Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Adiponectin on insuliiniherkistävä tuottama hormoni rasvasolut. On ehdotettu olevan mukana kohdun limakalvon kasvaimien syntyyn. Julkaistut tiedot ovat osoittaneet ristiriitaisia ​​tuloksia yhdistyksen välillä kiertävän adiponektiini tasojen ja kohdun limakalvon syöpä. Tässä tutkimuksessa, teimme meta-analyysi arvioida ennustearvo kiertävien adiponectin tasojen kehittämisestä kohdun limakalvon syöpään.

Methods

PubMed, EMBASE, ISI Web tiedon, ja Cochrane tietokannoista etsittiin kaikkien tukikelpoisten tutkimuksissa ja yhteenveto suhteellinen riski (SRR) laskettiin. Lisäksi suoritimme annos-vaste-analyysi kahdeksan oikeutettuja tutkimuksia.

Tulokset

yhteensä 1955 tapausta ja 3458 tarkastuksia 12 tutkimuksia mukana. SRR varten ”korkein” vs. ”alin” adiponectin tasoille korkea adiponectin taso vähensi kohdun limakalvon syövän [SRR = 0,40, 95%: n luottamusväli (CI), 0,33-0,66]. Tulokset alaryhmäanalyyseissa olivat yhdenmukaisia ​​yleisen analyysin. SRR kutakin 1 ug /ml kasvua adiponectin osoitti 3%: n vähennys endometriumin syövän riskiä (95% CI: 2% -4%), ja 14%: n vähennys kustakin lisäystä 5 ug /ml (95% CI: 9% -19%). Ei ole todisteita julkaisun bias todettiin.

Johtopäätökset

Tämä meta-analyysi osoittaa, että alhainen verenkierrossa adiponectin on riskitekijä kohdun limakalvon syöpä.

Citation: Zheng Q Wu H, Cao J (2015) Circulating Adiponectin ja kohdun limakalvon syöpä. PLoS ONE 10 (6): e0129824. doi: 10,1371 /journal.pone.0129824

Academic Editor: Masaki Mogi, Ehime University Graduate School of Medicine, JAPAN

vastaanotettu: 08 joulukuu 2014; Hyväksytty: 13 toukokuu 2015; Julkaistu: 01 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Zheng et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

kohdun limakalvon syöpä on yksi yleisimmin diagnosoitu sairauksia gynekologiset syövät, arviolta 280000 uutta tapausta vuodessa maailmanlaajuisesti [1]. Lihavuus lisää riskiä kohdun limakalvon syöpä, joiden kokonaispituus riskisuhde 1,60 (p 0,0001) per 5 kg /m

2 nousu painoindeksi (BMI) oli suuri meta-analyysi [2], joka voi aiheuttaa insuliiniresistenssiä, kohonnut sukupuolihormonien, krooninen systeeminen tulehdus ja muutokset tasojen adiposyyttien johdettujen tekijät [3,4].

Rasvakudos erittää useita bioaktiivisia aineita, mukaan lukien adiponektiini, leptiini, resistiinin ja tuumorinekroositekijä-γ (TNF-γ) [5]. Adiponectin on runsain adiposyytin eristetyn hyytymistekijä, joka on insuliini-herkistävä hormoni ja ehdotti olla mukana kohdun kasvainten synnyssä [6]. Anti-angiogeenisen, anti-inflammatorisia ja anti-apoptoottisen ominaisuudet adiponectin voivat välittää sen tuumorin vastaista vaikutusta [6]. Kiertävä adiponectin tasot olivat alhaiset lihavuuden ja lisääntynyt jälkeen vakavia laihtuminen [7,8]. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että suhde adiponektiini pitoisuuksien ja BMI oli käänteinen [9]. Joskin riviä

