Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Potilaat, joilla on useita sahalaitainen polyypit on suurentunut riski sairastua peräsuolen syöpä (CRC). Viimeaikaiset raportit ovat sidoksissa tupakointi kanssa alijoukon CRC joka kehittyy sahalaitainen polyypit. Tavoitteena työ siis oli tutkia yhdistyksen välillä tupakoinnin ja riski CRC korkean riskin genetiikka klinikan potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyypit.

menetelmät ja havainnot

tunnistettu 151 valkoihoinen yksilöiden useita sahalaitainen polyypit mukaan lukien vähintään 5 ulkopuolella peräsuoleen, ja luokitellut potilaita tupakoimattomien, nykyisiä tai entisiä tupakoitsijoita aikaan alustavan diagnoosin polypoosia. Tapaukset olivat henkilöt, joilla on useita sahalaitainen polyyppien, joilla oli CRC. Kontrollit olivat yksilöiden useita sahalaitainen polyyppien eikä CRC. Monimuuttuja logistinen regressio suoritettiin arvioida assosiaatioita tupakointi ja CRC korjattuna ikä ensimmäinen esitys, sukupuoli ja rinnakkaisiin perinteinen adenoomia, ominaisuus, joka on johdonmukaisesti liittyy CRC riskin potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyypit. CRC oli läsnä 56 (37%) yksilöiden esitys. Potilaat, joilla on vähintään yksi adenooma olivat 4 kertaa todennäköisemmin esiintyä CRC verrattuna potilaisiin ilman adenoomia (OR = 4,09; 95% CI 1,27-13,14; p = 0,02). Naisilla, kertoimella CRC laski 90% tupakoijilla verrattuna tupakoimattomia (OR = 0,10; 95% CI ,02-+0,47; P = 0,004) säätämisen jälkeen ikä ja adenoomia. Miehillä ei ollut mitään suhdetta tupakointi ja CRC. Ei ollut tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä entisten tupakoinnin ja CRC molemmilla sukupuolilla.

Johtopäätös

vähentynyt kertoimet CRC tunnistettiin naisilla, joilla on useita sahalaitainen polyyppeja, jotka parhaillaan tupakoi, iästä ja, kun läsnä on perinteisiä adenooma. Tutkimukset biologinen perusta näiden havaintojen voisi johtaa savuton liittyviä hoitoja kehitetään pienentää riskiä CRC ja Kolektomian näille potilaille.

Citation: Buchanan DD, makea K, Drini M, Jenkins MA , Win AK, Englanti DR, et al. (2010) Riskitekijät peräsuolen syövän Potilaat, joilla on useita Serrated polyypit: poikkileikkaus Case Series Genetics Clinics. PLoS ONE 5 (7): e11636. doi: 10,1371 /journal.pone.0011636

Editor: Syed A. Aziz, Health Canada, Kanada

vastaanotettu: toukokuu 30, 2010; Hyväksytty: 15 Kesäkuu 2010; Julkaistu: 16 heinäkuu 2010

Copyright: © 2010 Buchanan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta Cancer neuvoston Queensland, The Hicks Foundation Victoria, ja National Cancer Institute kautta 1R01CA123010 (Genetics of Serrated neoplasiaa) ja RFA # CA-95-011 kautta yhteistyösopimuksia Australasian peräsuolen syövän perhe Registry (U01 CA097735 ). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

familiaalinen ei-oire- peräsuolen syöpä (CRC) on yksi vaikeimmista ja monipuolinen potilasryhmille kohdatut genetiikan klinikalla, joilla ei ole selvää ituradan mutaatio, usein-indeterminant periytymistapa, ja kysymyksistä, jotka voitaisiin miten hallita probands, ja miten tunnistaa perheenjäsenet ovat myös vaarassa CRC. Eräs tällainen ehto on hyperplastic polypoosin oireyhtymä (HPS), peräsuolen polyyppitautia tuntemattomasta etiologiasta ominaista rinnakkaisten sahalaitainen polyypit paksusuolessa. Pyrkimykset määritellä kliinisen rajan HPS on vaikeuttanut heterogeenisyys fenotyypin, jossa on laaja valikoima polyyppi numeroita, koot [1], histologisia alatyyppejä [2], ja vaihtelemalla jakaumat paksusuolessa johtaa joukko hyväksymisperusteissa jotka ovat välttämättä tiukka mutta joka voi sulkea pois merkittävä määrä korkean riskin tapauksissa [3]. Kliininen merkitys HPS on, että se liittyy suurentunut henkilökohtainen ja familiaalinen riski CRC [4], [5], [6], [7], ja extra-paksusuolen syöpiä laajemmassa perheessä asetus [8].

