Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

BRAF-mutaatio on tutkittu niin ennustetekijä metastaattisessa kolorektaalisyövässä (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) käynnissä anti-EGFR monoklonaalisia vasta-aineita (MoAbs), mutta nykyiset tulokset ovat vielä epäselviä. Tavoitteena meta-analyysi oli arvioida suhdetta BRAF mutaatiostatus ja ennustetta metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hoidetuista potilaista MoAbs.

Methods

hyväksyttävät tutkimukset tunnistettiin järjestelmällistä hakua PubMed, Cochrane Kirjasto, Web of Knowledge, ja OVID. Riskisuhde (RR) Kokonaisvaste (ORR), Hazard suhde (t) varten Progression elinaika (PFS) ja Kokonaiselossaoloaika (OS) poimittiin tai laskea. Ennalta määritellyn alaryhmäanalyyseissa tehtiin KRAS villityypin ja eri tutkimuksessa tyyppejä. Lähde välinen-tutkimus vaihtelu oli tutustuu herkkyysanalyyseja. Laadun arviointi toteutti Hayden kriteereitä.

Tulokset

Yhteensä kaksikymmentäyksi tutkimusten mukaan lukien 5229 potilasta ei tiedetä olevan meta-analyysi. 343 potilasta näkyvissä BRAF mutaatioita 4616 (7,4%) potilailla, joilla tiedetään BRAF tila. Potilaat, joilla on BRAF villityypin (WT) osoitti väheni riskit etenemisen ja kuoleman kanssa parannettu PFS (HR 0,38, 95%: n luottamusväli 0,29-0,51) ja parannettu käyttöjärjestelmä (HR 0,35 [0,29-,42]), verrattuna BRAF mutantti . Vuonna KRAS WT väestöstä oli vielä suurempi PFS hyöty (HR 0,29 [0.19,0.43]) ja suurempien OS etu (HR 0,26 [0.20,0.35]) in BRAF WT. Vastaus etu BRAF WT havaittiin (RR 0,31 [0.18,0.53]) in KRAS WT potilailla, mutta ei havaittu valitsemattomat potilailla (RR 0,76 [,43-+1,33]). Tulokset olivat johdonmukaisesti alaryhmäanalyysissä erilaisten tutkimuksen tyyppejä. Heterogeenisyys tutkimusten välillä väheni alaryhmä ja selittyy herkkyysanalyysi. Julkaisua ei bias ORR, PFS ja OS havaittiin.

Johtopäätökset

Tulokset osoittavat, että BRAF mutantti on ennakoiva biomarkkeri huonon ennusteen metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilailla, joille tehdään anti-EGFR MoAbs terapiassa, erityisesti KRAS WT potilailla. Muita suuria mahdollisille kokeita vahvistaa ennakoivaa roolia BRAF asemasta.

Citation: Yuan Z-X, Wang X-Y, Qin Q-Y, Chen D-F, Zhong Q-H, Wang L, et al. (2013) Prognostic rooli

BRAF

Mutaatio metastasoitunut kolorektaalisyöpä vastaanottaminen Anti

EGFR

Monoclonal Antibodies: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (6): e65995. doi: 10,1371 /journal.pone.0065995

Editor: Todd W. Miller, Dartmouth, Yhdysvallat

vastaanotettu 4 maaliskuuta, 2013 Hyväksytty: 29 huhtikuu 2013; Julkaistu: 11 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Yuan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus tukivat National Natural Science Foundation of China (NSFC) (myönnä. 81072042, URL: https://www.gov.cn/banshi/qy/rlzy/2005-09/03/content_29011.htm) ja tukevat kiinalaisten opetusministeriön ”tohtori Station” Foundation (myönnä. 20120171110096, URL: https://www.moe.edu.cn/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä on kolmanneksi suurimmaksi osaksi yhteistä ihmisen pahanlaatuinen kasvain ja on yksi tärkeä syy syövän kuolleisuus länsimaissa [1]. Etäpesäkkeitä muodostavat 40%: sta 50% vasta diagnosoiduista potilaista [2]. Ennuste metastaattisen kolorektaalisyövän (metastasoitunutta kolorektaalisyöpää) on edelleen heikko. Toteutettaessa kohdennettuja epidermaalisen kasvutekijän reseptori (EGFR) Monoclonal Antibodies (MoAbs), nimittäin Setuksimabia ja Panitumumabi, on selvästi parantunut Overall (ORR), elinaika ilman taudin etenemistä (PFS) ja Kokonaiselossaoloaika (OS). EGFR on transmembraaninen tyrosiinikinaasireseptori, joka välittää prosessit proliferaatiota, angiogeneesiä ja invaasion syöpäsolujen [3]. Kuitenkin vain 10% -20%: lla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää voidaan saavuttaa etuja EGFR MoAbs [4]. EGFR on raportoitu ei korreloida kliinisen tehokkuuden [5]. Hyöty kohdennettujen aineet voivat määrite eston sen loppupään signalointireittien, lähinnä RAS-RAF-MAPK ja P3IK-PTEN-AKT [6]. Lisääntyvä todisteet osoittavat, että KRAS mutaatiot kodoneissa 12 ja 13 metastasoitunutta kolorektaalisyöpää ennustavat biomarkkerit vastustuskyvyn EGFR MoAbs [7]. Mutta KRAS mutaatiot osuus on vain 35%: sta 45% nonresponders [8].

