Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Pyrimme testata hypoteesia, että korkea plasman YKL-40 liittyy lyhyt ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS) metastasoituneen peräsuolen syöpä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) käsiteltiin ensilinjan oksaliplatiini ja 5-fluorourasiilin kanssa tai ilman setuksimabia.

potilaat ja menetelmät

yhteensä 566 potilasta NORDIC VII Study satunnaistettiin 01:01 :1 arm A (Nordic Flox), arm B (Nordic Flox + setuksimabi) tai käsivarren C (Nordic Flox + setuksimabi 16 viikon ajan sen jälkeen setuksimabia yksin ylläpitohoito). Esikäsittely plasmanäytteet oli saatavilla 510 potilaista. Plasma YKL-40 määritettiin ELISA ja kahtia iän korjattu 95% YKL-40 tasolla 3130 terveillä koehenkilöillä.

Tulokset

Esikäsittely plasma YKL-40 kohotettiin 204 potilasta (40%), ja mediaani YKL-40 oli suurempi potilailla, metastasoituneen kolorektaalisyövän kuin terveillä koehenkilöillä (ikä säädetty,

P

0,001). Potilaat, joilla on kohonnut YKL-40 oli lyhyempi PFS kuin potilailla, joilla on normaali YKL-40 (7,5 vs. 8,2 kuukautta, riskisuhde (HR) = 1,27 95%: n luottamusväli (CI) 1,05-1,53

P

= 0,013) ja lyhyempi OS (16,8 vs. 23,9 kuukautta; riskisuhde = 1,33, 1,04-1,69,

P

= 0,024). Coxin monimuuttuja-analyysi osoitti, että kohonnut esikäsittely YKL-40 oli itsenäinen biomarkkereiden lyhyen OS (HR = 1,12, 1,01-1,25,

P

= 0,033). Suhde päivitetyn plasma YKL-40 (eli tason 1, 2, 8 viikon hoidon ja hoidon lopussa lähtötasoon verrattuna taso) liittyi OS (HR = 1,27, 1,06-1,52,

P

= 0,011).

Johtopäätökset

Plasma YKL-40 on itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidettu ensilinjan oksaliplatiinipohjaisen hoito yksinään tai yhdistettynä setuksimabin.

Citation: Tarpgaard LS, Guren TK, Glimelius B, Christensen IJ, Pfeiffer P, Kure EH, et al. (2014) Plasma YKL-40 metastasoituneen peräsuolen syövän Hoidettu ensimmäinen rivi oksaliplatiinipohjaisen Lääkeyhdistelmä tai ilman Setuksimabia: Tulokset NORDIC VII Study. PLoS ONE 9 (2): e87746. doi: 10,1371 /journal.pone.0087746

Editor: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Kanada

vastaanotettu: 25 syyskuu 2013; Hyväksytty: 27 joulukuu 2013; Julkaistu: 03 helmikuu 2014

Copyright: © 2014 Tarpgaard et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Odense yliopistollisen sairaalan ja University of Southern Tanskassa maksetaan palkkaa Line Schmidt Tarpgaard. Kulut koskevat YKL-40 analyysi oli tuettu ”yhteinen Proof-of-concept-Fund, tiede, teknologia ja innovaatio, Tanska”. Quidel että tutkimuksessa joidenkin YKL-40 ELISA. POHJOISMAIDEN VII Study saanut rahoitusta Merck KGaA ja Sanofi-Aventis. Tutkimuksessa sponsorit ollut rooli suunnittelussa ja tutkimuksen tekeminen; keräämiseen, hallintaan, analysointiin ja tulkintaan tietojen; tai valmisteen, tarkastelun tai hyväksyntä käsikirjoituksen. Kirjoittajat oli täysi pääsy kaikkiin tietoihin tutkimukseen ja oli lopullinen vastuu päätöksestä jättää käsikirjoituksen julkaistavaksi. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Quidel että tutkimuksessa joidenkin YKL-40 ELISA alennettuun hintaan . POHJOISMAIDEN VII Study saanut rahoitusta Merck KGaA ja Sanofi-Aventis. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen ja tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

tutkimusta biologisia merkkiaineita toivoo tarjota kliinikon mahdollisuuden valita paras hoito potilaan. Useat kliiniset ja laboratorioarvot antaa prognostista tietoa hoitostrategia metastasoituneen kolorektaalisyövän (metastasoituneen kolorektaalisyövän).