Noin 10 vuotta sitten, Rashid

et al

ehdotti, että on olemassa

ainakin

kaksi fenotyyppinen alatyyppiä HPS. Ensimmäinen osoittaa lukuisia hyperplastisten polyyppien, joka voi tai ei voi olla suuri, ja tällaiset potilaat on myös kuvattu sarjaan Williams et al [9] ja Ferrández et ai [10]. Vaihtoehtoinen fenotyyppiä HPS osoittaa vähemmän polyypit kuin edellä kuvattu mutta sisältää moninaisuuden polyyppi muodoissaan, mukaan lukien yhteinen hyperplastic polyyppeja, sahalaitaiset adenoomia, kannattomat sahalaitaiset adenoomia, perinteinen adenoomia, ja polyypit sekavin elementtejä [1], [11]. Tämä toinen fenotyyppiä HPS on raportoitu olevan todennäköisemmin polyypit, joiden halkaisija on yli 1 cm, dysplastic muutoksia, ottamaan proksimaaliseen paksusuolen ja liittyvän läsnäolo CRC [6]. Tästä huolimatta arviointi CRC riskin yksittäisillä potilailla, joilla HPS edelleen ongelmallinen [12], [13]. Että on olemassa ainakin kaksi erilaista HPS on myös ehdottanut muiden [14]. Syyt tähän fenotyypin kahtiajako ei toistaiseksi tunneta, mutta voi liittyä geneettiset taustat ja ympäristön määritteet.

Yksi ympäristön muokkaaja voi olla tupakointi. Suhde sahalaitaiset neoplasian ja tupakointi on tutkittu useissa väestön perustuvat tutkimukset [15], ja näyttöä yhdistyksen on tullut niin esiaste ja pahanlaatuisten vaurioiden sahalaitaiset koulutusjakson [16], [17], [18] , [19], [20], [21]. Useita riippumattomat tutkimukset ovat osoittaneet samanlaista mallia suurempi riski arvioita sahalaitaiset (hyperplastic) polyypit kuin adenoomia [16], [17], [19] Pitkäaikaisten ja tupakoijilla. Korkeimmat riskit kaikkien havaittiin, kun sekä adenoomien ja sahalaitaiset polyypit olivat läsnä [16], [17], [19]. Meta-analyysi riskitekijöitä sahalaitaiset polyypit, sekä yhteisiä ja kehittyneet leesioita merkittävästi liittyy nykyiseen tupakointiin [22]. Tämän mukaisesti useita suuria väestöpohjainen tutkimukset ovat osoittaneet, että CRC osajoukko joissa molekyyli allekirjoitus sahalaitaiset neoplasian, eli somaattiset

BRAF

mutaatio, CpG Island Methylator Fenotyyppikuvaus (CIMP) ja mikrosatelliittien epävakaus (MSI) on korkein yhdessä tupakoinnin [23] [18], [20]. Näiden havaintojen kirjoittajat ovat tutkineet vaikutuksia tupakoinnin on fenotyyppiin ja riski CRC suuri joukko korkean riskin potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyyppien läsnä genetiikka klinikoilla. Tämä tutkimus esitettiin mahdollisuus määritellä tupakoinnin osaltaan suurentunut CRC näillä potilailla.

Methods

Tämä poikkileikkaus tutkimus käsitti 151 valkoihoinen multippelia sahalaitaiset polyypit (jossa on vähintään 5 ulkopuolella ilmenevät peräsuoli) rekrytoitiin genetiikan klinikoiden Australiassa ja Uudessa-Seelannissa (n = 139) ja Pohjois-Amerikka (n = 12) riippumatta suvussa polyyppien ja syövän. Tämä tehtiin, jotta voidaan kohdistaa suuren riskin potilaat todennäköisemmin alttiita sahalaitaiset polyyppien ja samalla rajoittavat mahdollisuuksia rekrytoida potilaita, joilla on yhteisiä viiveellä ilmaantuvia distaalinen serrated polyypit. Neljäkymmentä potilasta Australiasta olivat osallistujien Colon Cancer Family Registry (Colon CFR) [24], 39 olivat Royal Melbourne Hospital Hyperplastista polypoosin tutkimus [25], ja tasapaino osallistujien otettiin mukaan Genetics of sahalaitaiset neoplasia ( GSN) tutkimus (https://gsn.qimr.edu.au/index.html) kautta Cancer Care Ontario, Ohio State University Medical Center, yhdistetyn Genetics klinikat Australian ja Familial GI Syöpärekisterissä Uuden-Seelannin. Kolmekymmentä-kuusi potilasta Australiasta, ja 8 Pohjois-Amerikasta on raportoitu aiemmin [25], [26]. Potilaat antoivat kirjallinen lupa osallistua tutkimukseen ja tutkimuksen hyväksyi HREC Queenslandin Institute of Medical Research alla Genetics of Serrated neoplasiaa Project (QIMR HREC Protocol P912).