Äskettäin BRAF-mutaatio ( 95% BRAF pistemutaatiot occure at BRAF V600E [9]) on otettu käyttöön liittyvän resistenssin kohdistettu aineiden [10]. BRAF-proteiinin, joka on seriini-treoniinikinaasi, on pääasiallinen alavirtaan molekyyli on KRAS [11]. Meta-analyysi Bokemeyer C, et ai, vuonna 2012 [12] perustuu kahteen RCT (OPUS ja CRYSTAL kokeet) raportoi, että vuonna KRAS villityypin (WT) potilaat, lisäämällä setuksimabia kemoterapiaan oli hyötyä BRAF WT potilaille, mutta ei BRAF mutantti potilaille. Toinen systemaattinen tarkastelu Mao C, et ai, vuonna 2011 [13] löysi vastauksen hyötyä BRAF WT KRAS WT potilailla, mutta ei löytänyt vastausta hyötyä BRAF WT valitsemattomat potilailla. Eikä ole meta-analyysi suoraan verrata PFS ja OS välillä BRAF mutantin ja BRAF WT metastasoitunutta kolorektaalisyöpää käyttävillä potilailla anti-EGFR MoAbs.

Tässä pyritään luomaan kattava, puolueeton Yhdistetyn analyysin mukaan lukien ORR (riski suhde [RR] potilailla, joilla on mutantti BRAF versus (vs) nämä WT BRAF) vastausta, PFS ja OS (hazard ratio [HR] potilailla, joilla WT BRAF vs mutantti BRAF) etenemistä ja eloonjäämistä potilailla metastasoituneen kolorektaalisyövän jotka saavat anti- EGFR MoAbs hoitoja.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategia

Haimme PubMed, Web of Knowledge, Cochrane kirjasto, ja OVIDIUS ilman kieltä rajoitusta. Viimeinen etsintä päivitys 31 tammikuu 2013. hakustrategia koostuivat pääosin kolmeen osaan: (1) ehdot viittaavia ”BRAF”: (eli ”BRAF” tai ”RAF”). (2) peräsuolen: (eli ”paksusuoli”, ”peräsuolen”, ”peräsuolen”, ”peräsuoli”). (3) ”syöpä” (eli ”syöpä”, ”karsinooma”, ”kasvain”, ”kasvain”, ”malignan *”). Esinetyypeistä rajattiin kliinisiin tutkimuksiin tai satunnaistetut kontrolloidut tutkimukset (RCT) ihmisen. Jotta kaikkien liittyvien tutkimusten kirjoilla, annamme-etsinyt useita vuosia suurten lehtien kuten ASCO (American Society of Clinical Oncology), ASCRS (American Society of Colon ja Peräsuolen Kirurgit) ja JCO (Journal of Clinical Oncology). Viiteluetteloihin ensisijaisen tutkimusten ja aiempien meta-analyysi tutkivat ylimääräisiä julkaisuihin.

