Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

mittaamiseksi Lewis y antigeenin ja CD44-antigeenin ilmentymisen munasarjan epiteelin syöpä ja korreloida määriä näitä antigeenejä kliinisen vasteen kemoterapialle.

Methods

tutkimus tapauksissa mukana 34 tapausta munasarjasyövän vastustuskyky kemoterapeuttisia lääkkeitä, 6 osittain huumeisiin arkaluonteisia tapauksia, ja 52 huumeiden arkaluonteisia tapauksia (92 yhteensä).

tulokset

määrien ilmentymisen Lewis y-antigeenin ja CD44-antigeeni olivat merkittävästi suuremmat lääkeaineille ryhmä kuin että partially- herkät tai herkkien ryhmien. Kirurginen vaiheessa jäljellä kasvaimen koon ja ilmaus CD44 ja Lewis y antigeenin munasarjasyöpäpotilailla kudoksissa olivat riippumattomia riskitekijöitä kemoterapeuttinen lääkeresistenssin.

Johtopäätökset

Yli-ilmentyminen Lewis y ja CD44-antigeenin ovat vahva riskitekijä kemoterapeuttisen lääkeresistenssin munasarjasyöpäpotilailla potilailla.

Citation: Hu Z, Gao J, Zhang D, Liu Q, Yan L, Gao L, et al. (2013) Korkea Expression of Lewis y Antigen ja CD44 korreloi kestävyys kemoterapiaan munasarjan epiteelin syövät. PLoS ONE 8 (2): e57250. doi: 10,1371 /journal.pone.0057250

Toimittaja: Shannon M. Hawkins, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 12 heinäkuu 2012; Hyväksytty: 21. 2013 Julkaistu: 28 helmikuu 2013

Copyright: © 2013 HU et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukee National Natural Science Foundation of China (nro 30872757, 81072118, 81172491, 81101527); Ph.D. Ohjelmat Säätiö Opetusministeriön Kiinassa (nro 20112104110016, 20112104120019); Science säätiö Shenyang Kiina (nro F10-14-9-9-52); Shengjing Free Tutkija Project (nro 200807). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

resistenssin kehittymistä kemoterapian epiteelin munasarjasyöpiä liittyy useita mekanismeja. Viime vuosina, soluadheesion-välitteisen lääkeresistenssin (CAM-DR) on tullut aktiivinen alue tutkimuksen tutkimuksessa kasvaimen lääkeresistenssin. Esimerkiksi hyaluronaania (HA) spesifisen reseptorin, CD44, joka on tärkeä rooli tarttuvuus, on osoitettu olevan osallisena CAM-DR vuorovaikutusten kautta sen ligandin HA [1], [2]. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että CD44s ilmentyy voimakkaasti in situ ja metastaattisen munasarjasyövät, ja että CD44 ekspressio korreloi pahanlaatuisia käyttäytymistä munasarjasyövän solujen, kuten adheesio, invaasio ja metastaasi [3], [4]. CD44 on modifioitu translaation jälkeen glykosylaatiolla, joka on osoitettu vaikuttavan CD44-välitteisen CAM-DR [5]. Alustavissa tutkimuksissa on havaittu, että, vaikka CD44 mRNA-tasot olivat samanlaisia ​​α1,2-fukosyylitransferaasin transfektoitujen munasarjasyöpäsoluja (RMG-1-H) ja kantasolujen (RMG-1), CD44-proteiinin ilmentymisen tasot olivat merkittävästi korkeammat että RMG-1-H-soluissa. Lisäksi olemme havainneet, että di-fukosyloituja Lewis y-antigeeni oli osa kokoonpanosta CD44 ja että lisääntynyt tämän antigeenin ekspressio korreloi lisääntynyt CD44-välitteistä munasarjojen soluadheesiota ja muuttoliike [6]. Lisääntynyt ilmentyminen Lewis y-antigeenin ja CD44 in RMG-1-H-soluissa oli yhteydessä lisääntyneeseen vastustuskyky kemoterapeuttisia lääkkeitä, kuten 5-fluorourasiili, karboplatiini ja paklitakseli (Taxol®) [7], [8]. Vaikka vaikutukset vaihtoehtoisen silmukoinnin ja translaation jälkeiset glykosylaatiota CD44 sen vuorovaikutukseen HA on tutkittu laajasti viime vuosina harvat raportit ovat kuvanneet vaikutuksia muutokset fukosyloitu- on CD44-riippuvaista CAM-DR munasarjasyövän soluja. Siksi käsitellä tätä kysymystä esillä olevassa tutkimuksessa, olemme määrällisesti munasarjasyöpä lääkeresistenssin ja ilmentyminen Lewis y-antigeenin ja CD44 kudoksissa munasarjasyöpä potilaille. Sitten käytimme näitä tietoja tutkimaan korrelaatioita ilmaus Lewis y-antigeenin ja CD44 ja kemoterapeuttisen vastus lisäksi arvioida kliinistä merkitystä korrelaatioita.