KRAS

tila on tällä hetkellä ainoa biomarkkereiden rutiininomaisesti käyttää valitsemaan potilaille metastasoituneen kolorektaalisyövän epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (EGFR) esto-täsmähoitoihin. Potilaat, joilla on villityypin (wt) KRAS metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hyötyvät esto yhdessä FOLFIRI tai FOLFOX [1] – [3], vaikka vaikutus ei ole vahvistettu kaikissa vaiheen III tutkimuksissa, joissa EGFR-estäjien yhdistettiin joidenkin oksaliplatiinipohjaisen järjestelmissä [4], [5]. Vuonna NORDIC VII tutkimuksessa selviytymisen etu lisäämällä setuksimabia Pohjoismaiden Flox hoito ei ole voitu vahvistaa [5]. Tunnistaakseen uusia ennakoivaa ja prognostisia biomarkkerit on välttämätöntä.

YKL-40 (kutsutaan myös kitinaasi-3-like-1-proteiini) on erittäin konservoitunut glykoproteiini [6], ja sen geeni sijaitsee kromosomissa 1q32.1 [ ,,,0],7]. YKL-40-proteiini on erittäin ilmaistaan ​​alkiokudoksessa ominaista nopea leviäminen ja differentitation [8]. Aikuisilla korkea YKL-40 ilmentymistä havaitaan soluissa, joilla on suuri solujen toimintaa [9]. YKL-40 tuottavat syöpäsoluja, makrofagit ja neutrofiilit [6], [7], [10] ja stimuloi hypoksia [11] ja IL-6 [12]. YKL-40 indusoi myös syövän angiogeneesi sekä itsenäisesti että stimuloimalla endoteelikasvutekijä [13] – [16]. Lisäksi YKL-40 up-regulation proinflammatoristen välittäjien [17] ja aktivoi Akt signalointireitin koolonin epiteelisolujen [18]. Viime aikoina on beed osoittanut, että YKL-40 säätelee solujen ja kudosten vasteita kautta IL-13-reseptorin α2, ja se aktivoi makrofagien-mitogeeniaktivoidun proteiinikinaasin, proteiinikinaasi B /AKT ja Wnt /β-kateniinin signalointi [19].

YKL-40 tiedetään olevan riippumaton ennustetekijöiden biomarkkereiden lyhyen kokonaiselinaika (OS) potilailla, joilla on eri syöpien [10] ja potilailla, joilla on CRC leikkauksen jälkeen [20], [21]. Tiedetään vain vähän ennustetekijöiden arvosta YKL-40 potilailla, joilla on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää [22]. Lisäksi korkea plasman YKL-40 aiheista väestössä liittyy suurentunut riski sairastua ruoansulatuskanavan syöpään [23] ja kuolema ruoansulatuskanavan syöpään [24], [25].

EGFR välittää stimulaation solujen lisääntymistä, eloonjääntiä, ja liikkuvuus [26] ja on mukana kasvainten synnyssä jos epänormaalisti käytössä [27] – [29]. Muutokset sisällä EGFR signalointiryöpyn kuten geenimutaatioita, geeni monistumiset, ja proteiini yliekspressio osansa peräsuolen syövän synnyn [30]. EGFR on vakiintunut kohde syövän hoitoon, ja inhibitio reseptorin on osoittanut kliinistä tehoa potilailla, joilla on metastasoituneen kolorektaalisyövän [31].

Tässä tutkimuksessa testasimme hypoteesia, että kohonnut pitoisuus plasmassa YKL-40 liittyy lyhyt PFS ja OS potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidettu ensilinjan Nordic Flox annetaan jatkuvasti tai ajoittain tai ilman setuksimabia Pohjoismaissa VII Study. Myös tutki nostaa plasman YKL-40-hoidon aikana oli yhteydessä huonoon ennusteeseen.

