Krooninen sairaus

tiivistelmä

Virtsarakon syöpä on viides yleisin syöpä Yhdysvalloissa, ja tunnistaa geenimerkit jotka voivat ennustaa alttius korkean riskin väestöä tarvitaan aina. Tutkimuksemme tarkoituksena on selvittää, onko geneettinen vaihtelut transformoivan kasvutekijä-beeta (TGF-β) reitin liittyy virtsarakon syövän riskiä. Havaitsimme 356 yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) 37 avaimen geenejä tämän reitin ja arvioida niiden ja syöpäriskin 801 tapauksissa ja 801 valvontaa. Neljäkymmentä yksi SNP liittyivät merkittävästi syöpäriskiä, ​​ja säätämisen jälkeen monimuuttujille, 9 edelleen merkittäviä (

Q

-arvo ≤0.1). Haplotyyppianalyysissä kertoo vielä kolme haplotypes sisällä

VEGFC

ja kaksi haplotyyppien

EGFR

liittyi merkittävästi lisääntynyt virtsarakon syövän riski verrattuna yleisimpiä haplotyyppi. Luokittelu ja regressio puu analyysi osoitti myös mahdollisia korkean kertaluvun geeni-geeni vuorovaikutusta, jossa

VEGFC:

rs3775194 ollessa alkuperäisen split, mikä viittaa siihen, että tämä muunnos on vastuussa eniten vaihtelua riskiä. Yksilöt kuljettavat yhteinen genotyyppi

VEGFC

: rs3775194 ja

EGFR

: rs7799627 ja variantti genotyyppi

VEGFR

: rs4557213 oli 4,22-kertainen riski, paljon suurempi vaikutus suuruusluokkaa kuin myönnettyä yhteinen genotyyppi

VEGFR

: rs4557213. Tutkimuksemme tarjoaa ensimmäisen epidemiologiset todisteita yhteyden TGF-β-reitin variantteja ja virtsarakon syövän riskiä.

Citation: Wei H, Kamat AM, Aldousari S, Ye Y, Huang M, Dinney CP, et al. (2012) Genetic vaihtelut transformoivan kasvutekijän beta Pathway ennustajina Virtsarakon syövän riski. PLoS ONE 7 (12): e51758. doi: 10,1371 /journal.pone.0051758

Editor: Yan Gong, College of Pharmacy, University of Florida, Yhdysvallat

vastaanotettu: 09 toukokuu 2012; Hyväksytty: 5. marraskuuta 2012 Julkaistu: 12 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Wei et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia National Institutes of Health (U01 CA 127615, R01 CA 74880, P50 CA 91846, ja R01 CA 131335) (www.NIH.org). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Virtsarakon syöpä yleisesti vaikuttaa vanhusten ja miehet, joiden arviolta 73510 uutta tapausta ja 14880 kuolemantapausta Yhdysvalloissa vuonna 2012 [1]. Suurimmista riskitekijöistä virtsarakon syöpä ovat miessukupuoli, ikä, tupakointi, ja työperäiseen aromaattisia amiineja [2]. On yhä tunnustetaan, että geneettinen alttius saattaa osaltaan virtsarakon syövän syövän synnyn [3]. Siksi yksilöiden tunnistamiseksi alttiita syöpä tuella geenimerkit voi vähentää terveydenhuollon kustannuksia, lisätä kustannus-hyöty seulonnan ja valvonnan, sekä hoidon parantamiseksi ja selviytymisen syöpäpotilailla.