in vitro

ja

ex vivo

näyttöä syy-asema adiponectin endometriumin syöpä [10], tulokset epidemiologisista tutkimuksista ovat epäjohdonmukaisia, ja useimmat tutkimukset rajoittuvat pieniin otoskoko. Joissakin tapausverrokkitutkimukset, korkea verenkierrossa adiponectin osoitettiin liittyvän merkittävän laskun riski kohdun limakalvon syöpä [11-17], kun taas muut tutkimukset eivät osoittaneet merkitseviä [18-21]. Koska kiertävän adiponectin taso on helppo valvoa markkeri ja voivat olla käyttökelpoisia ehkäisyyn ja varhaiseen diagnosointiin kohdun limakalvon syöpä, se on erittäin tärkeää selventää yhdistyksen välillä adiponektiini tasojen ja kohdun limakalvon syövän riskiä. Tässä työssä teimme meta-analyysi kaikkien oikeutettuja tutkimuksia arvioimaan yhdistyksen välillä veressä adiponektiini ja kohdun limakalvon syövän riskiä. Olemme myös suorittaa annos-vaste meta-analyysi ja tutkivat mahdollisuutta sekä lineaarisen ja epälineaarinen yhdistysten.

Materiaalit ja menetelmät

Kirjallisuus

PubMed, EMBASE, ISI web tiedon, ja Cochrane tietokannoista etsittiin seuraavin ehdoin: ”endometriumin” tai ”kohdun limakalvo” ja ”kasvaimen” tai ”syöpä” tai ”syöpä” ja ”adiponektiini” tai ”ACDC” tai ”ADPN” tai ”apM1” tai ”APM-1” tai ”GBP28” tai ”ACRP30” tai ”ADIPOQ”. Muita artikkeleita tunnistettiin etsimällä lähdeluetteloissa haetaan artikkeleita.

Tutkimus valinta

Kaikki artikkelit itsenäisesti uudelleen kaksi tutkijaa. Tutkimukset olivat mukana, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: 1) tutkimus arvioi suhde kiertävän adiponektiini tasojen ja kohdun limakalvon syövän riskiä; 2) tutkimus on tapaus-control tai kohorttitutkimuksen; 3) Tutkimuksen raportoi suhteellisen riskin arvioita tai raakaöljyn tietojen verenkierrossa adiponectin tasolla; 4) tutkimuksesta, jonka raportoi arvioiden vähintään kolme luokkaa adiponectin tasojen sisältyy annos-vaste-analyysi. Tutkimukset ulkopuolelle, jos ne: 1) ovat arvostelua ilman alkuperäiset tiedot; 2) raportoitu päällekkäisiä tietoja samassa tutkimuksessa väestön 3) ei verrata virallisesti tunnustettu tutkimuksen suunnittelu (esim kohorttitutkimusten tai tapausverrokkitutkimukset); 4) olivat saatavilla vain tiivistelmä.

Data louhinta

Data uutettiin kaksi itsenäistä tutkijat ennalta määritetyn tietokannan. Seuraavat tiedot sisällytettiin: ensimmäisen tekijän sukunimi; Alkuperämaa; julkaisuvuosi; Tutkimuksen nimi ja tutkimusjakson aikana; tukeva rakenne; otoskoko; keski-ikä yksilöiden; vaihdevuosien henkilöiden asemasta; laboratorio määritykset adiponectin tasolla; suhteellinen riski arvion [RR, 95%: n luottamusväli (CI)] varten ”korkein” vs ”alhaisin” luokka [22] adiponectin tai annos-vaste (DR), ja korjauskertoimia.

Tilastollinen analyysi

Yhdistimme molemmat kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja suhteelliset riskit (RRS), laskemiseen yhteenveto suhteellinen riski (SRR). Monimuuttujakalibrointi oikaistu riskiestimaattien ja vastaavia luottamusvälit muuttuivat loki suhteelliset riskit meta-analyysit [23]. Yhdistettiin arviot SRR laskettiin käyttäen käänteisen varianssi painotettu random-vaikutus malli ”korkein” vs ”alin” luokkaan lähtötilanteen adiponectin keskittyminen [24].