Määritelmät

käyttö termi

sahalaitaiset polyyppi

tässä raportissa tarkoitetaan kaikkia polyyppi sahalaitainen rauhas arkkitehtuuri [27], ja se sisältää hyperplastinen tai metaplastiset polyyppeja, sahalaitaiset adenooma, sessile sahalaitaiset adenooma ja sekoitetaan polyypit. Pienin raportoitu polyyppi määrä oli saatavissa potilastiedostoja 120 yksilöiden ja loput 31 henkilöä, polyyppitautia kuvattiin lukuisia (n = 2), tuottelias (n = 1) tai useita viittaa hyperplastic polyyppitautia ja sai lähetteen genetiikan klinikan (n = 28). Polypoosin luokiteltiin kahteen ryhmään, jossa polyyppi määrä oli tiedossa; kohtalainen (5-79 polyypit) ja tiheä (≥80 polyypit) [28], ja osaksi ne täyttävät WHO: n HPS kriteerin 3 ( 30 polyypit koko paksusuoli) ja ne, joilla polyyppi määrä välillä 5 ja 30 [3]. Tupakointi potilaan asemaan

aikaan alustavan diagnoosin

kanssa polyyppitautia luokiteltiin 3 ryhmään; koskaan, entinen ja nykyinen tupakoitsijoita. Tapaukset olivat henkilöt, joilla on useita sahalaitainen polyyppien, joilla oli ainakin yksi CRC aikaan alustavan diagnoosin kanssa polypoosia. Kontrollit olivat henkilöt, joilla on useita sahalaitainen polyypit joka ei ollut kehittynyt CRC aikaan alustavan diagnoosin kanssa polypoosia. Indeksi potilaat olivat niitä, jotka esitetään riippumaton muiden perheenjäsenten, ja seulonta tapausta ei todettu myöhemmin indeksitapauksella omilla perheilleen.

polyypit ja Syövät

Pathology tarkastelu polyyppien tehtiin jonka asiantuntija ruoansulatuskanavan patologi (NIW). Kaksikymmentä-kahdeksan CRC oli saatavilla analyysiä varten ja tehtiin

BRAF

V600E somaattinen mutaatio testi seuraavasti. Somaattiset T mutaatio nukleotidiin 1799 aiheuttaa V600E mutaatio BRAF-geenin määritettiin käyttämällä fluoresoivaa alleelin spesifinen PCR-määrityksessä. Lyhyesti, 20-50ng DNA uutetaan formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettuja kasvainkudoksessa, amplifioitiin 25 ui reaktiossa, joka sisälsi 100 nM kutakin alleelia spesifisiä alukkeita koodattu eri fluoroforeilla (Mutant Primer (F1): 6-Fam-5′ CAGTGATTTTGGTCTAGCTTCAGA-3 ’Wild Type Primer (F2): NED – 5’TGATTTTGGTCTAGCTACAGT-3′ ja yhteinen reverse-alukkeen (Reverse Primer (REV): 5’-CTCAATTCTTACCATCCACAAAATG-3 ’), yhdessä 2.5units Taq-polymeraasia (Eppendorf ), 1 x puskuria ja 200 uM dNTP: itä. Pyöräilykomponenttien olosuhteissa koostui alkudenaturaatio 95 ° C: ssa 2mins seurasi 35 sykliä 94 ° C 30 sekunnin ajan, 59 ° C 30 sekunnin ajan ja 65 ° C 30 sekunnin ajan sen jälkeen lopullinen laajennus 65 ° C: ssa 10mins. monistuksen jälkeen 1 ui PCR-tuotetta lisättiin 8.7μl sekoitus Hidi formamidia ja ROX Genescan 500 kokomarkkerina (Applied Biosystems, Foster City, CA). mutantti alleeli (A1799) aluke tuotti PCR tuote 97bp, 3bp suurempi kuin villityypin PCR-tuotteen erottamisen jälkeen ABI 3100 geneettinen analysaattori. GeneMarker (SoftGenetics) ohjelmistoa käytettiin tunnistamaan eri kokoisia ja loisteputki alleeli PCR-tuotteiden. Positiiviset ja negatiiviset kontrollit ajettiin kunkin kokeen ja 10% näytteistä oli toistettu 100% vastaavuutta.