transformoivan kasvutekijä beeta (TGF-β) reitti on perustettu tärkeässä osassa eri syöpätyyppejä ja osallisena kasvainten synnyssä virtsarakon siirtymäkauden cell carcinoma. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että TGF-β signalointi edistää epiteeli–mesenkymaalitransitioon, angiogeneesi, muuttoliike, ja etäpesäkkeitä monenlaisissa pahanlaatuisia kasvaimia [4] [5], [6]. Normaaleissa soluissa, TGF-β säätelee solujen kasvua, erilaistumista, matriisin tuotantoa, ja apoptoosin [7]. TGF-β: n indusoiman apoptoosin usein välittyy Smad-riippuvaisen reitin, mutta se voi tapahtua myös sekä p53-riippuvaisen ja p53-riippumattomien mekanismien [8], [9], ja siihen liittyy kaspaasi aktivaation, säätelyä proapoptoottiset tekijöiden (eli Bax) ja /tai downregulation of antiapoptoottisten tekijöiden (toisin sanoen, Bcl-2 ja Bcl-x L) [10] – [12]. Nämä tekijät ovat kaikki olennaisia ​​osia ihmisen immuunijärjestelmää. TGF-β-reseptorin 1 variantti rs11466445 (TGFBR1 * 6A) on liitetty suurentunut rintasyövän ja munasarjasyöpäpotilaiden mutta ei peräsuolen tai virtsarakon syöpä [13] – [16]. Kuitenkin toinen tutkimus vaikutuksista 7 eri geneettisiä variantteja kahdella tärkeällä jäsentä TGF β-reitin (

TGFB1

ja

TGFBR1

) ja kliininen tulos lihaksen invasiivisen virtsarakon syövän osoitti, että

TGFBR1:

rs868, joka sijaitsee 3′-alueella, oli merkitsevästi yhteydessä taudin aiheuttamaa kuolleisuutta [17]. On myös raportoitu, että geneettinen variantit

RUNX3

, tuumorisuppressori, että TGF-β-reitin, voivat moduloida virtsarakon syövän riskiä [18].

Koska TGF-β-reitin olennainen rooli solun prosesseja, me arveltu, että polymorfismit TGF-β-reitin geenit voivat moduloida riskiä virtsarakon syövän. Tämän hypoteesin testaamiseksi teimme suuren tapauskontrollitutkimuksessa vaikutusten arvioimiseksi yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) keskeisissä geenien tämän reitin. Tietääksemme tämä on ensimmäinen tutkimus tutkia yhdistyksen välillä kattavan paneeli polymorfismien TGF-β-reitin geenit ja virtsarakon syövän riski sekä tunnistaa alaryhmiä, jotka olisivat todennäköisesti suurempi syöpäriski.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

Kirjallinen suostumukset saatiin kaikille potilaille ennen ilmoittautuminen tässä tutkimuksessa. Tutkimuksen hyväksyi Institutional Review Boards MD Anderson Cancer Center, Baylor College of Medicine, ja Kelsey-Seybold Clinic.

Tutkimus väestö- ja Tiedonkeruun

Tämä tapauskontrollitutkimuksessa alkoi potilas rekrytointi vuonna 1999 ja on parhaillaan käynnissä. Virtsarakon syöpää potilasta rekrytoitiin University of Texas MD Anderson Cancer Center ja Baylor College of Medicine. Tapaukset olivat joilla on vasta diagnosoitu, histologisesti varmennettu virtsarakon syöpään. Kukaan potilaista oli tehty kemoterapiaa tai sädehoitoa ennen tutkimukseen osallistumista. Ei ole asetettu rajoituksia iän, sukupuolen tai sairauden vaiheessa rekrytoinnin. Ohjaus henkilöä olivat terveitä yksilöitä, joilla ei aiemmin syöpä (lukuun ottamatta melanooma ihosyöpä). Heidät rekrytoitiin Kelsey-Seybold klinikalla, suurin yksityinen multispecialty yhteisvastaanotto Houstonin pääkaupunkiseudulla. Kotelot ja kontrollit vastinetta iän (± 5 vuotta), sukupuolen ja etnisen alkuperän. Kaikki TET jos allekirjoitettu tietoon perustuvan suostumuksen ja suorittanut 45 minuutin henkilökohtaista haastattelussa koulutetun MD Anderson henkilöstöä haastattelijat. Jokaisen haastattelun, 40 ml perifeeristä verta näytettä vedettiin koodattu ja heparinisoituihin putkiin myöhemmin DNA eristäminen ja analyysi. Yksilöt, jotka oli polttanut alle 100 savuketta elinaikanaan määriteltiin tupakoimattomia henkilöt, jotka olivat savustettu yli 100 savuketta, mutta oli lopettanut yli 1 vuoden ennen diagnoosia tai haastattelu määriteltiin entiset tupakoitsijat, ja henkilöillä, jotka olivat parhaillaan tupakoinnin tai oli pysähtynyt alle 1 vuoden ennen määriteltiin tupakoijilla. Tässä tutkimuksessa entinen ja nykyinen tupakoitsijoita määriteltiin koskaan tupakoitsijoita. Koska yli 90% palvelukseen tapauksista olivat puhtaita siirtymäkauden cell carcinoma, me mukana vain tätä kudosnäytteistä tutkimuksessa. Koska yli 90% Tutkimuksemme väestöstä itse ilmoitettu ei-latinalaisamerikkalainen valkoihoisten perustuu kyselyyn mennessä olemme rajoitettu analyysi valkoihoiset rajoittaa hämmentävä vaikutus väestön kerrostuneisuus säilyttäen useimmat tilastollinen voima.