Koko sähköisen etsiminen strategian PubMed oli seuraavat: ( ”BRAF” tai ”BRAF *”) ja ( ”paksusuolen *” tai ”rektaalinen” tai ”peräsuolen” tai ”peräsuolen”) ja ( ”syöpä” tai ”carcinom *” tai ”neoplas *” tai ”kasvain” tai ”malignan *” tai ”CRC”); Esinetyypeistä rajoittuivat Clinical Trial ja satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa.

ja poissulkukriteereitä

Mahdollinen kokeet seulottiin seuraavat kriteerit: (1) potilaat, joilla metastasoitunutta kolorektaalisyöpää Setuksimabihoitoa saaneilla tai Panitumumabilla perustuvat terapia; (2) evalutaing BRAF mutaatioita suurin osa potilaista ja potilaiden määrä mutatoituja BRAF ei ollut pienempi kuin yksi; (3) raportoi yhden tai useamman indikaattorin (kuten ORR, PFS ja OS) verrata ennusteen potilaita, joilla WT BRAF näiden kanssa mutantti BRAF; (4) retrospektiivinen tutkimuksissa mahdollisille tutkimuksissa tai satunnaistetuissa kontrolloiduissa kokeissa. Kokeissa etenemisen kanssa aika kasvaimen etenemiseen (TTP), kun TTP määriteltiin aika aloittamisesta jona Setuksimabi tai Panitumumabi sisältävän hoidon ensimmäisen röntgenkuvissa todisteita sairauden etenemisen tai kuoleman, olivat mukana myös. Me exlcuded kokeita ilman täydellisiä tietoja, tutkimusten edelleen etenemisen, ja nämä ilman kokotekstiartikkeleita verkossa. Kun raportit päällekkäin tai toistuva, me retrived datan pisin seuranta.

Data Extraction ja määritelmät

Data poimittiin myös ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, potilaan lähtötilanteen ominaisuudet, potilaiden lukumäärä analysoitu tutkimuksessa potilaiden määrä tunnettujen BRAF mutaatio, osuus potilaista, joilla Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) suorituskykyluokan ≤1point osuus maksassa vain etäpesäke, tutkimuksen suunnittelu, linja hoito, solunsalpaajahoitojen, anti- EGFR MoAbs käytetty ja vasteen kriteerit. Kliiniseen lopputulokseen, keräsimme määrä vasteen laskemiseksi RRs ja 95% arvio intevals varten ORR. Olemme myös uuttaa tuntia ja 95% uskottavuus välein PFS ja OS. Jos erillisiä HR ei toimitettu, arvioimme HR ja sen varianssi julkaistuista eloonjäämiskäyrien mukaan aiemmin kuvattu menetelmiä ja malleja [14], [15]. Oikaistu tuntia ja arviointi väliajoin kerättiin myös silloin, kun raportoitu.

Kokonaisvasteen mukana täydellinen vaste (CR) ja osittainen vaste (PR), kato koostui vakaa tauti (SD) ja etenemiseen tauti (PD) mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia (RECIST) [16] tai Maailman terveysjärjestön (WHO) perusteet [17]. PFS määriteltiin aika aloittamisesta jona EGFR MoAbs hoitoa ensimmäiset todisteet sairauden etenemisen tai kuoleman tahansa syystä, OS määriteltiin aika aloittamisesta jona EGFR MoAbs terapia kuolemaan tahansa syystä. Tulos tiedot poimittiin erikseen valitsematta väestön ja KRAS WT väestöstä. Kaikki edellä mainitut tiedot poimittiin kaksi riippumatonta tutkijat. Kun ristiriitaisuuksia, keskustelut tehtiin päästä yksimielisyyteen.

Arvio Study Quality

riskin arvioimiseksi puolueellisuudesta yksittäisten tutkimuksessa käytimme Haydenin kriteereitä laadun arvioimiseksi [18] . Tämä perustuu kuuteen verkkotunnuksia mahdollisten tutkimuksen harhat joka tulisi sisällyttää katsaus ennusteita,: Tutkimukseen osallistumisen, tutkimus poistuma, mittaus ennustetekijöiksi, mittaus sekoittavia muuttujia, mesurement tulosten ja analyysimenetelmiä. Kriteerit ei lasketa, vaan suunnittelimme pisteytysasteikon perustuu Hayden kriteerit joitakin muutoksia tämän tutkimuksen kvantisoida arviointiin. Maksimipisteet jokaisen suunnitelman 2. Tutkimukset pisteytys 10-12 määriteltiin korkea laatu, kun taas nämä pisteytys 0-9 katsottiin huonolaatuisia, aivan kuten aiemmin määritelty Maan ZN, et al. [19] (taulukko S1).