Potilaat ja menetelmät

Tutkimusasetelma ja Potilaat

Kaikki osallistuvat potilaat jos kirjallinen lupa , ja tutkimus (mukaan lukien biologisten merkkiaineiden analysointi) hyväksyttiin alueellisen eettisen komitean (VEK viite. 20050053). Tarkempia tietoja tutkimuksesta on julkaistu [5].

NORDIC VII Study (https://clinicaltrials.gov/show/NCT00145314) oli avoimessa satunnaistetussa tutkija-aloitettu monikeskustutkimus faasi III tutkimuksessa [ ,,,0],5], joissa on yhteensä 571 potilasta otettiin 32 Nordic keskuksia. Viisi potilasta myöhemmin luokiteltiin ei hyväksytä (yksi väärässä osallisuutta yksi suostumus peruutetaan ennen hoidon aloittamista, kahden mis-diagnoosi, ilman metastaattinen tai mitattavissa oleva sairaus, ja yksi keskeyttävän kuolema ennen hoitoa). Loput 566 potilasta satunnaistettiin 01:01:01 suhde kolmen hoitoryhmissä: Nordic Flox: 5-FU i.v. -boluksena 500 mg /m

2 ja FA 60 mg /m

2 päivää 1-2, oksaliplatiini 85 mg /m

2 1. päivänä kahden viikon välein etenemiseen asti (arm A); Nordic Flox plus setuksimabi (400 mg /m

2 päivinä 1, sitten 250 mg /m

2 viikossa) etenemiseen asti (arm B) ja Nordic Flox + setuksimabi 16 viikkoa, ja viikoittain setuksimabi kuin ylläpitohoitoon etenemiseen asti , jonka jälkeen uudelleen käyttöön Flox (arm C). Tärkeimmät kriteereillä oli histologisesti varmennettu metastasoituneen kolorektaalisyövän (adenokarsinooma); ikä 18 vuotta 75 vuotta; WHO suorituskyky (PS) ≤2; ei kemoterapiaa edenneen tai metastasoituneen kolorektaalisyövän, ei-kokoisen ja mitattavissa oleva tauti mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST versio 1.0); adjuvanttihoitoa ei anneta vähintään 6 kuukautta no edellinen oksaliplatiini; riittävät hematologisten, munuaisten ja maksan toiminta; no perifeerinen neuropatia; ja mikään muu vakava sairaus tai sairauksia. Potilaita hoidettiin taudin etenemiseen saakka ja seurannut kuolemaan saakka tai 30. huhtikuuta 2009. Esikäsittely plasmanäytteet oli saatavilla 510 (90%) potilaista, 1 viikon hoidon 456 potilasta, kun 2 viikkoa 439 potilasta, 8 viikon kuluttua alkaen 409 potilasta, ja lopussa hoitoa 292 potilaalla (kuvio 1). Vuonna NORDIC VII Study verta ja kasvainkudoksen kerättiin myöhempää eksploratiivisen biomarker tutkimuksissa. Plasma YKL-40 oli ensimmäinen retrospektiivinen biomarkkereiden tutkimus verinäytteistä.

YKL-40 analyysi

Plasma näytteet kerätään ja käsitellään standardin toimintatapoja. YKL-40 pitoisuudet EDTA plasmassa määritettiin kahtena näytteissä säilytettiin -80 ° C, kaupallinen entsyymi-immunologinen määritys (Quidel, Santa Clara, CA, USA). Havaitsemisraja oli 15 ug /l. Sisäiset määrityksen variaatiokerroin (CV) oli alle 5% ja määritysten välisessä CV oli 6%. Kaikki näytteet kustakin potilaan analysoitiin samalla levyllä vähentää määritysten välinen CV.