SNP valinta ja genotyypin

paneeli 356 SNP 37 geenejä (taulukko S1) valittiin sen perusteella, seuraavien kriteerien. Lyhyesti, käytimme Ingenuity System Pathway Analyysiohjelmisto (https://www.ingenuity.com) ja National Center for Biotechnology Information (NCBI) PubMed (https://www.ncbi.nlm.nih.gov) tunnistaa listan TGF-β-reittiin liittyviä geenejä. Jokaista geeniä, valitsimme koodaus SNP jonka laatikointi algoritmi LDSelect ohjelmisto (https://droog.gs.washington.edu/ldSelect.pl, versio 1.0) (r

2 0,8, MMM 0,05) sisällä 10 kb ylävirtaan transkription aloituspaikasta tai 10 kb alavirtaan transkription stop-sivustolla. SNP taajuus ja LD tiedot perustuvat kansainväliseen HapMap Project tietokanta, vapauta 22, ihmisen genomin build 36. Olemme myös potentiaalisesti toiminnallinen SNP vähäisin alleelin taajuus (MAF) on suurempi kuin 0,01 koodaus (synonyymi ja ei-synonyymejä SNP) ja säätelyalueita (promoottori, liittämiseen sivusto, 5′-transloimaton alue, ja 3′-alue). Genotyyppaustulokset suoritettiin käyttäen Illumina n IValitse muokatun SNP array (Illumina, San Diego, CA). Genotyypit analysoitiin ja viety käyttäen Illumina BeadStudio ohjelmisto. Mikä tahansa SNP kanssa puhelutaajuuden 95% jätettiin lisäanalyysiä.

Tilastollinen analyysi

Laboratorio ja epidemiologiset tiedot yhdistettiin ja useimmat analyysit suoritettiin käyttäen STATA 10,0 (Stata Corporation, College Station , TX) ja HelixTree (Golden Helix, Bozeman, MT) ohjelmistoja. Jaettuihin ominaisuuksien tapauksissa ja verrokit arvioi χ

2 testi (kategorisen muuttujat) tai Studentin t-testiä (jatkuvien muuttujien). Jokaisen SNP testasimme Hardy-Weinberg tasapainoon käyttäen hyvyys fit χ

2 testiä verrata havaittiin odotettu taajuus genotyyppien verrokeilla. Vaikutukset genotyyppien SNP virtsarakon syövän riski arvioitiin niin kertoimet suhdeluvut ja 95%: n luottamusväli (95% CI) monimuuttujamenetelmin ehdoton logistista regressiota alla hallitseva, resessiivinen, ja lisäaine malleja perintöoikeuden ikä-, sukupuoli, ja tupakoinnista , tarvittaessa. Parhaiten sopivan malli oli yksi pienimmistä

P

arvo joukossa kolme mallia.

Q

-arvo laskettiin aiheutua moninkertaisia ​​vertailuja.