Tilastollinen analyysi

kuvattu tilastot lähtötilanteesta poikki oikeutettuja tutkimuksia. Riskienhallintakomitea suhde (RR) on ORR laskettiin kaavalla (a, b edustaa numerot reagoivien ja nonresponders in BRAF mutantti, C, D edustaa numerot reagoivien ja nonresponders in BRAF WT samassa arm) [20 ]. HR ja varianssi käytettiin suoraan, jos kokeissa todetaan. Jos ei sovellu suoran analyysin muunsimme HR ja varianssi mukaan edellinen raportoitu menetelmillä [14], [15]. Kun ei ilmoiteta, HR arvioitiin epäsuorasti muista tilastoista, kuten log rank p-arvo tai laskettu julkaistu Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyrien menetelmillä ja mallien aiemmin mainittu [14], [15], [21]. RR 1 vastaus (BRAF-mutaatio vs BRAF WT), ja HRS 1 PFS ja OS (BRAF WT vs BRAF-mutaatio) paljasti köyhempi pognosis sairastavien potilaiden mutatoitunut BRAF näinä WT BRAF anti-EGFR-hoitoja.

Between-tutkimus heterogeenisuus arvioitiin molemmat Q

2 tilastotieto ja I

2 tilastotieto lisää luotettavuutta. Q

2 tilaston merkittävä heterogeenisyys vallitsivat p-arvo oli alle 0,10 [22]. Sillä minä

2 tilaston, arvot yli 50% katsottiin ehdottaa suuri heterogeenisyys; arvot 25% -50% ilmoitti vaatimaton heterogeenisyys; arvot alle 25% tarkoitti alhainen heterogeenisyys [23]. Mutta arvot voivat olla pitkälti epävarmaa, milloin muutamia koeajoja yhdistettiin. Jos tulokset Q

2 tilastotieto ja I

2 tilastotieto olivat ristiriidassa, tekemisestä I

2 tilastoa oli adpoted. Vaikutus koot poikki tutkimuksissa nimittäin yhdistettiin tuntia ja RRS, arvioitiin käyttäen kiinteän vaikutus mallin Mantel-Haenszelin menetelmää, kun mitään merkittävää heterogeenisyyttä olemassa (X

2 testi: p≥0.10). Satunnainen-vaikutus mallin Dersimonian ja Laird menetelmä otettiin käyttöön, kun siellä oli huomattava heterogeenisuus (X

2 testi: p 0,10) [22], [24]. Lähde heterogeenisuus tutkittiin herkkyysanalyysillä kun suuri heterogeenisuus esiteltiin. Kaikki p-arvot ilmoitetaan olivat kaksipuolisia.

Julkaisu bias arvioitiin Egger testillä (P 0,05 edustaa nykyisten julkaisu bias) ja heijastuivat visuaalisella symmetriaa Begg n suppilo tontilla luonnollisen logaritmin RRs tai HRS [ ,,,0],25].

ennalta määritellyissä alaryhmäanalyysi suoritettiin KRAS WT potilaille, koska yhä enemmän näyttöä ehdotti KRAS mutaatio olla ennustaja resistenssiä EGFR MoAbs hoito [26]. Alaryhmäanalyysi suoritettiin myös mukaan eri tutkimuksen tyyppejä, kuten retrospektiivinen, mahdollisille kokeita ja RCT sekä valitsemattomat väestön ja KRAS väestö, jolloin tutkitaan tulosten meta-analyysi eri Tutkimuksen tyyppejä olisi johdonmukaista. Herkkyys analyysit suoritettiin arvioimaan vakauden yhdistettyjen tulosten deletoimalla yksi tutkimus joka kerta. Lähde heterogeenisyys Lisäksi tutkittiin, kun voimakas heterogeenisyys välillä oikeudenkäyntiä olemassa. Kaikki tilastolliset analyysit meta-analyysi tehtiin STATA ohjelmisto, versio 11.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA, https://www.stata.com).

Tulokset

tutkimus valinta ja ominaisuudet

Yhteensä 318 mahdollisesti merkitystä kirjaa haku tunnistettiin PubMed (n = 55), Web of Knowledge (n = 32), Cochrane Library (n = 14), ja OVID ( n = 217). Luettuaan otsikot ja abstraktit, 251 kirjaa jätettiin pois. Loput 67 koko teksti artikkeleita arvioitiin kelpoisuus. Me jätetty 51 tutkimuksia, jotka eivät täyttäneet kelpoisuusvaatimuksia. Viisi lisäkokeiden tunnistettiin itse hakee suosituimmuuslistat aiempien meta-analyysi, suuret kokoukset, ensisijainen tutkimukset ja suuria lehtiä. Lopuksi, 21 voivat kokeet sisällytettiin meta-analyysi (kuvio 1).