Plasma YKL-40 terveillä koehenkilöillä

viitevälit plasma YKL-40 määritettiin 3130 terve aiheista (1837 naista, 1293 miestä) vuotiaista 21-84 vuotta Tanskan väestössä, Kööpenhaminan City Heart Study [32]. Heillä ei ollut tiedossa sairaus aikaan verinäytteen ottoa vuosina 1991-1994 ja pysyi terveenä ja hengissä aikana 16-vuoden seuranta-ajan [32]. Mediaani plasman YKL-40 Näissä 3130 terveillä koehenkilöillä oli 40 ug /l. Raja-arvo plasmassa YKL-40 määriteltiin suurempi tai pienempi kuin ylemmän normaali ikääntymiseen korjattu tasolla 95. prosenttipisteet [32].

mutaatioanalyysi

KRAS

ja

BRAF

Genominen DNA uutettiin formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettu 10-um kudosleikkeiden 65%: sta 70% (mediaani) tuumorisoluissa käyttämällä QIAamp DNA Micro Kit (Qiagen, Venio, The Alankomaat). Kasvaimen DNA seulottiin seitsemän

KRAS

mutaatioita kodoneissa 12 (G12D, G12A, G12V, G12S, G12C, G12R) ja 13 (G13D) käyttäen TheraScreen

KRAS

Kit (DXS, Manchester , Yhdistynyt kuningaskunta) sekä

BRAF

V600E mutaatio [5].

tilastollinen

ensisijainen päätepiste tälle biomarker tutkimus oli OS, määritetään aika alkaen lähtötason verinäyte ennen hoidon aloittamista ajoin kuoleman kaikista syistä. Kliiniset tiedot tautitilanne ja OS päivitettiin 30. huhtikuuta 2009. mediaani seuranta-aika oli 37 kuukautta (24-53 kuukautta). Potilaat, jotka olivat elossa tähän mennessä sensuroitiin. Toissijainen päätetapahtuma oli PFS (ensisijainen päätepiste NORDIC VII Study). Kuvailevia tilastoja esitetään niiden mediaani tasot ja alueet. Analyysit PFS ja OS tehtiin käyttäen Coxin suhteellisten riskien mallia. Plasmapitoisuudet YKL-40 kirjattiin kategorisesti kohonnut vs. normaali taso (käyttäen 95 persentiili terveillä henkilöillä (ikä-korjattu) käytettiin cut-off) [32] tai jatkuvasti, kun todellinen arvo (log muuttaneet) on log asteikko (base 2). Puuttuvat arvot seerumin CEA (

N

= 25), CRP (

N

= 21), AFOS (

N

= 7), ja

BRAF

ja

KRAS

(

N

= 100) luokiteltiin erikseen ja sisällytetty lopulliseen monimuuttujamenetelmin. Lisäksi olemme ottaneet huomioon, että kasvain ei voida kaksinkertainen mutatoitunut kannalta

BRAF

ja

KRAS

. Analyysi hoitovasteen oli perfomed logistisen regressiomallin, ja tulokset on esitetty käyttäen kertoimet suhdeluvut (OR), jossa 95%: n luotettavuusrajat (CI). Survival todennäköisyydet OS arvioitiin Kaplan-Meier menetelmä ja testit erot kerrostumien tehtiin käyttäen log-rank tilastoja. Graafisesti esitettynä Kaplan-Meier PFS ja OS esitetään ryhmittelemällä potilaat mukaan koholla vs. normaalin plasman YKL-40 tason. Malli arviointi suoritettiin käyttämällä graafisia menetelmiä, Schoenfeld ja martingale jäännösten ja sisäiset rajat validointi. Analyysit päivitetään plasma YKL-40 hoidon aikana suoritettiin käyttäen Coxin suhteellisen riskin malliin, jossa plasma YKL-40 kuin ajasta riippuva kovariaatin. Tämä malli sisältää käsittely (arm A, B, ja C) ja

KRAS

tila. Kaplan-Meier eloonjäämistä käyttämällä virstanpylväs 8 viikon hoidon tehtiin PFS ja OS. P-arvo on alle 5% katsottiin tilastollisesti merkittäviksi. Kaikki laskelmat suoritettiin käyttäen SAS (versio 9.1, SAS Institute, Cary, NC, USA).