Q

-arvon mitattu osuus vääriä positiivisia aiheutuneiden (väärä löytö rate), kun SNP havaittu merkittäviä. Bootstrap resampling suoritettiin 100 kertaa sisäisesti vahvistaa tulokset [19]. Analyysi yhdistetyt vaikutukset epäsuotuisa genotyyppien liittyy yhteen kaikkien riskien genotyyppien näistä SNP osoittaa tilastollista merkittävyyttä pääanalyysi (

P

0,05) yhtä osuutta kunkin variantin. Haplotyyppianalyysi suoritettiin käyttämällä maksimoinnin algoritmi toteutettu HelixTree ohjelmiston. Korkeamman asteen geeni-geeni vuorovaikutukset arvioitiin käyttämällä luokittelua ja regressio puu (CART) analyysi toteutettu HelixTree ohjelmiston. Kaikki tilastolliset analyysit olivat kaksipuolisia.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimuspopulaation

Kuten taulukosta 1, 801 valkoihoinen tapauksissa ja 801 valkoihoinen valvonta otettiin tässä tutkimuksessa . Ei ollut merkittäviä eroja virtsarakon syövän riski johtuu sukupuoli (

P

= 1) tai ikä (

P

= 0,051). Ennustetusti tapauksissa raportoitu korkeampi määrä Savukkeet /päivä kuin kontrolleilla (25,6 vs. 22,5,

P

0,001). Tupakoitsijoiden, tapauksia on raportoitu suurempi pakkaus-vuotta tupakoinnin kuin valvonta (43,0 vs. 29,9,

P

0,001). Oli merkitsevä ero tapausten ja kontrollien tupakoinnista tila (

P

0,001) ja suurempi osuus nykyisistä tupakoitsijoista tapauksissa ja suurempi osuus tupakoimattomia verrokeilla (

P

0,05). Niistä 356 SNP tutki, 41 SNP liittyivät merkittävästi syöpäriskiä (

P

0,05), ja säätämisen jälkeen monimuuttujille, 9 pysynyt merkittävänä, jossa on

Q

-arvo ≤ 0.1. Nämä SNP: t olivat sijaitsevat kolmessa geenien TGF β-reitin, kuten

VEGFC

, epidermaalisen kasvutekijän reseptori-geenin (

EGFR

), ja

Smad3

.

sisäisesti vahvistaa nämä tulokset, seuraavan kerran suoritetaan satunnaisesti bootstrap näytteitä merkittävistä SNP 100 toistojen ja listattu monta kertaa, että

P

arvo oli 0,05. Kahdeksan näistä yhdeksästä top SNP oli erittäin johdonmukaisia ​​tuloksia, jossa oli bootstrap

P

arvojen 0,05 yli 90% näytteiden (taulukko 2).

kumulatiivinen vaikutus Useita epäedullinen genotyypit päälle Cancer Risk

Koska epänormaalia TGF-β signalointi voi johtaa aktivaatioon useita alavirran geenien ja 9 SNP: oli tilastollisesti merkitsevä, kun useita vertailut pääasiallinen vaikutus analyysi, käytimme yhdistetty analyysi sen määrittämiseksi, onko useita epäedullisia genotyypit on TGF-β-reitin olla additiivinen vaikutus virtsarakon syövän riskiä. Oli merkittävää annos-vaste trendi lisääntynyt riski virtsarakon syövän määrä kasvaa epäsuotuisa genotyyppien. Verrattuna vertailuryhmän muodostavat henkilöt, joiden 0~2 epäsuotuisa genotyyppejä, ryhmät, 3 tai 4 epäsuotuisa genotyypit oli merkittävästi kohonnut riskejä syrjäisimpien alueiden 1,73 (95% CI, 1,28-2,33,

P

0,001), vastaavasti, kun taas korkean riskin ryhmä 5~9 epäsuotuisa genotyypit oli merkittävästi koholla riskejä kanssa OR 2,57 (95% CI, 1,92-3,43,

P

0,001) (

P

trendi = 1,07 x 10

-10) (taulukko 3).

haplotyyppianalyysissä of VEGFC ja EGFR SNP

Kuten useita SNP

VEGFC

ja

EGFR

geenit osoittivat merkitseviä, me seuraavaksi suoritetaan haplotyyppianalyysissä varten 8 top SNP näiden geenien tutkimuksessamme väestöstä. Havaitsimme kolme haplotyyppien merkitsevästi yhteydessä virtsarakon syöpäriskiä (taulukko 4). Haplotyypin H7 koostui SNP rs1485762-rs6828869-rs17697515-rs3775194-rs4557213, ja aiheita kuljettaa rs1485762 villityyppi, rs6828869 variantti, rs17697515 villityyppi, rs3775194 variantti, ja rs4557213 villityypin alleelit osoitti merkittävää 78%: n nousu riski (OR, 1,78; 95% CI, 1,13-2,82;

