Krooninen sairaus

tiivistelmä

Riippumatta saavutettavissa remissioiden kanssa ensilinjan hormonihoito potilailla, joilla on eturauhassyöpä (CAP), sairaus pakenee hormoni riippuvainen vaihe on aggressiivisempi tila, jossa kemoterapia on ainoa tehokas hoito ja hoitoa ei parantavaa. Tämän vuoksi on erittäin tärkeää tunnistaa uusia tavoitteita, jotka voivat parantaa tulosten käsittelyä. ATM ja DNA-PK ovat kaksi kinaaseja vastaava signalointi ja korjaamiseen kaksinkertainen katkeamisen (DSB). Siten molemmat kinaasit ovat olennaisia ​​kohteita Cap hoitoa aktiivisuuden lisäämiseksi lukuisten DNA: n DSB aiheuttavien aineiden käytetty korkki käsittely kuten ionisoiva säteily (IR). Pesäkkeenmuodostus määritystä käytettiin arvioimaan herkkyys hormoniriippuvaisten, p53 paino- (LNCaP) ja hormoni riippumaton p53-mutantin (PC3) CaP solulinjojen sytotoksista vaikutusta IR: n ja doksorubisiinin läsnäollessa tai puuttuessa Ku55933 ja NU7441, jotka ovat pienimolekyylisiä estäjiä ATM ja DNA-PK, vastaavasti. Virtaussytometria menetelmiä käytettiin vaikutuksen arvioimiseksi kahden estäjien solusyklin, apoptoosin ja H2AX pesäkkeitä muodostumista. Neutraali komeetta määritystä käytettiin arvioimaan induktioon DNA DSB: itä. Ku55933 tai NU7441 yksin lisääntynyt herkkyys CaP solulinjojen DNA: ta vaurioittavat aineet, kuitenkin yhdistää molemmat inhibiittorit yhdessä johti edelleen parantamiseksi herkkyys. Solusyklin profiilia molemmissa solulinjoissa muutettiin lisääntynyt solukuolema, DNA DSB: t ja H2AX pesäkkeitä muodostumista. Tämä tutkimus on perusteltua lisäarviointia ATM ja DNA-PK-inhibiittorit kliiniseen käyttöön korkki potilailla. Lisäksi lisätyn vaikutus johtuvat yhdistämällä molempien inhibiittorit saattavat olla merkittäviä vaikutuksia hoitoon CaP potilailla, joilla on vika toinen DSB korjaus väyliä.

Citation: Shaheen FS, Znojek P, Fisher , Webster M, Plummer R, Gaughan L, et ai. (2011) Targeting DNA Double langanvalvoja korjaus koneet eturauhassyövässä. PLoS ONE 6 (5): e20311. doi: 10,1371 /journal.pone.0020311

Editor: Kerstin Borgmann, University Medical Center Hamburg-Eppendorf, Saksa

vastaanotettu: 18 tammikuu 2011; Hyväksytty: 28 huhtikuu 2011; Julkaistu: 23 toukokuu 2011

Copyright: © 2011 Shaheen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Aga Khan Foundation, www.akdn.org/AKF, CRUK, CancerResearchUK.org, MRC, www.mrc.ac.uk, ja AICR, www.aicr.org.uk. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Yksi kirjoittajista, Graeme C. M. Smith, työskentelee kaupallinen yhtiö, Kudos Pharmaceuticals Ltd, Cambridge Science Park, Milton Road, Cambridge, Iso-Britannia. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Mukaan US-National Institutes of Health, ikävakioitu esiintyvyys eturauhassyövän 2003-2007 156,9 per 100.000 miehiä vuodessa. Vaikka korkeat hoitovaste voidaan saavuttaa ensilinjan hoidon leikkaus, sädehoito, antiandrogeeni tai niiden yhdistelmät; luonnollisen taudin eteneminen on kohti hormoni tulenkestävät tila [1], jossa kemoterapia on tehokkain hoito, mutta silti ole parantava [2]. Tämä vastus korostaa tunnistaa uusia tavoitteita, jotka voivat lisätä herkkyyttä CaP solujen ja siten hoitovaste ja eloonjäämisaste potilaiden. Ataksia teleangiektasia mutatoitunut (ATM) ja DNA-riippuvaisen proteiinikinaasin katalyyttinen alayksikkö (DNA-PKcs) ovat jäseniä-inositoli-3-kinaasin liittyvien kinaasien (PIKK) superperheen. Tämän perheen jäseniä on tunnusomaista niiden suuri moolimassa ja sekvenssin samankaltaisuutta p110-alayksikköön lipidikinaasiaktiivisuutta PI3-kinaasi [3]. Nisäkässoluissa ATM ja DNA-PK avainrooleja DNA kaksinkertainen lohkon murtuma (DSB) vaste, homologisen rekombinaation kautta (HR) ja muiden homologisten pää tuloaan (NHEJ), vastaavasti [4], [5]. Rapid fosforylaatio sekä ATM ja DNA-PK esiintyy vastauksena DSB seuraavat sisäiset tai ulkoiset loukkauksia. Aktivoinnin jälkeen ATM ja DNA-PK signaalin monenlaisia ​​loppupään tavoitteita, jotka ovat mukana korjausprosessin, solusyklin säätelyssä ja apoptoosin [6]. Valinta, joka koulutusjakson korjausten DSB on solusyklin vaiheessa riippuvainen, jossa NHEJ ole pääasiallinen väylän G0 ja G1 ja HR hallitsee S ja G2 /M vaiheiden [7]. ATM ja DNA-PK pilkkoutuvat kaspaasi 3 kerran päätös aktivoida apoptoosin tehdään solussa ja tämä pilkkominen tapahtuma uskotaan edistävän apoptoosin poistamalla DNA signalointi ja kuntoutuskoneet [8], [9]. Perinteinen PI3K estäjä, wortmanniinin kanssa yleensä alhainen selektiivisyys vastaan ​​eri luokkiin ja /tai isoformit PIKK on laajalti käytetty tutkimaan ATM ja DNA-PK signalointireittien [10]. Ku55933 tunnistettiin voimakkaita ja spesifisiä ATP kilpaileva estäjä ATM (IC

50 13 nmol /l) suhteen inhibition muiden jäsenten PIKK perheen. Ku55933 lisääntynyt herkkyys rintasyövän solujen IR, muuttaa niiden solusykliä profiilia, ja inhiboi fosforylaatiota paneelin ATM tavoitteita. A-T-solut eivät osoittaneet nämä vaikutukset, kun heitä hoidetaan Ku55933 [11]. NU7441 tunnistettiin voimakkaita ja spesifisiä ATP kilpaileva estäjä DNA-PK (IC

50