Tämän projektin tulokset raportoidaan noudattaen REMARK suuntaviivojen [33].

Tulokset

esikäsittely plasma YKL-40 ja demografiset potilaiden ominaisuuksiin

demografiset ominaisuudet 510 potilaalla on esikäsittely plasma YKL-40 mittaus on esitetty taulukossa 1. kolme tutkimuksen väestö on demografisesti vertailukelpoisia eikä poikkea koko intention-to-treat 566 potilasta metastasoituneen kolorektaalisyövän. Potilailla oli merkitsevästi korkeampi esikäsittely plasma YKL-40 kuin terveillä koehenkilöillä (ikä säädetty,

P

0,001). Plasma YKL-40 oli suurempi kuin normaalin ylärajan (ikä-korjattu 95. prosenttipisteet käyttää cut-off) 40% kaikista potilaista. Plasma YKL-40 ei liittynyt

KRAS

(

P

= 0,41) tai

BRAF

tila (

P

= 0,88). Puuttuvat arvot seerumin CEA, CRP, seerumin ALP,

KRAS

ja

BRAF

sisällytettiin erillisinä kerrostumissa, täydellinen tapauksessa analyysi (

N

= 378 potilaista) ja PFS ja OS tuotti lähes sama arvioita monimuuttujamenetelmin laajempiin CI: n (tietoja ei esitetty).

esikäsittely plasma YKL-40, PFS ja OS

mediaani PFS ja OS oli 7,9 kuukautta (95% CI 7,5-8,3 kuukautta) ja OS 20,3 kuukautta (95% CI 18,2-22,4 kuukausi), tässä järjestyksessä. Univariate Cox analysoi myös kaikille potilaille osoitti, että kohonnut esikäsittely plasman YKL-40 (kahtia) liittyi lyhyt PFS verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali plasman YKL-40 (7,5 kk vs. 8,2 kuukautta, riskisuhde (HR) = 1,27; 95% CI , 1,05-1,53;

P

= 0,013). Tämän todettiin hoidetuilla potilailla Flox yksinään (arm V: HR = 1,42; 95% CI 1,02-1,98;

P

= 0,04), kun taas ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa PFS saaneilla potilailla Flox ja setuksimabi (varsi B: HR = 1,23; 95% CI 0,89-1,69;

P

= 0,20, ja varsi C: HR = 1,17; 95% CI ,85-+1,61; P = 0,50). Ei ollut mitään vuorovaikutusta esikäsittelyä plasma YKL-40 ja hoitoryhmään (OS:

P

= 0,78, sillä hoitoryhmään X

KRAS

mutaatiostatuksesta riippumatta X esikäsittelyn plasma YKL-40

P

= 0,24; PFS:

P

= 0,30, sillä hoitoryhmään X

KRAS

mutaatiostatuksesta riippumatta X penkkiin-hoito plasma YKL-40,

P

= 0,47).

univariate Cox analyysi mukaan lukien kaikki potilaat osoittivat kohonneet esikäsittely plasman YKL-40 (kahtia) liittyi lyhyt OS verrattuna potilaisiin, joilla oli normaali plasman YKL-40 (16,8 kk vs. 23,9 kuukautta; HR = 1,33; 95% CI 1,04-1,69;

P

= 0,024) (tuloksia ei ole esitetty). Jos plasma YKL-40 sisällytettiin log transformoitu jatkuvana muuttujana, samanlaiset tulokset havaittiin PFS (HR = 1,11; 95% CI 1,03-1,20;

P

= 0,006) ja OS (HR = 1,18; 95 % CI 1,06-1,32;

P

= 0,002) (taulukko 2).