P =

1,4 × 10

-2) verrattuna kuljettavat haplotyyppi H0. Haplotypes H11 andH15 pääsivät merkittäviä assosiaatioita virtsarakon syövän riskiä OR 1,63 (95% CI, 1,09-2,43;

P

= 1,6 × 10

-2) ja OR 1,78 (95% CI, 1,23-2,57;

P

= 2,0 x 10

-3), vastaavasti (taulukko 4). Koska kolme SNP

EGFR

geeni osoittivat merkitseviä jälkeen monivertailuja (

Q

≤0.1, taulukko 2), myös suorittaa haplotyyppianalyysissä Näiden kolmen SNP

EGFR

koko väestöstä ja tunnistaa kaksi merkittävää haplotyyppien (

P

0,05) (taulukko 5). Haplotyypin H3 koostui SNP rs11238349- rs7799627- rs6593205, ja aiheita kuljettaa rs11238349 villityyppi, rs7799627 variantti, ja rs6593205 variantti alleelit havaittiin merkittävä 25%: n lasku riski (OR 0,75; 95% CI, 0,56-1,00;

P

= 0,05) verrattuna haplotyyppiin H0. Haplotyypin H4 pääsi myös merkittävää yhteyttä virtsarakon syövän riskiä OR = 1,41 (95% CI, 1,09-1,83;

P

= 1,0 × 10

-2) (taulukko 5).

korkeamman kertaluvun Gene-geeni vuorovaikutukset

seuraavaksi tutkitaan korkeamman asteen geeni-geeni vuorovaikutukset onko vai ei monimutkaisesta vuorovaikutuksesta näiden merkittäviä SNP voi lisämoduloida virtsarakon syövän riskiä. Lopullinen puurakenne määrittänyt useita mahdollisia yhteisvaikutuksia joukossa yhdeksän SNP (kuvio 1).

VEGFC

: rs3775194 todettiin alkuperäisen split, mikä viittaa sen tärkeä rooli geeni-geeni vuorovaikutus ja mahdolliset ennustaa syöpäriskiä. Lopullinen puurakenne myös tunnistettu neljä terminaali solmut huomattavasti suurempi riski kuin matalan riskin geneettinen profiili solmun 1 (kuvio 1). Erityisesti solmu 5 oli merkittävästi kohonnut riski kanssa OR 3,28 (95% CI, 1,88-5,72), kun taas solmu 6 oli vielä suurempi merkittävästi kohonnut riski kanssa OR 4,22 (95% CI, 1,46-12,17).

Huomaa: Jokainen solmu merkitsee lukumäärä ja prosenttiosuus tapauksissa ja OR 95%: n luottamusväli suluissa. * Merkitsevä

P

0,05.

Keskustelu

Virtsarakon syöpä on edelleen haastava tauti koska korkea korko toistumisen ja mukana korkea lääketieteellinen kustannukset. Käyttämällä geneettisiä markkereita, joilla määritetään riski voi auttaa tunnistamaan korkean riskin väestön varhaisen seulonnan, diagnosoinnin ja hoidon, joka voi parantaa kliinistä tulosta. Tämä on ensimmäinen tutkimus tutkia yhdistyksen välillä kattavan paneeli polymorfismien TGF-β-reitin geenit ja virtsarakon syövän riski sekä tunnistaa alaryhmiä, jotka todennäköisesti ovat suurempia syöpäriskiä. Me tunnistetaan ja arvioidaan 356 SNP 37 avain geenit TGF-β-reitin niiden yhdistysten kanssa virtsarakon syöpäriskiä. Tuloksemme tunnistettu 41 SNP merkitsevästi yhteydessä virtsarakon syöpä alttius, ja niistä yhdeksän säilyi merkitsevänä säätämisen jälkeen monimuuttujille (

Q

≤0.1). Erityisesti SNP

VEGFC

osoittivat merkittävin yhdistysten yhden SNP ja haplotyyppi analyysejä. OSTOSKORIIN analyysi osoitti myös mahdollisia korkean kertaluvun geeni-geeni vuorovaikutusta ja luokiteltu aiheista eri riskiryhmiin niiden erityisen polymorfisia allekirjoituksia. Tutkimuksemme tarjoaa ensimmäisen epidemiologiset todisteita välisen yhteyden kattavan TGF-β-reitin SNP ja virtsarakon syövän riskiä.