Tilastollinen analyysi

Logistic taantumat tehtiin arvioimaan kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli välein (95% CI) varten assosiaatiot ennustaja muuttujia ja CRC. Potilaat, joilla on puuttuvat tiedot jätettiin pois analyyseistä. Arvioida riippumaton vaikutus tupakoinnin riskistä CRC, käytimme monimuuttuja logistista regressiomalleja säätämällä mahdollisille sekoittavien tekijöiden kuten ikä diagnoosin, sukupuoli ja läsnäolo perinteisten adenoomia. Olemme myös testattu välistä vuorovaikutusta sukupuolen ja tupakointi asema yhdessä CRC. Yhdistyksen välillä tupakointi ja CRC arvioitiin erikseen miehille ja naisille. Kaikki regressiomallit verrattiin käyttämällä Bayes Information Criterion [29], [30].

Kaikki tilastolliset testit olivat kaksipuolisia ja

P

-arvo 0,05 pidettiin merkittävänä taso tilastollisten todisteiden hylätä nollahypoteesin. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin käyttäen Stata 10.0 [31].

Tulokset

Tässä analyysissä, kaikkiaan 151 potilasta diagnosoitu useita sahalaitainen polyyppeja palvelukseen Australiasta (n = 89), New Seelanti (n = 50), Ohio, USA (n = 11) ja Kanada (n = 1). CRC todettiin 57 (38%) yksilöiden esitys. Taajuus potilaiden Australaasiassa joilla esiintyy CRC (37%) ei ollut erilainen merkittävästi, että Pohjois-Amerikan (42%) (

P

= 0,8). Lähtötilanteen ominaisuudet tutkimukseen potilaita on esitetty taulukossa 1.

Kaikista osallistujista, 33% (30/90) naisten ja 43% (26/61) Miespotilaiden esittelyyn vähintään yksi CRC. Keski-ikä diagnoosin polypoosin tapauksia CRC oli 52 (keskihajonta, SD 15) vuotta vaihdellen 18-85 vuotta, kun taas keski-ikä diagnoosin polypoosin verrokeilla (ei CRC) oli 46 (SD 15) vuotta vaihdellen 16-76 vuotta (

P

= 0,033). Kun sivusto oli tiedossa, 62% (33/53) CRC esiintyi proksimaaliseen paksusuolen (

P

0,001). Proksimaalinen syöpä oli harvemmin potilailla alle 50 (8/21 eli 38%) verrattuna potilaisiin yli 50-vuotiaat (25/32 eli 78%) (OR = 0,17; 95% CI +0,05-,58;

P

= 0,005). Ei ollut merkittävää eroa sukupuolten suhteen sijainti CRC (

P

= 0,48). Yksitoista kaksikymmentäkahdeksan CRC tapausta (39%) oli positiivisia somaattisten

BRAF

mutaatio ja kaikki 11 sijaitsivat proksimaalisessa paksusuolessa. Potilaat, joilla oli CRC oli merkittävästi korkeammat raportoitu polyyppi määrä (58, SD 55) kuin ne, joilla ei ole CRC (32, SD 24) (

P

= 0,002).

Yhteensä 140 potilaalla oli

ainakin yksi

polyyppi raportoida adenooma. Näistä 49 (45%) yksilöt oli CRC. Potilaat, joilla on peräsuolen adenoomien oli neljä kertaa todennäköisemmin diagnosoitu CRC verrattuna potilaisiin ilman adenoomia (OR = 4,09; 95% CI 1,27-13,14;

P

= 0,02) säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli ja tupakoinnista (Taulukko 2). Potilaat, joilla on tiheä polypoosin (≥80 polyypit) oli 5 kertaa kasvanut kertoimella CRC verrattuna niihin, joilla on kohtalainen polypoosin (5-79 polyypit) (OR = 4,31; 95% CI 1,74-16,24;

P

= 0,003) . Samoin potilailla, jotka täyttivät WHO HPS kriteeri 3 olivat kolme kertaa todennäköisemmin CRC verrattuna niihin, jotka eivät (OR = 2,63; 95% CI 1,15-6,00;

P

= 0,02). Emme löytäneet tilastollista näyttöä lisääntynyt todennäköisyys CRC potilailla, joilla on edennyt sahalaitainen polyypit (joista suurin osa oli ei-dysplastic kannattomat sahalaitaiset adenoomia) verrattuna ilman (oikaistu OR = 1,15; 95% CI 0,47-2,78;