Mitä linjan kemoterapia, kuusi tutkimuksissa [27] – [32] käytetään anti-EGFR MoAbs hoitoa kuin ensimmäinen rivi, kahdeksan tutkimuksissa [33] – [40] kuten ≥second rivi (toisen tai korkeamman linja), kolmessa tutkimuksessa [41] – [43] kuten ≥first linja (mukaan lukien ensimmäinen, toinen ja suurempi samassa tutkimuksessa), kun taas neljä tutkimuksissa [44] – [47] ei ilmoittanut linjan hoito. Viisitoista tutkimuksissa [27] – [33], [35] – [40], [44], [45] käytetään setuksimabi hoitomuodot. Yksi tutkimus [43] käytetään Panitumumabi perustuu theapy, kun taas viisi tutkimuksissa [34], [41], [42], [46], [47] sovellettu Setuksimabi ja Panitumumabi samassa tutkimuksessa. Viisitoista tutkimuksissa [28], [31], [32], [34] – [42], [44], [45], [47] arvioidaan vaste mukaan RECIST kriteerien, kolme tutkimusta [27], [29], [30] mukaan WHO: n kriteerien, kahdessa tutkimuksessa [33], [43] mukaan RECIST tai WHO: n kriteerien samassa tutkimuksessa, kun taas yhdessä tutkimuksessa [46] ei ilmoittanut vasteen kriteerit. 21 tutkimuksissa verrattiin erilaisia ​​tukikelpoisten hoito. Neljä tutkimuksissa [27] – [30] mukana kaksi vartta jokaisessa tutkimuksessa, yhdessä tutkimuksessa [32] mukana kolme vartta. Yleisimmin sovellettu hoito oli Setuksimabia plus Irinotekaani (yhdessätoista kokeissa). Laadun arviointiin, kymmenen tutkimukset [27] – [34], [44], [45] oli sisällä laadukkaita pisteytyksen 10 ja 12, kun taas yhdessätoista tutkimuksessa [35] – [43], [46], [47] oli sisällä huonolaatuisia pisteytys 7-9 (taulukko 1).

näistä tutkimukseen osallistui neljätoista tutkimuksissa [33] – [37], [39] – [47] oli takautuva tutkimuksissa. Viisi tutkimuksissa [27] – [30], [32] oli RCT. Kahdessa tutkimuksessa [31], [38] oli mahdollinen kokeissa (taulukko 2). Kaikkiaan 5226 potilasta analysoitiin. BRAF tila oli saatavilla keskuudessa 4616 potilasta (88,3% koko analysoitu). 343 potilasta (7,4%: lla potilaista, joilla tiedetään BRAF tila) näytetään BRAF mutaatioita. Mutatisoituneet sivusto oli enimmäkseen V600E mutaation Extron 15 BRAF-geenin. Noin 60%: lla potilaalla oli miehiä ja iän mediaani oli 61-73 vuotta poikki tutkimuksissa. Suurin osa potilaista oli hyvä suorituskyky aseman osuus ECOG /WHO 0-1 kohdassa, joka on yli 90%. Viisi tutkimuksissa [27], [28], [30], [32], [35] raportoitu etäpesäkkeitä rajoittuu maksaan vain ja keskimääräinen prosenttiosuus maksan vain etäpesäkkeiden oli 24% (taulukko 2).

Kahdeksantoista tutkimuksissa 21 tutkimuksissa raportoitu numerot vastauksista: kymmenen tutkimuksissa [28], [32], [35], [38] – [43], [47] raportoitu vasteita valitsematta väestön seitsemän tutkimuksissa [27] , [30], [33], [34], [36], [37], [45] raportoitu vasteita KRAS WT väestöstä, yhdessä tutkimuksessa [46] ilmoitetaan molemmissa väestöstä. Loput kolme kokeet [29], [31], [44] ei ilmoittanut määrä vastauksia. Kuten tuntia ja arviointi välein PFS ja OS kaikissa 21 tutkimuksissa kolme tutkimusta [33], [43], [46] raportoitu tuntia ja arviointi väliajoin sekä valitsemattomat potilaiden ja KRAS WT potilaille, kun taas kahdessa tutkimuksessa [31], [ ,,,0],32] ilmoitetaan vain valitsemattomat väestöstä. Neljä tutkimuksissa [27], [30], [35], [45] ei muunna HRS kuin halusimme. Neljä tutkimuksissa [29], [34], [36], [37] säädetty eloonjäämiskäyrissä saatavilla erikseen laskemiseen tuntia ja varianssien PFS ja OS, verrata BRAF WT BRAF mutantti potilaille. Kahdeksan tutkimuksissa [28], [38] – [43], [47] ei ole riittävästi tietoa tuntia ja arviointi välein PFS ja OS. (Taulukko 3).