Monimuuttuja Cox analyysi (YKL-40, metastaasien lukumäärän, WHO PS,

KRAS

ja

BRAF

tila, CRP, seerumin CEA, seerumin ALP, ikä ja sukupuoli) osoitti, että kohonnut esikäsittely plasman YKL-40 oli itsenäinen biomarkkereiden lyhyen OS (portaattomasti HR = 1,12; 95 % CI 1,01-1,25;

P

= 0,033) (taulukko 2). Kuitenkin, tämä ei havaittu, jos plasma YKL-40 sisällytettiin monimuuttujamenetelmin kuin kahtia muuttuja. Ei ollut sekä plasman YKL-40 ja PFS (portaattomasti; HR = 0,99; 95% CI 0,90-1,08;

P

= 0,75) (taulukko 2).

Kaplan-Meier käyrät paljastaen yhdistyksen välillä esikäsittely plasma YKL-40 ja PFS ja OS on esitetty kuvassa 2 ja kuvassa 3, vastaavasti.

Jos potilaalla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä sisältyvät NORDIC VII Study. Kaikki potilaat (1A), hoidetuilla potilailla haaran A (1B), arm B (1C), ja käsivarren C (1D). Potilaita kahtia iän korjatun plasma YKL-40 (95 persentiili taso terveillä koehenkilöillä). P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien.

Jos potilaalla on metastasoitunut kolorektaalisyöpä sisältyvät NORDIC VII Study. Kaikki potilaat (2A), hoidetuilla potilailla haaran A (2B), arm B (2C), ja käsivarren C (2D). Potilaita kahtia iän korjatun plasma YKL-40 (95 persentiili taso terveillä koehenkilöillä). P-arvo viittaa log-rank testi tasa kerrostumien.

Esikäsittely plasma YKL-40 ja hoitovaste

Vaikka ei ollut tilastollisesti merkitsevää eroa esikäsittely plasmassa YKL-40 välillä ei-vastetta ja vastetta (mediaani 126 ug /L vs. 114 ng /l,

P

= 0,10), esikäsittely plasma YKL-40 oli pienempi potilailla, jotka tuli kokoisen hoidon aikana (

N

= 42) verrattuna koskaan kokoisen potilaille (mediaani 93 ug /l (vaihteluväli 28-516) vs. 123 ng /l (vaihteluväli 16-3935),

P

= 0,031, Wilcoxonin summa). Kolmekymmentä-yksi prosentti resektoitua potilaista oli kohonneet plasman YKL-40 verrattuna 41% (

P

= 0,21, CHI-m²) on koskaan resekoitu potilaille. Vertailun vuoksi ei ollut eroa seerumin CEA potilailla, jotka tulivat kokoisen verrattuna koskaan kokoisen potilailla (mediaani CEA 36 ug /L vs. 37 ug /L,

P

= 0,88).

muutokset plasman YKL-40 ja seerumin CEA hoidon aikana ja tehon

plasma YKL-40 ja seerumin CEA määritettiin näytteistä perustasolla, 1, 2, ja 8 viikon kuluttua hoidon aloittamisesta, ja hoidon lopussa. 8 viikon kuluttua hoidon (

N

= 409) tilastollisesti merkitseviä lyhyitä OS korkeat plasman YKL-40 löydettiin (portaattomasti; HR = 1,14; 95% CI 1,02-1,28;

P

= 0,027) ja korkean seerumin CEA (portaattomasti; HR = 1,18; 95% CI 1,12-1,25;

P

0,0001) ei löytynyt. Sen sijaan, lyhyt PFS ei liittynyt joko korkea plasman YKL-40 (jatkuva muuttuja; HR = 1,06; 95% CI 0,96-1,17;

P

= 0,28) tai korkea seerumin CEA (HR = 1,08; 95 % CI 1,03-1,13;

P

= 0,26). Kohonneisiin plasman YKL-40 hoidon aikana arvioitiin suhde päivitetyn plasma YKL-40 (eli tason 1, 2 ja 8 viikon hoidon ja hoidon lopussa lähtötasoon verrattuna taso) liittyi lyhyt OS ( HR = 1,27; 95% CI 1,06-1,52;

P

= 0,011), mutta ei lyhyen PFS (HR = 1,00; 95% CI 0,87-1,15;