P

= 0,76). Kaikki yhdistykset (syrjäisimpien alueiden) oikaistiin ikä, sukupuoli ja tupakointi (ei esitetty taulukoissa).

potilaita diagnosoitu CRC, 26 (47%) potilaista ei ollut tupakointianamneesista taas 19 (34%) ja 10 (20%) potilaista oli entisiä ja nykyisiä tupakoitsijoita vastaavasti. Kerroin CRC entiset tupakoitsijat ei ollut tilastollisesti erilainen kuin tupakoimattomia (OR = 0,71; 95% CI 0,29-1,77;

P

= 0,46) säätämisen jälkeen iän, sukupuolen ja adenoomia. Lisäksi ei ollut tilastollista eroa keskimääräisessä pakkaus vuoden altistuksen potilaiden välillä ja ilman CRC (keskiarvo pack-vuoden 13,9 vs 14;

P

= 0,95). Emme ei havaittu huomattavia eroja polyyppi laskee välillä tupakoijilla ja entiset tupakoitsijat joko miehillä (keskiarvo polyyppi count 49 vs 41;

P

= 0,46) tai naisilla (41 vs. 45;

P

= 0,74), ja välillä tupakoijilla ja tupakoimattomia joko miehillä (keskiarvo polyyppi count 49 vs 38;

P

= 0,36) tai naisilla (41 vs. 37;

P

= 0,84).

Nykyinen tupakoitsijoita oli 65% vähentynyt kertoimella CRC verrattuna tupakoimattomia (OR = 0,35; 95% CI 0,14-0,88;

P

= 0,03) säätämisen jälkeen iän, sukupuolen ja adenoomia. Naisilla, kertoimella CRC laski 90% tupakoijilla verrattuna tupakoimattomia (OR = 0,10; 95% CI 0,02-0,47;

P

= 0,004) säätämisen jälkeen ikä ja adenoomia. Miehillä ei ollut tilastollista näyttöä yhdistyksen välillä tupakointi ja CRC (taulukko 3). Yhdistyksen välillä tupakointi ja CRC miesten ja naisten HPS tapauksissa oli tilastollisesti erilainen (vuorovaikutus tupakointi ja sukupuoli;

P

= 0,02). Kaikista potilaista tutkimuksessa, 113/151 (75%) oli indeksin potilailla (ne, joiden alustavan diagnoosin jokaisessa perheessä). Kun analyysi rajoittuu indeksiin potilaita, sama kuvio alentuneeseen naisilla havaittiin (OR = 0,11; 95% CI ,02-+0,62;

P

= 0,01). Kaaviokuva suhdetta tupakointi diagnoosin ja joilla esiintyy CRC on esitetty kuvassa 1, ja tiedot kaikista naisten potilaiden tutkimuksessa esitetään taulukossa S1.

Keskustelu

tässä poikkileikkauksen joukko korkean riskin potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyyppeja, olemme osoittaneet, että riski CRC lisääntyy läsnäollessa synkronoitu adenooma, ja laski naisilla, jotka ovat tupakoivat riippumatta ikäisiä. Sen sijaan välistä positiivista tupakointi ja peräsuolen kasvainten on jatkuvasti raportoitu. Useita ensisijainen raportit ja meta-analyysit ovat osoittaneet, että pitkäaikainen ja nykyistä tupakansavu liittyy merkittävästi sekä peräsuolen syövän ja sen esiasteleesioita [16], [18], [19], [20], [21], [ ,,,0],22], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39], [40], [41], [42], [43] [44], [45], [46], [47], [48]. Koskeva näyttö esiasteleesioita on erityisen vahva. Meta-analyysi 42 riippumattomien tutkimusten tupakointi oli merkitsevästi yhteydessä adenomatoottisia polyyppeja kanssa OR = 2,14 (95% CI 1,86-2,46). Riski arviot olivat suuremmat tutkimuksissa, joissa vertailupopulaatiossa oli tehty kolonoskopia [34], mikä tukee aikaisemman hypoteesin ehdottama Terry ja Neugut [49], että valvonta on seuloa, jotta tarkempi riskiarvio saadaan. Kun sahalaitaiset polyypit tutkitaan, suurempi riski arvioita kuin adenoomia saadaan, ja korkeammat taas ovat riskiestimaattien potilaiden sekä sahalaitainen polyypit

ja

adenoomia [16], [17], [19].