I

2

testi [25] ja Cochranin Q-tilasto testi [26] käytettiin arvioimaan Tutkimusten välisten heterogeenisuus.

I

2

arvot 0-25%, 25-50% ja 50-75% osoita, alhainen, ja kohtalainen heterogeenisyys, vastaavasti. Matala p-arvo Cochranin Q-tilastoa ( 0,05) osoittaa merkittävää heterogeenisuus tutkimuksia. Vaikutuksen tutkimiseksi mahdollisten sekoittavien tekijöiden, teimme alaryhmäanalyyseissa ottamalla huomioon kaikki mahdolliset tekijät, kuten tutkimus väestö, vaihdevuosien henkilöiden asemasta, ja korjauskertoimia ikä, painoindeksi, verenpainetauti ja diabetes. Stabiilius arvioitiin yhdistettyjen arvioiden suoritimme herkkyysanalyysissä tarkastamalla muutosten jälkeen tulokset peräkkäinen poisjättäminen yksittäisten tutkimusten.

Kooste arvio annos-vaste vaikutuksen adiponectin tasojen endometriumsyöpään riski laskettiin kiinteiden vaikutusten malli. Yleistynyt pienimmän neliösumman regressio käytettiin arvioida lineaarisen kehitys SRR, kun taas menetelmä rajoitettu kuutiometriä Spline haettiin epälineaarinen suuntaus arviointi [27]. Julkaisu esijännitettä graafisesti arvioitiin käyttäen Begg ja Egger testi [28,29]. Kaikki edellä mainitut analyysit tehtiin käyttämällä STATA versio 12 (StataCorp, College Station, TX).

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

Yhteensä 12 voivat tutkimusten [11 -21,30] lukien 1955 tapaukset ja 3458 kontrolliraskauksiin läpi hakuprosessia (kuvio 1). Niistä yksi tutkimus raportoidut tulokset annos-vaste analyysit [30], kun taas toinen 11 tutkimuksissa raportoitu syrjäisimpien useita luokkia kiertävän adiponectin taso [11-21]. Tärkeimmät ominaisuudet Näiden tutkimusten on esitetty taulukossa 1. Viisi tutkimukset tehtiin Pohjois-Amerikassa [12,14,16,19,20], neljä Euroopassa [11,13,15,30], ja kolme Aasiassa [ ,,,0],17,18,21]. Niistä 12 tapausverrokkitutkimukset viisi oli sairaalan johdolla [11,15,17,18,30], kolme oli väestöpohjainen [12,14,21], ja neljä oli sisäkkäin tutkimuksissa [13,16,19, 20]. Adiponectin mitattiin entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) yhdeksässä tutkimuksessa [12-15,17-21] ja radioimmunomäärityksellä (RIA) kolmessa tutkimuksessa [11,16,30]. Eräässä artikkelissa kirjoittajat laskettu RR [13], muut tutkimukset raportoitu syrjäisimpien [11,12,14-21,30]. Yhteensä kahdeksan tutkimukset riittävät tiedot sisältyivät annos-vaste meta-analyysi [11,13-16,18-20].

”Korkein” vs ”alhaisin” luokkaan adiponectin

SRR varten ”korkeimman” vs ”alhaisin” luokka adiponectin tasoilla oli 0,47 (95% CI: 0,33-0,66, p 0,001), joka osoitti 53%: n vähennys endometriumin syövän riskiä ( kuvio 2) [11-21,30]. Jonkin verran näyttöä on välillä-ryhmän heterogeenisuus havaittiin analyysissä (

I

2

= 67,5%, p = 0,001). Siksi teimme Alaryhmäanalyysissa arvioida vaikutuksen yksittäinen tekijä, joka voi olla vaikutusta tulokseen. Taulukko 2 osoittaa tulokset alaryhmäanalyyseissa. Vuonna alaryhmäanalyyseissa piirit ja useat korjauskertoimia, kuten BMI, verenpainetauti ja diabetes, tulokset olivat periaatteessa yhdenmukaisia ​​kokonaistulosta. Kuitenkin ”alin” luokkaan adiponectin ei merkittävästi lisää riskiä kohdun limakalvon syöpä naisilla ennen vaihdevuosia (p = 0,807), ei ryhmässä ole ikä- (p = 0,099). Verrattuna Yleisanalyysi, alempi todisteita heterogeenisuus havaittiin vaihdevuodet ohittaneilla naisilla (