P

= 0,98).

keskustelu

arvioi ennusteen arvioinnissa plasman YKL-40 perustasolla ja hoidon aikana potilailla, joilla on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sisältyvät NORDIC VII Study. Tämä on vaiheen III tutkimuksessa setuksimabin jatkuvilla tai ajoittainen oksaliplatiinia 5-fluorourasiilin versus oksaliplatiini-5-fluorourasiilin yksin ensilinjan hoitona [5]. Olemme havainneet, että 40%: lla potilaista oli kohonnut esikäsittely plasmassa YKL-40 (eli yli ikä korjattu 95 persentiili terveillä koehenkilöillä). Univariate analyysit osoittivat, että korkea esikäsittely plasma YKL-40 liittyi lyhyt PFS ja OS. Monimuuttuja (plasman YKL-40,

KRAS

ja

BRAF

mutaatiostatuksesta riippumatta, WHO PS, metastaasien lukumäärän, seerumin CEA, seerumin ALP, ja CRP) osoittivat, että korkea plasman YKL- 40 oli itsenäinen biomarkkereiden lyhyitä OS mutta ei lyhyen PFS. Emme löydä vuorovaikutusta ennusteen arvioinnissa plasman YKL-40 ja terapia, eli Nordic Flox tai ilman setuksimabia.

Tutkimus tukee aiempia havaintoja yhdistyksen välillä kohonnut esikäsittely plasman YKL-40 ja huonon ennusteen potilaita, joilla on CRC [20] – [22]. Harvat tutkimukset ovat arvioineet, ovatko muutokset plasman YKL-40 voidaan käyttää hoidon tehoa syöpäpotilailla. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus tutkia muutoksia plasman YKL-40 hoidon aikana ensilinjan kemoterapian kanssa tai ilman setuksimabin potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän. 8 viikon kuluttua ja lopussa ensilinjan hoitoon korkea plasman YKL-40 liittyi lyhyt OS, ja päivitetty suhde plasman YKL-40 (eli kasvu Plasman YKL-40 verrattuna lähtötasoon) hoidon aikana oli merkitsevästi yhteydessä lyhyt OS. Nämä tulokset osoittavat, että plasman YKL-40 voi olla käyttökelpoinen biomarkkeri tulehduksen seurata potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidon aikana. Nämä tulokset on validoitu tulevissa tutkimuksissa. Toiset ovat raportoineet, että plasman YKL-40 voidaan käyttää biomarkkerina seurantaa syövän uusiutumisen ja ennusteen jälkeen operaation CRC [21], melanooma vaiheissa I ja II [34], korkealaatuista glioblastomas [14], [35], pään ja kaulan alueen syöpä sädehoidon jälkeen [36], ja metastaattisen eturauhassyövän jälkeen hormonihoito [37].

mekanismia lyhyt OS syöpäpotilailla, joilla on kohonnut plasman YKL-40 ei ole täysin ymmärretty. Syöpäsolut, joilla on korkea tuotannon YKL-40 voi olla ”aggressiivista fenotyyppi”, joilla on korkea lisääntymisen ja erilaistumisen hinnat tai metastaattista potentiaalia. Myös YKL-40 voi olla kausaalinen rooli patogeneesissä ruoansulatuskanavan syöpään, ja voi olla biomarkkereiden ruuansulatuskanavan tulehdus [38]. On yhä enemmän näyttöä siitä, että kasvaimen microenvironment tukee kasvaimen kehitystä, kasvua ja metastaattisen mahdollisia [39]. Tärkeä osa tätä microenvironment on kasvain edistäviä tulehdus, joka on nähtävissä lähes kaikissa CRC vaurioiden [40]. YKL-40 tuottavat syöpäsoluja (mukaan lukien CRC-solut) ja makrofagien ja neutrofiilien alueilla tulehdus ympäröivään syöpäsoluja [41] (ja henkilökohtaiset havainnot). In