kun yhdistyksen välillä tupakoinnin ja peräsuolen syöpä on analysoitu, riskiestimaattien pienenevät verrattuna saatiin tutkittaessa polyyppeja, ilmiö tunnetaan

tupakointi paradoksi

. Kaksi syytä on ehdotettu. Ensinnäkin, että vaikutus tupakoinnin polyypit voivat olla suurimmillaan pieniä vaurioita juurikaan pahanlaatuinen potentiaalia, ja toisaalta, että pidempi latenssiaika kuin kesto monien Kohorttitutkimusten voidaan tarvita tupakointi aiheuttaa sen vaikutuksia [34]. Vaikka molemmat näistä syistä ovat omiaan edistämään tupakoinnin paradoksi, viimeaikainen työ molekyylitasolla Saharan tyypitys on osoittanut, että tupakointi liittyy merkittävästi alaryhmässä peräsuolen syövät, jotka satama somaattisen mutaation

BRAF

[18] , ja tämä voi myös edistää näennäinen laimennusvaikutus tupakoinnin peräsuolen syövän

BRAF

-mutated syövistä käsittävät vain 10% kaikkiaan. Jos CRC liittyivät somaattisten

BRAF

mutaatio riski liittyi pitkäaikaiseen tupakoinnin [18].

Tästä huolimatta näyttöä, kansainvälinen terveys-elimiä, kuten toimiston USA lääkintäviranomainen ja International Agency for Research Cancer (IARC) ovat katsoneet tätä näyttöä riitä osoittamaan syy [32]. Suurin syy tähän on se, että tulokset voidaan sekoitti liittyvät tekijät sekä tupakointi ja peräsuolen syövän kuten liikuntaa [50], alkoholin kulutus [51], ja ruokavalio [52]. Tuoreessa raportissa kuitenkin osoitetaan sekä useita riskitekijöitä ja kestää pitkään tupakoinnin tutkimalla suuren kohortin potilaista jossa keston mediaani tupakointi oli 44 vuotta. Tulokset vahvistivat, että pitkäaikainen tupakointi oli korkein riski peräsuolen syövän, vaikka säätämisen jälkeen useita covariates tiedetään vaikuttavan riskiä [32].

Koska johdonmukainen havainnot useita raportteja, että tupakointi lisää riskiä sahalaitaiset polyypit, ja merkittävä yhdistyksen välillä tupakointi ja peräsuolen syöpä, joka kehittyy kautta sahalaitaiset reitin, tutkittiin joukko korkean riskin potilailla on taipumusta kehittää useita sahalaitainen polyyppeja, jotta tutkitaan vaikutus tupakoinnin lisääntynyt CRC riski läsnä tässä potilasryhmässä. Tuloksemme viittaavat siihen, että potilailla on taipumusta kehittää useita sahalaitaiset polyypit, ei ole merkittävää yhdistyksen välillä tupakoinnin ja lisääntynyt riski esityksen CRC. Vuonna äskettäin raportoitu analyysin riskitekijöistä sahalaitaiset polyypit, tupakoivat osoitti merkitsevää riskiä sekä yhteisiä ja kehittyneet sahalaitaiset polyypit erityisesti distaalisessa paksusuolessa [22]. Tutkimuksessamme CRC olivat todennäköisemmin proksimaaliseen, mikä viittaa siihen, että jos vaikutus tupakoinnin potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyypit on lisätä todennäköisyys vasemman puolinen polyypit, niin havaintomme, että tupakointi yleinen ei ole merkittävää vaikutusta CRC kehitykseen on yhdenmukainen tämän, vasemman paksusuolen sahalaitaiset polyypit ovat

vähemmän

todennäköisesti muuttua pahanlaatuisiksi muuntaminen. Kiinnostaa, aiemmin raportoitu yhdessä distaalinen CRC vahvistettiin tutkimuksessamme potilailla alle 50 at esitys [25], [28], [53].

Odottamaton havainto meidän oli, että tupakointi naisilla vähensi esittää CRC verrattuna tupakoimattomia. Tämä tulos säilyi merkitsevänä säätämisen jälkeen sekä ikä esitys ja adenoomia, koska potilaat CRC olivat vanhempia at esitys kuin potilailla, joilla ei pahanlaatuinen vaurio, sekä havainto lisääntynyt riski CRC siirrettävä vähintään yhdellä perinteinen adenooma. Kaksi naispotilaiden tutkimuksessamme jotka tällä hetkellä tupakointi ja joilla oli CRC olivat myöhemmin puhjenneen, ja olivat pitkäaikaisia ​​tupakoitsijoita ( 40 vuotta) sekä ne, joilla on korkein polyyppi laskee (122 ja 129 vastaavasti, yleiseurooppalaisten paksusuolen polypoosin mutta kiinnostavaa keskittynyt etupuoli-sigmoid). Hyvin tuoreessa julkaisussa, Walker ja työtovereiden esitti joukon 32 potilasta, naisvaltaista, jossa hyperplastisessa polyyppitautia jossa 9 nykyään tupakointi naispotilaiden kuvattiin. Huomattavaa on, että kolme näistä 9 potilaista oli CRC ja kaikki 3 oli etupuoli-sigmasuolen polyyppi laskee 50 [54]. Siksi on todennäköistä, että naisilla, joilla on useita sahalaitainen polyyppien joiden sairautta enemmän proksimaalisesti sijaitsee ovat tavoitteet tämän havaittu vaikutus. Lisäksi vaikutus naisten tupakoivat, vaikka merkittävä, ei ollut täydellinen, ja ehdottaa vain

