1495741 AA vs. AG /GG: HR

adj . = 1,29 (1,04-1,61), P trendi = 0,02). Lisäksi joukossa tupakoimattomia,

NAT2

hidas asetylointi tila todettiin korreloivan vähentynyt riski taudin etenemiseen verrattuna väli- /nopean asetyloijille (HR

adj. = 0,42 (0,19-0,93), P suuntaus = 0,03). Merkkejä vaikutusta muutokseen, tupakointi asema löydettiin yhdistyksen välillä

GSTM1

CNV tai rs11892031 ja NMIBC ennustetta.

Mielenkiintoista, Tutkimusanalyysi muiden alttiuslokukset ilmoitettu yhteenliittymän rs798766 klo 4p16.3 (

TACC3-FGFR3

) lokuksen kanssa sairauden uusiutumisriski nimenomaan joukossa koskaan tupakointi NMIBC potilailla (ei koskaan tupakoineita: CT vs. CC: HR

adj. = 2,71 (95 % CI: 1,73-4,24) ja TT vs. CC: HR

adj. = 2,43 (95% CI: ,73-+8,05), P suuntaus = 2,7 × 10

-5; koskaan tupakoineita: CT vs . CC: HR

adj. = 1,07 (95% CI: 0,86-1,32) ja TT vs. CC: HR

adj. = 0,98 (95% CI: 0,63-1,52), P trendi = 0,75) (katso taulukko 4 ja kuvio 2).

Kaplan-Meier selviytymisen tontteja osoittaa yhdistyksen välillä rs798766 genotyypin ja uusiutumista vapaa elinaika (RFS) A) ei koskaan tupakoineita (logrank P = 3,0 x 10

– 5) ja B) koskaan tupakoineita (logrank P = 0,84) ei-lihas- invasiivisia virtsarakon syöpä (NMIBC).

Prognostic analyysin geneettinen riski pisteet.

lisäksi arviointi ennustetekijöitä merkitystä UBC herkkyyden vaihtoehdot on yhden SNP tasolla olemme arvioineet kumulatiivinen (lisäaine) vaikutus NMIBC ennusteeseen testaamalla yhdessä kokonaismäärä UBC riskin alleelien (

eli

, geneettinen riskiluku). Sen jälkeen kun rajoitus potilaille, joilla on täydellinen genotyyppi tiedot kaikista 12 variantit ja tunnettuja hoito tyyppi, 872 NMIBC potilasta (390 toistuminen ja 117 etenemiseen tapahtumat) olivat mukana. Suurin tukikelvottomien potilaista tähän analyysiin johtuivat puuttuva genotyyppi rs2736098 SNP (N = 279: ei sisälly Centaurus määrityksessä [22]) tai

GSTM1

CNV (N = 94; riittämätön DNA määrä tai CNV analyysi epäonnistui). Tämä analyysi osoitti suuntausta hieman huonompi RFS (HR

adj. = 1,05 (95% CI: 1,00-1,10, P trendi = 0,05) kanssa jokaista ylimääräistä Riskimuodon suorittaa. Tämä kääntyy ~1,3- kertainen ja 1,6-kertainen riski toistumisen joukossa kantajia 5 ja 10 riski alleelien (verrattuna potilaisiin, joiden nolla UBC riski alleelien), tässä järjestyksessä. Ei havaittu yhteyttä välinen geneettinen riski pisteet ja PFS keskuudessa NMIBC potilailla (HR

adj. = 0,99 (95% CI: ,91-+1,07), P trendi = 0,77).

Lihas-invasiivisia ja metastaattinen virtsarakon syöpä (MIBC) B

Nijmegen virtsarakon syövän tutkimus sisältää 275 MIBC potilailla. Kaksi potilasta jätettiin pois analyysistä koska he olivat aiemmin tai samanaikaisesti diagnosoitu syöpä ylemmän virtsateiden.

liitto UBC alttiuslokukset kanssa eloonjäämiseen.

mediaani aika riski yleinen kuoleman 273 MIBC potilailla oli 6,8 (IQR: 3,1-11)) vuotta. Ensimmäisten 5 vuotta päädiagnoosina, 81 MIBC potilaista (Kaplan-Meier 5 vuoden riski: 29,9%) kuoli. Yksikään 12 varianttien arvioitiin todettiin liittyvän OS at Bonferronin korjattu tilastollista merkittävyyttä tasolla (katso taulukko 5).