vitro

tutkimukset ja kasvaimen hiirissä ovat osoittaneet, että YKL-40: lla on rooli useissa biologisissa prosesseissa, kuten tulehdus; angiogeneesi, sekä itsenäisesti että stimuloimalla endoteelikasvutekijä; apoptoosin; solujen lisääntymistä ja erilaistumista; ja sääntely syöpäsolujen kasvun ja metastaattista potentiaalia [10], [13] – [15], [42], [43], kaikki tunnusmerkit syövän kuten on kuvannut Hanahan et al [39]. Lisäksi on osoitettu, että YKL-40 sitoutuu IL-13-reseptorin α2 suurella affiniteetilla ja että YKL-40-IL-13Ra2-TGF-b1 akselin rooli etenemistä pahanlaatuisen melanooman [19]. Kuitenkin tulevaisuuden tutkimuksen kehittäminen edellyttää ymmärrystä toiminnan YKL-40 syövän kehittymistä ja etenemistä.

On vielä selvittämättä YKL-40 on rooli patogeneesissä CRC ja muut sairaudet, joille tulehdus ja kudoksen uudelleen, ovatko nämä sairaudet johtavat lisääntyneeseen plasman YKL-40, vai onko tulehdus, kudoksen uudelleen, tai jotkin muut tekijät aiheuttavat sekä lisääntynyt plasman YKL-40 ja näitä sairauksia. Plasma YKL-40 on akuutin vaiheen proteiini, kuten seerumin CRP mutta toisin kuin CRP YKL-40 tuotetaan paikallisesti alueilla, joilla on tulehdusta syöpäsolujen, makrofagit ja leukosyytit.

vahvuuksia tutkimuksessamme ovat suhteellisen suuri otoskoko ja kestävyydestä YKL-40-proteiinin useille sulamisen /uudelleenjäädyttämistä jaksoille ja viiveitä käsittelyä plasmanäytteistä, jopa 3 tuntia. Lisäksi ei ole vuorokausirytmin aiheuttamaa vaihtelua plasmassa YKL-40, ja YKL-40 ELISA on alhainen pitkäaikainen CV. Nämä ominaisuudet tekevät tulosten luotettava, ja YKL-40 analyysi on houkutteleva hoitopaikassa, missä plasma YKL-40 voidaan käyttää yhtenä tekijänä riski kerrostuminen potilaiden metastasoituneen kolorektaalisyövän ja valintaa hoitoa. Tutkimuksemme oli joitakin rajoituksia, ensinnäkin se oli retrospektiivinen biomarkkereiden parhaillaan tutkimusta, ja voi kärsiä useista vertailutieto asennusta. Toiseksi NORDIC VII Study ei täytä sen päätepiste, eli se ei osoittanut merkittävää etua lisäämällä setuksimabin NORDIC Flox hoito ensilinjan hoitoon potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän. Sen vuoksi ei ollut mahdollista arvioida, onko plasma YKL-40 voisi olla ennustavan biomarkkeri vaste Setuksimabihoitoa.

Johtopäätöksenä plasma YKL-40 on uusi, itsenäinen ennustetekijöiden biomarkkereiden potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän hoidettiin ensin line oksaliplatiinipohjaisen terapian kanssa tai ilman setuksimabia. Lisäksi tuloksemme osoittavat, että muutokset plasman YKL-40 hoidon aikana saattaa olla hyödyllisiä valvonnassa syövän etenemisen. Ennustearvo plasma YKL-40 ei voitu selvittää.

Kiitokset

Erityiset kiitokset bioanalyytikon Tonni Løve Hansen Dorthe Mogensen, ja Ulla Kjærulff-Hansen, kaikki Herlev Hospital for erinomainen tekninen apu, jonka plasma YKL-40 analyysi. Hoitajat at osastot of Oncology, klo sairaaloiden ovat kiitti erinomaisen tuen. Potilaat ovat kiitti halukkuutensa osallistua. Merck KGaA ovat käsitelleet tämän käsikirjoituksen, mutta näkemyksiä ja mielipiteitä kuvattu eivät välttämättä edusta Merck KGaA. ”