Meta-analyysi

suoritettava kolme erilaista meta-analyysit (eli RR ORR, tuntiin PFS ja OS) päälle valitsematta potilailla, KRAS WT potilaat vain , ja eri tutkimus tyyppejä. Suuremmat edut havaittiin BRAF WT potilaille, joilla on parannettu PFS (HR 0,38, 95% CI [,29-+0,51], p 0,001, kuvio 2B), joskin erot kokeissa (heterogeenisuus p = 0,018, I

2 = 56,5%, satunnainen vaikutus malli, kuvio 2B), verrataan BRAF mutantti potilaille. Vuonna alaryhmäanalyysissä eri tutkimuksen tyyppejä, vaihtelu laski alle 50% (heterogeenisuus p = 0,108, I

2 = 44,7%, satunnainen vaikutus malli, kuva 2B) poikki retrospektiivinen tutkimuksissa. Oli myös tarpeeksi näyttöä parannettu OS WT BRAF potilaille (HR 0,35, [0,29-0,42], p 0,001, kuvio 2C) ilman merkittäviä eroja tutkimuksessa (heterogeenisuus p = 0,170, I

2 = 31,1% , kiinteä vaikutus malli, kuvio 2C), verrataan BRAF-mutaatio. Mutta ero ORR (RR 0,76, [0.43,1.33], p = 0,328) ei ollut merkittävää verrattaessa BRAF mutantin BRAF villityypin, jossa ei ole merkittävää heterogeenisuus tutkimuksissa (heterogeenisuus p = 0,099, I

2 = 36,5 %, satunnainen vaikutus malli, kuvio 2A). Julkaisua ei bias löytyivät kolmessa yhdistetyssä analyysissä edellä Egger testillä (ORR: p = 0,481, PFS: p = 0,185; OS: p = 0,691). Begg n suppilo tontit ORR, PFS ja OS listattiin Kuva S1, Kuva S2 ja kuva S3.

(A) RR Kokonaisvaste (BRAF Mutant vs BRAF WT), random-vaikutus mallia; (B) HR etenemistä elinaika (BRAF WT vs BRAF Mutant), random-vaikutus mallia; (C) HR yleisen eloonjäämisen (BRAF WT vs BRAF Mutant), kiinteiden vaikutusten malli.

Alaryhmäanalyysissä eri tutkimuksen tyyppejä valitsematta väestöstä, suoritimme meta-analyysi erikseen mukaan takautuva , mahdollisille kokeet ja RCT. Ja tulokset olivat pääosin yhdenmukaisia ​​yleisen findings.There olivat vielä hyötyä BRAF WT potilaiden PFS ole väliä retrospektiivinen tutkimuksissa (HR 0,35, [+0,24-+0,52], p 0,001, kuvio 2B), mahdollisille tutkimus (HR 0,06, [,01-+0,37], p = 0,002, kuvio 2B), tai RCT (HR 0,48, [0,41-0,57], p 0,001, kuva 2B); ja etuja BRAF WT potilaiden OS retrospektiivinen tutkimuksissa (HR 0,33, [0,25-0,44], p 0,001), ilman merkittävää vaihtelua (heterogeenisuus p = 0,119, I

2 = 42,9%, kiinteä vaikutus malli, kuvio 2C ), mahdollinen oikeudenkäynti (HR 0,12, [0,03-0,50], kuvio 2C), ja RCT (HR 0,37, [,29-+0,48], p 0,001, kuvio 2C). Emme vielä löytäneet todisteita parannuksia BRAF WT potilaiden Kokonaishoitovaste riippumatta retrospektiivinen kokeita (RR 0,82 [0,34-1,94], p = 0,647), jossa ei ole merkittävää vaihtelua (heterogeenisuus p = 0,202, I

2 = 27,2%, Kuva 2A), mahdollisille tutkimus (RR 0,62, [0,04-8,44], kuva 2A), tai RCT (RR 0,65, [0,25-1,67], p = 0,368, kuvio 2A), joilla on merkittävää heterogeenisyyttä (p = 0,022, I

2 = 81,1%, kuvio 2A) (vain kaksi RCT sisällytettiin osaksi meta-analyysi, herkkyysanalyysi tutkia lähde heterogeenisyys välillä tutkimuksista taulukossa S2).