I

2

= 53,8%) [11,13,15,16,18-20] , tutkimuksissa ikä- (

I

2

= 64,8%) [11,12,14,15,17,18,21] ja tutkimuksissa ei ole oikaistu ikä (

I

2

= 53,9%) [13,16,19,20], verenpainetauti (

I

2

= 64,2%) [11,13,15-17,19,20] ja diabetes (

I

2

= 58,8%) [11,13-15, 17,20]. Ei ole todisteita merkittävä heterogeenisyys havaittiin naisilla ennen vaihdevuosia (

I

2

= 0,0%) [11,13,19], tehdyissä tutkimuksissa Aasiassa (

I

2

= 29,1%) [17,18,21] ja tutkimuksissa ei ole oikaistu painoindeksi (

I

2

= 0,0%) [14,16].

RR, suhteellinen riski; CI, luottamusväli.

annosvasteyhteys meta-analyysi

arvioitiin annos-vaste vaikutuksen adiponectin tasojen endometriumin syöpäriskiä. Käänteinen lineaarinen annos-vaste korrelaatio havaittiin yhteenkerätystä 8 tutkimuksista (p 0,001), jossa on 3% (95% CI: 2% -4%) vähennys kohdun limakalvon syövän riskiä kunkin 1 g /ml kasvoi adiponectin, ja 14% (95% CI: 9% -19%) vähennys kutakin 5 g /ml kasvua adiponektiinin. Lisäksi tilastollisesti epälineaarinen korrelaatio adiponektiini tasolla ja endometriumin riski havaittiin myös (p 0,001). Ei ole todisteita heterogeenisuus havaittiin, kun laskimme joko lineaarisuus (p = 0,10) tai epälineaarisuus (p = 0,25).

Herkkyysanalyysi ja julkaisu bias

Teimme herkkyysanalyysi, jossa yksittäisiä tutkimuksia peräkkäin pois ja loput analysoitu. Tulokset osoittivat mikään yksittäinen tutkimusten vaikuttanut merkittävästi SRRs. Emme havainneet mitään julkaisua vääristymiä Egger n (p = 0,497) tai Begg testi (p = 0,533).

Keskustelu

meta-analyysin mukaan käänteinen korrelaatio kiertävän adiponektiini tasolla ja kohdun limakalvon syöpä, jossa on 53% pienempi riski korkeampi. Tulos oli johdonmukaisesti merkittävä kaikissa herkkyysanalyyseja ja kaikki populaatiot tutkittu. Ei kuitenkaan ole merkittäviä järjestöjä havaittiin naisilla ennen vaihdevuosia, ja tutkimuksissa ei ikä-. Annos-vaste-analyysi osoittaa, että kukin 1 g /ml kasvoi adiponectin vastaa 3% pienempi riski kohdun limakalvon syöpä. Koko annos-vaste yhdistys arvioitiin Petridou

et al

., Mutta se ei ollut merkittävää, jotka saattavat johtua rajallinen määrä aiheita analysoitu [30]. Lisäksi löysimme tilastollisesti epälineaarinen korrelaatio adiponektiini ja kohdun limakalvon syövän riskiä.