osajoukko

tietyn geneettisen taustan tai jotka sijaitsevat annos-vaste-ikkuna, reagoivat komponentti savuke savua, ja tämä jae vaihtelevat keskuudessa potilasaineistoihin. Polyyppi laskee olivat merkittävästi suurempi potilailla, joilla CRC meidän sarjassa, mutta vaihtelut olivat suuria siis mikä viittaa

päällekkäisiä

jakelu syöpäriski, ja korostamalla monimutkaisia ​​tämän ehdon. Tärkein riskitekijä CRC säilyi, kun läsnä on samanaikaisesti voimassa adenomatoottisen vaurion [6], [28], [55], jonka luonne on nykyinen alue tutkimuksessa [56]. Niistä 4 potilaalla on CRC, joille ei perinteinen adenoomia raportoitu, yksi osoitettu olevan useita sahalaitaiset adenoomia (dysplastic sahalaitainen polyypit). Vahvistus siitä, että läsnäolo dysplasia yksilöiden useita sahalaitainen polyypit on riskitekijä kehittää CRC signaloi kliinikoille tarvetta lisätä valppautta, jos jatkuvan colonoscopic valvonnasta näissä yksilöissä ja se voi laukaista keskustelua leikkausta, jos kaikki polyypit ei voi poistaa.

Potilaat, joilla HPS kuin määritellään nykyisin ovat huomattavasti lisääntynyt riski, joilla oli CRC, ja todennäköisesti edustaa osajoukko väestöstä tietyn geneettisen taustan [57]. Kaksi suurta tutkimuksia 77 ja 126 potilaista, viittaavat siihen, että riski CRC HPS on noin 30-40% [28], [58], ja yhdistettynä korkeaan taustalla somaattisten

BRAF

mutaatio (30 -40% CRC syntyvät HPS on somaattinen

BRAF

mutaatio) [59], kuten kohonnut riski voi yksinkertaisesti palvella hukuttaa mitään vaikutusta tupakoinnin

BRAF

-mutated CRC. Nykyisessä raportissa, huomasimme mitään todisteita siitä, että tupakointi oli todennäköisemmin liittyä

BRAF

-mutated CRC. Kiinnostaa, tuore julkaisu on osoittanut, että

BRAF

-Tupakointi-CRC akseli rajoittuu lähinnä miehillä [60].

näennäinen väheneminen CRC riski tällä hetkellä tupakointi naisilla on yhdenmukainen biologinen mekanismi muistuttaa, että potilailla, joilla haavainen paksusuolen tulehdus, joka voi olla asetettu

osajoukko

naispotilaista useita sahalaitainen polyypit. Anti-inflammatoriset vaikutukset tupakoinnin haavainen paksusuolen tulehdus ovat anecdotally hyvin tunnettuja, ja riski naisilla CRC haavaisen koliitin merkittävästi vähentynyt suhteessa miehillä [61]. Tässä raportoidut tulokset viittaavat siihen, että tulehduksia voi olla vastuussa neoplastisten progressio sahalaitaiset neoplasia taipumus on

osajoukko

naispotilaista. Riskitekijä tutkimuksessa sahalaitaiset polyypit on osoittanut, että aspiriinin käyttö vähensi kehittyneiden proksimaalisen polyypit, luotonanto epäsuora tuki tämä havainto [22]. Vaihtoehtoisesti määrittelemätön sukupuoli-tekijät liittyvät painoindeksi (BMI), tai hormonaaliset tekijät, kuten nähdään suojaavia vaikutuksia tupakoinnin kohdun limakalvon syöpä voi olla sekoittavat tulokset ilmoitetaan täällä. Koska mitään BMI tai hormonaalinen oli saatavilla näiden potilaiden kirjoitettaessa, ei ole mahdollista testata tätä hypoteesia. Kiinnostaa, pienensivät riskejä nykyisestä tupakoinnin ASPs on raportoitu aiemmin sarjasta sahalaitaiset polyyppi potilailla, joilla ei yhdessä esiintyvä CRC tai adenoomia [62], ja tämä työ viittaa mahdollista päällekkäisyyttä mekanismeja havaintojen kanssa meidän raportti. Vaikka tapaukset, jotka raportissa ei osioitu sukupuolen, toinen edellinen raportti on osoittanut, että kehittyneitä sahalaitaiset polyypit ovat todennäköisesti läsnä naisilla [63].