Suoritimme sitten meta analyysi ORR, PFS ja OS erikseen in KRAS WT potilailla. Oli PFS hyötyä BRAF WT (HR 0,29, [0,19-0,43], p 0,001), vaikka oli merkittäviä eroja tutkimuksessa (heterogeenisuus p = 0,033, I

2 = 56,2%, satunnainen vaikutus malli, kuvio 3B). Alaryhmässä analyysi retrospektiivinen tutkimusten heterogeenisuus aleni edelleen yli 50% (p = 0,059, I

2 = 53,0%, kuvio 3B). Herkkyysanalyysissä yritimme tutkia lähde heterogeenisyys tutkimuksesta laatu, ikä ja sukupuoli, mutta emme löytäneet pois lähde. Heterogeenisuus kokeet voivat tulla muilta (taulukko S2). Olemme myös suoritettu herkkyysanalyysissä poistamalla yksi tutkimus joka kerta, ja tulokset olivat vielä yhdenmukaisia ​​(tuloksia ei säädetty tutkimuksessa), joka paljasti vakautta conclusion.There oli myös näyttöä OS hyötyä BRAF WT potilailla (HR 0,26, [0,20-,35], p 0,001) (BRAF WT vs BRAF mutantti) ilman ehdotusta vaihtelua kokeiden (heterogeenisuus p = 0,814, I

2 = 0,0%, kiinteä vaikutus malli, kuvio 3C), ja siellä oli myös ORR hyötyä BRAF WT potilailla (RR 0,31 [+0,18-+0,53], p 0,001) (BRAF mutantti vs. BRAF WT), ilman huomattavaa vaihtelua eri tutkimuksissa (heterogeenisuus p = 0,908, I

2 = 0,0%, kiinteät efektimalli, kuvio 3A). Julkaisua ei bias olemassa yhdistetyssä analyysissä edellä Egger testillä (PFS: p = 0,368; OS: p = 0,071; ORR: p = 0,219) (Begg n Funnel tontteja ei lähetetty artikkelissa).

(A ) RR kokonaisvaste (BRAF Mutant vs BRAF WT), kiinteiden vaikutusten mallia; (B) HR etenemistä elinaika (BRAF WT vs BRAF Mutant), random-vaikutus mallia; (C) HR yleisen eloonjäämisen (BRAF WT vs BRAF Mutant), kiinteiden vaikutusten malli.

Alaryhmäanalyysissä eri tutkimuksen tyyppejä KRAS WT potilailla tehdyt havainnot retrospektiivinen kokeiden ja RCT olivat enimmäkseen samanlainen yleisistä havainnoista. Merkittäviä parannuksia PFS BRAF WT potilaista molemmissa retrospektiivinen tutkimuksissa (HR 0,26, [0,16-0,41], p 0,001, kuvio 3B) ja RCT (HR 0,43, [0,28-0,67], p 0,001, kuvio 3B), ja parannettu OS molemmissa retrospektiivinen tutkimuksissa (HR 0,25, [,18-+0,34], p 0,001, kuvio 3C) ilman huomattavia eroja tutkimuksissa (heterogeenisuus p = 0,764, I

2 = 0,0%, kuvio 3C) ja RCT (HR 0,31, [,17-+0,56], p 0,001, kuvio 3C) havaittiin. Oli myös ORR etuja BRAF WT retrospektiivisessa tutkimuksissa (RR 0,20, [0,08-0,52], p = 0,001, kuvio 3A) ilman merkittävää vaihtelua tutkimuksissa (heterogeenisuus p = 0,988, I

2 = 0,0%, kuva 3A), ja hyötyä RCT (RR 0,38 [0,20-0,73], p = 0,004, kuvio 3A).

keskustelu

Suoritimme meta-analyysi ennustetekijöiden vaikutukset anti -EGFR MoAbs on metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden WT tai mutantti BRAF, jotka perustuivat tuloksiin 21 tukikelpoisten tutkimuksissa. Kokonaisveroaste BRAF-mutaation (7,4%) oli samanlainen kuin aiemmin raportoitu sarjassa [48]. Tulokset osoittivat, että potilailla, joilla on BRAF WT oli laskenut riskit etenemisen (PFS: HR 0,38, p 0,001) ja kuoleman (OS: HR 0,35, p 0,001) kuin potilailla, joilla on BRAF mutantti. Kuitenkin näyttöä lisääntyneestä vasteen potilaalla on BRAF WT ollut tarpeeksi (p = 0,328) verrattuna siihen BRAF mutatoitunut potilaille. Vuonna alaryhmäanalyysissä eri tutkimuksen tyyppiä, oli vielä hyötyä PFS ja OS, mutta ei myöskään riittävästi näyttöä vasteen hyötyä BRAF WT potilaille. Vuonna KRAS WT potilaiden tulokset osoittivat potilaalla on BRAF WT paitsi vähentynyt riskejä etenemistä (PFS: HR 0,29, p 0,001) ja kuoleman (OS: HR 0,26, p 0,001), mutta myös lisääntynyt vasteita (p 0,001) näinä kanssa BRAF mutantti. Tulokset olivat vielä muodostui subgoup analyysin différents tutkimuksen tyyppejä. Erot väheni alaryhmäanalyysissä ja päätelmät eivät muutu herkkyysanalyysiin.