Meidän kerrostunut analyysi vaihdevuosien tila, me vain havainnut tilastollisesti merkitsevästi yhteydessä adiponektiini tasolla ja endometriumin syövän riskiä vaihdevuodet ohittaneilla naisilla. Itse asiassa kolme tutkimusta lukien vain 297 aiheita raportoitu nonsignificant tulokset keskuudessa naisilla ennen vaihdevuosia [11,13,19]. Pienen otoksen koko ei välttämättä ole riittävän tehokas havaita ero ryhmien välillä. Toisaalta, kohdun limakalvon syöpä on yleisempää vaihdevuodet ohittaneilla naisilla kuin naisilla ennen vaihdevuosia [31]. Liikalihavuus on vahva riskitekijä kohdun limakalvon syövän riskin tasoon liittyvä BMI [32]. Kun otetaan huomioon BMI, huomasimme, että alempien tasojen verenkierrossa adiponectin lisääntynyt endometriumin syöpäriskin tutkimuksissa oikaistu BMI, joka oli yhdenmukainen kokonaistulokset. Havaitsimme tilastollisesti merkittävän heterogeenisuus tutkimuksissa mukana meta-analyysissä. Jonkin verran näyttöä heterogeeninen havaittiin myös alaryhmäanalyyseissa, siksi lasketaan yhteenvedossa arviot käyttämällä satunnaisia ​​vaikutus malleja, jotka on enemmän konservatiivinen.

Useat tutkimukset ovat käsitelleet mekanismeista rooliin adiponectin vähentämiseen endometriumin syöpäriski . Yksi merkittävä mekanismi on, että adiponectin voi pienentää veren insuliinitasot [5,33-35], ja näin ollen voi estää syövän kehittymisen, kuten insuliini-säädelty estrogeeni on yksi vallitseva riskitekijä kohdun limakalvon syöpä [13,20,32,36 , 37]. Lisäksi yhdistyksen välillä adiponektiini tasolla ja kohdun limakalvon syöpä viittaa siihen, että insuliiniresistenssi voi olla tärkeä rooli kohdun limakalvon syövän synnyn [11,12,14,16-19,21]. Dal Maso

et al

. Lisäksi havaittiin, että korkea-glykemiakuorma ruokavalioita, jotka aiheuttavat korkea verensokeri ja insuliini, jotka liittyvät suoraan kohdun limakalvon syövän riskiä [11]. Tulehdus katsotaan olevan tärkeä rooli taudin alkamisen ja etenemisen kasvaimen [38]. Adiponectin voi olla voimakas anti-inflammatorinen vaikutus, ja se voisi myös mahdollisesti vähentää kohdun limakalvon syövän siten [34,39-44]. Lisäksi adiponectin aiheuttama kaspaasi-välitteistä endoteelisolujen apoptoosia ja osoitti anti-angiogeneesiä ja kasvaimen aktiivisuus [45]. Lisäksi adiponectin voi estää estrogeenireseptorin α ja verisuonten endoteelin kasvutekijä, siten välttäen solujen lisääntymistä, invasiivisuus ja angiogeneesi

in vitro

[17]. Lopuksi adiponectin voi estää proliferatiivinen toimia useiden mitogeenisten kasvutekijöiden estämällä niiden vuorovaikutus kalvon reseptoreihin [44,46]. On oletettu, että adiponectin voi estää syövän synnyn kautta vedoten AMPK ja tukahduttaa fosfatidyyli 3-kinaasi (PI3K) /AKT /mTOR signalointi [15]. Siksi kiertävä adiponectin näyttelee suojaava rooli kehitettäessä kohdun limakalvon syövän [11-17], joka on mukaisesti tekemistä meidän meta-analyysi.

Lisäksi adiponectin kiertää plasmassa kolme muotoa matalan -molecular-paino (LMW) oligomeerinen kompleksi trimeeri, keski molekyylipainon (MMW) kompleksi kahden trimeerien ja korkean molekyylipainon (HMW) kompleksi enintään kuusi trimeereiksi [47]. Kokeellinen näyttö viittaa siihen, että eri adiponectin voi olla erillisiä biologisia vaikutuksia, kuten että HMW muoto ehdotettiin olevan läheisemmin sukua insuliiniherkkyyttä, kun taas komplekseja pienempi molekyylipaino voi olla vahvempi tulehdusta potentiaalia [48]. Tutkimus kertoi, että alhainen seerumin MMW adiponectin oli ainoa itsenäinen riskitekijä kohdun limakalvon syöpä [21]. Lisätutkimuksia tarvitaan tunnistamaan korrelaatio seerumin tai suhteet eri adiponectin isomuotojen kanssa kohdun limakalvon syöpään.