Viisi alkuun yhdeksän merkittävää SNP oli

VEGFC

, jonka tiedetään ovat tärkeitä tehtäviä edistää virtsarakon syövän riskiä (taulukko 2). VEGFC on jäsen verihiutaleiden kasvutekijä /verisuonen endoteelin kasvutekijä (PDGF /VEGF) perheeseen. Tämä geeni toimii angiogeneesin, imusuonten, endoteelisolujen kasvua ja selviytymistä, vaikuttaa verisuonien läpäisevyys, ja helpottaa myös solmukohtien etäpesäkkeitä. Useat tutkimukset ovat korreloivat koholla VEGF ilmaisutapoja tauti uusiutuu tai etenemisen, usein itsenäisenä ennustaja on monimuuttujamenetelmin. On positiivinen korrelaatio

VEGF-C

ilmaisun ja imusuonten invaasio potilailla, joilla on rinta-, maha-, ja kohdunkaulan syöpä [20] – [22]. VEGF-C-ekspressio havaittiin sytoplasmassa siirtymäkauden masoluja ja siihen liittyi imusolmuke etäpesäke virtsarakon syöpä [23] – [24], ja myös on havaittu korreloi kliinisten parametrien, kuten kasvaimen kokoa, patologisia T vaiheessa, patologinen luokka , imusuonten-laskimoiden osallistumista, ja lantion imusolmuke etäpesäke virtsarakon syöpäpotilailla [23]. Haplotyyppianalyysissä vielä tunnistettu kolme merkittävää haplotyyppien

VEGFC

, mikä viittaa siihen, että haplotyyppi perustuva analyysi voi olla informatiivinen kuin yhden SNP-analyysi ja uudelleensekvensointipuskurista DNA-näytteitä kantavat korkean riskin ja alhaisen riskin haplotyyppien saattaa pystyä parantamaan riskin arviointi. Viisi Merkittävin (

Q

0,1)

VEGFC

SNP tunnistimme kaikki sijaitsevat intronialueesta, jotka voivat vaikuttaa muutoksiin geenien ilmentymisessä tai silmukointi. Vaihtoehtoisesti on myös mahdollista, että nämä SNP: t ovat yhteydessä muihin syy varianttien

VEGFC

.

kolme yhdeksästä merkittävimmät SNP: olivat

EGFR

(taulukko 2) . EGFR on tyrosiinikinaasin transmembraaninen reseptori ERB perheen reseptorien ilmentyy epiteelisolujen pintaan [25]. EGFR säännellään tärkeitä prosesseja Karsinogeneesin lukien solujen eloonjäänti syövän leviämisen, ja angiogeneesi ja on mukana monissa maligniteetteja, mukaan lukien virtsarakon syöpä [26]. EGFR yli-ilmentyminen havaitaan usein kasvainten ja syövän esiasteista ja indusoi kasvainten muodostumista eläinkokeissa. EGFR virtsarakon syövän itsenäisesti ennustaa taudin etenemistä ja kuolleisuutta, ja sekä VEGF: n ja EGFR ovat nousemassa tärkeitä tavoitteita metastaattisen virtsarakon syöpä [25]. On mahdollista, että nämä EGFR SNP voivat vaikuttaa geenin transkription, jolloin ne muuttavat proteiinin taso, tai ne voidaan yhdistää muihin syy varianttien

EGFR.