GSTM1

CNV osoitti tilastollisesti merkittävää yhteyttä OS nimellisarvostaan ​​P 0,05: HR = 1,70 (95% CI: 1,04-2,79) potilaiden kanssa nolla genotyyppi vastaan ​​kaikki muut. Yhdistys menetti nimellinen merkitys kuitenkin oikaistu selviytymisen ero potilaiden laajennettu /etäpesäkkeitä ja paikallisia syöpä (katso taulukko 5). Koska pieni otoskoko, ei alaryhmäanalyyseissa tehtiin.

Alueellinen yhdistys analyysi

arviointi yhdistyksen (mitattu ja laskennalliset) geneettisiä variantteja sisällä 200 kb alueella keskitetty kullekin 10 GWAS identifioitu herkkyyden SNP ei paljastanut yhdistys on tilastollisen merkittävyyden kynnysarvo P 1 x 10

-4 (keskimäärin ~500 variantit 200 kb alue) minkään geenimerkit suhteessa päätepisteet RFS ja PFS yleisessä NMIBC alaryhmä (katso kuva S1 ja S2) ja käyttöjärjestelmän on MIBC alaryhmä.

MYC

locus, rs9642880 esittää toiseksi vahvin yhdistävä signaali; rs10094872 näyttää hieman voimakkaampaa yhdistys signaali riskiä NMIBC etenemisen (P = 1,8 x 10

-3; r

2 kahden SNP perustuu 1000G Pilot 1 CEU data = 0,54). Oikaisun jälkeen vaikutuksen rs9642880, yhdistyksen rs10094872 menetti voimansa kannalta HR ja tilastollista merkitystä (P = 0,25). Sama pätee yhdistyksen rs9642880 (P = 0,37) ehdoksi vaikutuksesta rs10098472, mikä osoittaa, että molemmat vaihtoehdot edustavat samaa yhdistävä signaali.

Keskustelu

On yhä enemmän todisteita siitä, että sama geenejä tai geneettisiä variantteja voitaisiin olevan yhteydessä sekä syövän taipumus, sairauden ennusteen ja hoitovasteen. Toistaiseksi tämä kytkeytyneet toisiinsa geneettisellä tasolla on erityisen havaittu geenien tunnettujen onkogeenisiä reittejä kuten xenobiotic aineenvaihdunta, DNA: n korjaukseen ja solusyklin kontrolli. [29], [30] Lisäksi useat GWAS identifioitu syöpä alttiuslokukset (useita kanssa vielä tuntematon mekanismi) on todettu olevan rooli syövän ennustetta. [14] – [21] Tämä on ensimmäinen kattava arviointi ennustetekijöiden merkitystä kaikkien vahvisti UBC alttiuslokukset.

Tämän tutkimuksen pohjalta, sillä vain yksi tutkituista UBC alttiuslokukset yhdistys tautiin ennuste oli tunnistettu joka läpäisi useita testauskynnys. Tämä tärkein havainto osoitti vaikutusta rs9642880 SNP on

MYC

lokuksen PFS yleisessä ryhmässä NMIBC potilaita. Potilaat kanssa rs9642880 GG-genotyyppi kokenut lisääntynyt riski taudin etenemiseen verrattuna potilaisiin, joiden GT tai TT genotyypin. Eri etiologinen tutkimukset (kuten alkuperäisen GWAS) ovat osoittaneet johdonmukaisesti, että riski UBC on lisääntynyt harjoittajien rs9642880 [T] alleeli, joka näkyi voimakkaimmin huono laatu Ta kasvaimia. [23], [31] – [35] Tämä etiologic lenkki rs9642880 [T], joka on vähemmän aggressiivinen UBC selittäisi alentuneeseen etenemisen kantajilla alleelin. Emme kuitenkaan noudata vähentynyt etenemisen riskiä sekä matalan ja korkean riskin etenemisen alaryhmien. Tämä merkitsee sitä, että näissä riski kerrostumat rs9642880 [T] annetaan ylimääräinen suotuisa vaikutus kliiniseen taudinkulku. Tutkimukset muilla syöpätyyppeihin osoittanut yhteyttä muihin (riippumattomia) SNP 8q24 geenivirhe sairauden aggressiivisuus ja /tai kliinisten tulosten. [14], [36] – [41] Tämä on entistä tärkeämpää purkamiseen mysteeri tämän 8q24 lokuksen, ns geeni desert, joka näyttää mukana alttius ja kliinisen taudin kulku useiden syöpätyyppien. Lisäksi validointi itsenäisessä potilasryhmässä se vaatii lisätutkimuksia, onko yhdistys löysimme välittyy pitkän kantaman, sääntelyn vaikutus 30 kb ylävirtaan sijaitsevaa