Nykyinen meta-analyysi tukee suoran yhteyden alemman tason verenkierrossa adiponektiini ja lisääntynyt kohdun limakalvon syöpä riski. Yhdistämällä tietoja kaikilta asiaan liittyvät tutkimukset, meidän meta-analyysi ratkaisee rajoitukset ajanjakson ja tiettyä aihetta väestö tutkimus, kasvattaa otoskoko ja siten valta tutkia vaikutuksia kohteisiin. Vaikka kohdun limakalvon syöpä on usein gynekologiset syöpä, se on suhteellisen alhainen ilmaantuvuus taudin verrattuna muihin yhteisiä syöpien, kuten rintasyövän, keuhkosyövän ja paksusuolen syövän, kerroinsuhde (OR) voidaan käyttää hyvän arvion suhteellisesta riskistä. Siksi on aiheellista yhdistää molemmat syrjäisimmille alueille ja RRs laskemiseksi yhteenveto suhteellinen riski. Tämä tutkimus kuitenkin vielä useita rajoituksia. Ensiksi, valinta bias voi olla, koska osat verrokeilla ovat sairaalan johdolla, jotka saattavat olla hyvänlaatuinen tauti ja erilaisia ​​riskejä kehittämiseksi kohdun limakalvon syöpään. Toiseksi säädöt varten kliinis parametreja, jotka voivat aiheuttaa mittausvirheen yhdessä muiden välisten tutkimus poikkeamia parantavat Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Kolmanneksi, jotkut havainnot alaryhmiin rajoitetaan pienestä otoksesta. Edelleen suuri mahdollisille kohorttitutkimukset tulisi suorittaa tutkia optimaalisen adiponectin kanssa suojaava vaikutus kohdun limakalvon syöpään. Vaikka erilaisia ​​farmakologisia ja ilman farmakologisia apuneuvoja on hyväksytty vaikuttamaan adiponectin tasolle, kliinistä merkitystä kohonnut adiponectin tasolta vähentämiseen endometriumsyövän riski on vielä määrittämättä [49].

Vaikka adiponectin ilmaistaan pääasiassa rasvakudos, sen plasman on osoitettu olevan korreloi negatiivisesti BMI, insuliiniresistenssiä ja insuliinin pitoisuuksia [50]. Ilmaisu on adiponectin moduloidaan sekä genomista ja epigenomic tasolla [51,52], joten on tärkeää tutkia mekanismeja alas-säätely adiponectin endometriumin syöpäpotilailla tulevaisuudessa paremmin ehkäisyyn ja hoitoon. Yhteenvetona, tämä meta-analyysi tukee että alemman tason verenkierrossa adiponectin on riskitekijä kohdun limakalvon syöpä. Koska meta-analyysi sisältää enemmän tapauksia kuin yksittäisen tutkimuksen, se voi saada enemmän vakuuttava johtopäätös; tässä tapauksessa tulos tutkimuksesta Dallal CM

et al

. joka osoitti, että RR on vastakkaiseen suuntaan kuin teimme olettamuk- (kuvio 2) voi aiheuttaa pienemmän näytteen koko [20]. Tuloksena tästä meta-analyysi vahvistaa biologisesti uskottava mekanismit rooleja Adiponectin pelaa syövissä. Adiponectin voi toimia riski biomarkkeri kohdun limakalvon syöpä, ja voi olla tärkeä kliininen merkitys ehkäisyssä kohdun limakalvon syöpään.

tukeminen Information

S1 tarkistuslista. PRISMA tarkistuslista tähän meta-analyysiin.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0129824.s001

(DOC) B