tulokset Tutkimuksemme osoittavat, että tupakointi ei osuus eikä pahentaa, suuri riski CRC, jos potilaalla on useita sahalaitainen polyypit. Edelleen, naisilla useita sahalaitainen polyyppeja, tupakointi näyttää liittyä alentuneeseen joilla esiintyy CRC. Rajallisen numerot analyysimme, meidän tulokset voivat johtua sattumasta. Tulokset Tutkimuksemme voi myös vaikuttaa toteamiseen tila potilaista, mutta kun analysoitiin uudelleen meidän data käyttämällä vain indeksi potilaita, tulokset pysyivät merkittävinä. Kolme neljäsosaa meidän potilaista oli ensimmäinen esitys omissa perheisiin sekä 70% näistä ei ollut vaikuttaa sukulaisia ​​CRC niin viitattiin genetiikan palvelun perusteella ottaa polypoosia. Toinen vaikutus tuloksiin raportoitu tässä on se, että sekoittavat tekijät kuten ruokavalio, lihavuus, liikunnan, hormonaalinen tila ja alkoholin nauttiminen, saattanut vaikuttaa tuloksiin, ja edelleen suurempia tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan havaintomme sekä korkean riskin klinikoilla ja väestö. Meidän havainnot eivät todennäköisesti ole laajasti sovellettavissa satunnaisten CRC tapauksissa potilailla, joilla on useita sahalaitainen polyyppien genetiikka klinikat ovat todennäköisesti erityisen geneettinen tausta, mutta voi olla joitakin päällekkäisiä vaikutuksia [62]. Välittömät vaikutukset sukupuolihormonien yksinään voi sulkea pois useissa naaraita, joista monet ovat alle vaihdevuodet, jotka olivat entisiä tai tupakoimattomia ja jotka ovat esittäneet CRC. Lisääntynyt potilaiden osuus lukuisia sahalaitainen polyypit, jotka tupakoivat on havaittu aiemmin [28], [54], ja tämä havainto vaatii lisätutkimuksia sen määrittämiseksi, onko tupakointi lisää fenotyyppi [28], mikä nostaa sen kliinistä huomiota, tai liittyy oireiden lievitystä potilaille, joilla on suuri polyyppi taakka jotka siis jatkavat tupakointia.

Mikä tärkeintä, tutkimukset biologinen mekanismi meidän tarkkailuun alentuneeseen CRC naisilla voi johtaa CRC-ennaltaehkäisevä liikennemuodon naispotilaille sahalaitainen polyypit

riippumaton

tupakoinnin ja siihen liittyvät terveysriskit, ja voi lopulta johtaa toivottava esiintyminen väheni kolektomian hallinnassa korkean riskin naispotilailla, joilla on useita sahalaitainen polyypit. Lisäksi lisääntynyt valvonta voidaan tarvita naisilla tupakoinnin lopettamiseen tapahtuu torjumaan mahdolliset rebound vaikutus. Jos tämä biologinen mekanismi on tulehdusta prosessi, vaihtoehtoisia hoitomuotoja nikotiinista voitaisiin mahdollisesti sijoittautunut hoito naispotilaista useita sahalaitainen polyypit.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Tiedot kaikille naisten osallistujille useita sahalaitainen polyypit. FH CRC = suvussa CRC; ASP = kehittynyt sahalaitaiset polyyppi; AD = adenoomia; CRC = esittelyyn CRC alkudiagnoosin; y = kyllä, n = ei, u = tuntematon

doi: 10,1371 /journal.pone.0011636.s001

(0,21 MB DOC) B

Kiitokset

Kirjoittajat tunnustavat panos henkilöstön ja osallistujien Genetics of Serrated neoplasiaa (GSN) tutkimus (https://gsn.qimr.edu.au/index.html), familiaalinen GI Syöpärekisterissä Uuden-Seelannin, Ohio State University Medical Center, The Jeremy Jass Memorial patologia Collection, Colon Cancer Family Registry (https://epi.grants.cancer.gov/CFR/about_colon.html) ja Royal Melbourne Hospital.