MYC

esikasvaintekijän, tai toisen biologinen mekanismi. [42], [43]

Aiemmin yksi julkaisuista pohjautuvat GWAS virtsarakon syövän riski, me kuvataan assosiaatiosta rs798766 [T] alleelin (

TACC3 /FGFR3

lokuksen ) lisääntynyt riski taudin uusiutumisen keskuudessa matalan vaiheen huonolaatuisen NMIBC tapauksissa. [21] Teemme tarkkailla vastaava suuntaus tässä asiakirjassa (vähäinen riski etenemisen alaryhmä: CT vs. CC: HR

adj. = 1,27 (95% CI: 1,00-1,61) ja TT vs. CC: HR

adj. = 1,18 (95% CI: 0,71-1,94), P trendi = 0,09). Kuitenkin yhdistys on vähäisempää ja ei läpäise merkitystä kynnys. Tämä ero vaikutus estimaatit voidaan selittää sillä, että tämä analyysi ja edellinen GWAS analyysi perustuu vain osittain päällekkäin potilaan sarja ja käyttää hieman eri toistumisen määritelmää. Myös nykyinen arviointiin, sopeutimme riippumattoman hoidon vaikutuksen ositteiden kesken mukaan kasvaimen aggressiivisuus. Perustuu Alustavassa analyysissä löysimme viitteitä siitä, että yhdistyksen välillä rs798766 ja NMIBC toistumisen saattaa välittyä tupakointi asema, mutta tämä on vahvistunut muissa tutkimuksissa.

Useiden muiden alttiuslokukset, meidän tutkimus tarjoaa viittaavia todisteita yhdistyksen UBC ennusteeseen, varsinkin alaryhmäanalyyseissa, joka voi heijastaa eri molekyyli polkuja, jotka on rooli eri tautien alatyyppejä. Esitimme yhdistys tuloksia tässä paperissa, mutta älä keskustella niistä tarkemmin täällä nämä havainnot ensimmäisenä tarvitse uusia itsenäisessä UBC potilaan sarjassa. Arviointi joukossa MIBC alaryhmä haittaavat suhteellisen pieni otoskoko. Tulevaisuuden analyysit on suoritettava suurempia potilaan sarjassa, jotka mahdollistavat analyysit merkityksellisten alaryhmien suhteen sairauden vaiheessa ja hoito.

ennustetekijöiden arviointi perustuu kumulatiivinen geneettinen riski pisteet osoittavat, että UBC riski loci saattaa kollektiivisesti vaikuttaa NMIBC toistumisen. Tämä havainto voi johtua kumulatiivinen vaikutus useiden pienten nousu uusiutumisen tuomien riskien useita herkkyys varianttien.

Jos luokittelu NMIBC potilaiden kahteen riski kerrostumissa suhteen kasvaimen aggressiivisuus johti kohtuullisen syrjinnän etenemisen riskiä meidän kohortin se näytti olevan huono luokittelija taudin uusiutumisen. Tietojen puuttuminen kasvaimen koon ja tarkka kasvaimen numero (kaksi tärkeää toistuminen ennustajia vuonna EORTC riskimalliin vaan ominaisuuksia, jotka ovat huonosti dokumentoitu lääketieteellinen kaavioita) ja suuri osa potilaista rajoitettu meitä mahdollisuuksia parantaa ennustetekijöitä riskiluokitus.