Lisäksi olemme myös tunnistettu

Smad3

: rs12324036 merkitsevästi yhteydessä syöpäriskiä. On hyvin tunnettua, että TGF-β /Activin /solmukohtien signalointi transduktio Smad2 ja Smad3, ja lisääntynyt TGF-β1 taso voi palata pahanlaatuinen fenotyyppi vähemmän aggressiivisia fenotyypin rotan virtsarakon karsinoomasolulinja puuttuu TGF-β1 [27]. Aikaisemmat tutkimuksessa tunnistettiin myös

Smad3

: rs11632964 ollessa merkittävästi liittyy keuhkosyövän eloonjäämiseen [28], mikä korostaa myös tärkeä rooli Smad3 syövän. On mahdollista, että variantin alleelin

Smad3:

rs12324036 voivat vaikuttaa geenin transkriptioon ja muuttaa siten proteiinin tasolla. Vaihtoehtoisesti se voidaan liittää muihin syy varianttien

Smad3

. Kaiken Tutkimuksemme korostetaan yhdistys

EGFR VEGFC

, ja

Smad3

polymorfismien virtsarakon syövän riskiä.

Seuraava soveltanut polku lähestymistavan kattavasti arvioida vaikutuksia yhdeksän merkittävää SNP (

Q

0,1) on riski virtsarakon syöpään. Me tunnistettu geeni-annos vaikutus yhdeksän SNP jotka olivat merkittäviä toistuvassa vertailun säädön. Ne, joilla on 5~9 riski genotyyppien oli suurin riski virtsarakon syöpään, mikä viittaa lisätaivutusmuotoja tämän avaimen polku oli haitallinen ja oli suurempi vaikutus kuin yksittäinen variantti. Lisäksi suuruus kunkin yksittäisen SNP oli vaatimaton, mutta riski yksilöiden viisi-yhdeksän näiden riskien genotyyppien oli yli kaksinkertaiseksi. Tämä myös korostaa myös useita SNP yhteiseltä koulutusjakson tutkia yhteisvaikutukset riskinarvioinnissa.

puitteissa koulutusjakson, me arveltu, että geeni-geeni yhteisvaikutuksia lisämoduloida riskiä virtsarakon syövän . Mahdolliset geeni-geeni vuorovaikutus kolme vaihtoehtoa havaittiin, jossa

VEGFC:

rs3775194 ollessa alkuperäisen split meidän OSTOSKORIIN analyysiin, mikä viittaa sen merkitys määritettäessä eniten vaihtelua riskiä. Yksilöt kuljettavat yhteinen genotyyppi

VEGFC

: rs3775194 ja

EGFR

: rs7799627 ja variantti genotyyppi

VEGFR

: rs4557213 oli 4,22-kertainen riski, paljon suurempi vaikutus suuruusluokkaa kuin myönnettyä yhteinen genotyyppi

VEGFR

: rs4557213.

Yhteenvetona olemme suorittaneet polku perustuva analyysi TGF-β-reitin geenit ja virtsarakon syövän riskiä. Nämä tiedot antavat tärkeää geneettistä tietoa ennustamiseen riskiryhmistä virtsarakon syövän ja tunnistaa kasvaimia varhaisessa, parannettavissa vaiheessa. Lisäksi Suhteellisen kattava kysely TGF-β-reitin polymorfismien ja meidän suuri väestö yksityiskohtaisia ​​riski tiedot tarjoavat merkittäviä todisteita osallistumista SNP ennustajina tai muuntimia virtsarakon syövän riskiä. On kuitenkin olemassa joitakin rajoituksia tutkimuksessamme. Esimerkiksi edelleen hieno kartoitus ja toiminnalliset analyysit ovat tarpeen paljastaa mahdollisia molekyylitason mekanismeja näiden SNP tai muu liitetty syy polymorfismit. Lisäksi vain valkoihoiset olivat mukana tässä tutkimuksessa. Olisi mielenkiintoista tentti nämä SNP vähemmistöihin. Lopuksi, vaikka meidän tiedot ovat pitkälti sisäisesti validoitu, tuleva replikointi tutkimukset itsenäisissä populaatioiden tarvitaan vahvistamaan joitakin tuloksia.

tukeminen Information

Taulukko S1.

valitut geenit TGF-β-reitin tähän tutkimukseen.

doi: 10,1371 /journal.pone.0051758.s001

(DOC)