Vaikka edellinen Meta-analyysi Mao C, et al [13] osoittaa suuremman vasteen eduksi EGFR MoAbs in BRAF WT potilaat yli BRAF mutantti potilasta, he eivät verrata muita indikaattoreita, kuten PFS ja OS. Toinen julkaistu meta-analyysi perustuu OPUS ja CRYSTAL kokeet Bokemeyer C, et ai, [12] tarkoittaa, että lisäämällä Setuksimabi kemoterapiaan in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää hyödyttää BRAF WT potilaille, ei BRAF mutantti potilaille. Kuitenkin jos tutkimus koskee vain kaksi RCT ja tehdään vain KRAS WT potilailla. Suora vertailu BRAF mutantin ja BRAF WT vaikutuksista MoAbs ei myöskään ole raportoitu. Tässä meta-analyysissä, teimme suora vertailu on vaikutuksiin MoAbs sairastavien potilaiden välillä mutantin ja WT BRAF. Yleisesti ottaen tuloksemme vahvistivat, että metastasoitunutta kolorektaalisyöpää sairastavien potilaiden BRAF mutantti käsitelty MoAbs huonompi ennuste kuin nämä kanssa BRAF WT, etenkin KRAS WT väestöstä.

Me tiedämme rajoitukset meidän meta-analyysi. Ensinnäkin retrospektiivinen tutkimuksissa myös, mikä voi aiheuttaa valikoiva harhaa. Toiseksi vain neljä tutkimuksissa raportoitiin tuntia ja vaihtelut niin kuin halusimme. Meidän piti laskea tai muuntaa tuntia ja varianssit muita kokeet raportoitu eloonjäämiskäyrien, joka voi ottaa käyttöön väistämätön harhaa. Kolmanneksi koko vaikutukset Retrospektiivisen ja prospectived kokeet ovat oikaisemattomaan, kun taas koko vaikutukset RCT oikaistaan ​​potilaan lähtötilanteen ominaisuudet. Koska yksittäisen potilaan tietoja ei ollut saatavilla, teimme meta-analyysi perustuu korjaamattomissakin ja säätää arvioita, jotka voivat ottaa käyttöön sekoittavia harhaa. Lopuksi ensimmäinen ja toinen loppupisteet olivat incosistant eri tutkimuksissa, joten emme määritellä niitä tässä tarkastelussa.

Näistä rajoituksista huolimatta edellä, vahvistamme tulokseen, että BRAF mutantti on ennakoiva biomarkkeri huonon ennusteen in metastasoitunutta kolorektaalisyöpää saavilla potilailla anti-EGFR MoAbs hoito, erityisesti potilailla, joilla KRAS WT. Siksi seulonta BRAF WT voivat edistää valinnan mahdollisten metastasoitunutta kolorektaalisyöpää potilaista, joille on hyötyä anti-EGFR MoAbs.

tukeminen Information

Kuva S1.

Begg n suppilo tontti Kokonaishoitovaste BRAF mutantti potilaalla nämä kanssa BRAF villityypin (Egger testi: p = 0,481) valikoimattomissa potilailla.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s001

(TIF )

Kuva S2.

Begg n suppilo juoni ilman taudin etenemistä BRAF mutantti potilaalla nämä kanssa BRAF villityypin (Egger testi: p = 0,185) valikoimattomissa potilailla.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s002

(TIF )

Kuva S3.

Begg n suppilo tontti OS BRAF mutantti potilaalla nämä kanssa BRAF villityypin (Egger testi: p = 0,691) valikoimattomissa potilailla.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s003

(TIF )

Taulukko S1.

arviointi tutkimuksen laatua.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s004

(DOC) B Taulukko S2.

Herkkyysanalyysi tutkia heterogeenisyys välillä tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065995.s005

(DOC) B