Materiaalit ja menetelmät

Tämä tutkimus hyväksyttiin Institutional Review Board of Shengjing Hospital. Toukokuun 2005 heinäkuuta 2009 92 kiinalainen potilaita diagnosoitu primääri epiteelin munasarjasyöpä leikkauksella ja patologinen analyysi oli takautuvasti tunnistettiin kirjaa Shengjing sairaalan Affiliated Kiinan Medical University. Kaikki potilaat saivat hoitoa munasarjasyövän että mukana kirurgiset debulking, jonka jälkeen 6-8 leikkauksen jälkeisen sykliä paklitakselin (Taxol®) plus karboplatiinin (TC hoito) tavanomaisen kemoterapian. Kemoterapia aikataulu suunniteltiin päivänä leikkauksen. Potilaita seurattiin vähintään yhden vuoden kuluttua kemoterapian päättymisen. Potilaiden tiedot, kuten ikä, kirurgiset vaiheessa laatu, patologinen alatyyppi, imusolmuke etäpesäke ja jäljellä kasvaimen kokoa, kerättiin kliiniset ja patologiset kirjaa (taulukko 1). Kasvain biomarkkereiden tasoja ja tulokset kuvantamisen ja gynekologisia tutkimuksia myös kirjataan ajankohtana kemoterapian ja uusiutuminen. Tähän liittyvät kliiniset tiedot ja kemoterapia seurantatiedot (≥2 vuotta) kaikilla potilailla oli täydellinen.

Potilaat jaettiin ryhmiin kriteerien päässä NCCN suuntaviivat 2012 (National Comprehensive Cancer Network). Näiden kriteerien perusteella, (1)

kemoterapiaa vastustuskykyisten ryhmä

osallistui potilaita, joilla oli kliininen vaste alkuperäiseen TC kemoterapiaa, mutta kokenut taudin uusiutuminen, joko myöhäisessä vaiheessa kemoterapiaa tai 6 kuukauden kuluessa valmistumisen kemoterapiaa; (2)

osittain kemoterapian herkkä ryhmä

mukana kokeneiden potilaiden munasarjasyöpää uusiutunut 6-12 kuukauden kuluttua kemoterapian; ja (3)

kemoterapiaa herkkä ryhmä

mukana potilaita, jotka säilyttivät kliininen vaste ≥12 kuukautta. Tekijöitä diagnostisia munasarjasyövän uusiutumisen mukana jatkuvasti lisääntynyt CA125 tasoilla, solid vaurioita tunnistaa gynekologinen tutkimus, kasvaimet tunnistaa kuvantaminen ja merkkejä askites. Mukaisesti NCCN suuntaviivojen edellä on kuvattu, munasarjasyöpä potilasta jaettiin joko kemoterapia-resistenttejä (n = 34), osittain kemoterapia-herkän ryhmän (n = 6) ja kemoterapia-herkän ryhmän (n = 52).

immunohistokemia

Immunohistokemiaa käytettiin analysoimaan Lewis y-antigeenin ja CD44 ekspressiotasoja. Hiiren anti-Lewis Y monoklonaalinen vasta-aine (klooni A70-C /C8, 1:160 laimennos) ja hiiren anti-CD44 monoklonaalinen vasta-aine (klooni F-4, 1:200 laimennus) ostettiin Abcam (Abcam Co, Cambridge, Iso-Britannia ) ja Santa Cruz Biotechnology, Inc. (Santa Cruz, CA, USA), tässä järjestyksessä. Värjäystoimenpide suoritettiin kuvatulla tavalla käsikirjoista SABC (strept Avidin-Biotin Complex) ja SP (streptavidiini-perosidase) sarjat.

Kudosleikkeet katsotaan positiiviseksi, jos vaaleanruskea rakeet olivat läsnä solukalvojen ja sytoplasmassa. Pienitehoinen kuvia kohdat pisteytettiin perustuu värjäytymisen intensiteettiä, eikä värjäytymistä, vaaleankeltainen värjäys, vaaleanruskea ja ruskea värjäytyminen pisteytettiin 0, 1, 2 ja 3, tässä järjestyksessä. Sen jälkeen, yhteensä 5 suuritehoisia kenttien sarja valittiin kunkin viipaleen pisteytys yksittäisiä soluja. Keskimääräinen prosenttiosuudet positiivisesti värjättyä Solut laskettiin kunkin kentän. Fields, joissa on alle 5% positiivisia soluja pisteytettiin 0; 5%: sta 25% kuin 1; 26%: sta 50%, kuten 2; 51%: sta 75% kuin 3; enemmän kuin 75% kuten 4. Nämä kaksi tulokset olivat sitten kerrotaan, jolloin saadaan lopullinen pistemäärä. Lopullinen pistemäärä 0-2 pidettiin (-); 3-4 oli (+); 5-8 oli (++) ja 9.-12 oli (+++). Score≥3 kasvaimia pidetään positiivisena Lewis y-antigeenin ja CD44 tilastollisessa analyysissä. Kaksi itsenäistä tarkkailijaa sijoitettiin kunkin osan valvomiseksi tarkkailijan virhe.

Multi-muuttujan analyysin

seuraavaksi suoritetaan binäärisen regressioanalyysimme (eteenpäin: ehdollinen) harkitsee ikä, kirurgiset vaiheessa laatu, patologinen alatyyppi, etäpesäke imusolmukkeiden, jäljellä kasvaimen koon ja ilmentymistä Lewis y-antigeenin ja CD44 toimi yhteistyössä sen vaihtelun ja lääkeresistenssi tai herkkyyttä riippuva muuttuja, analysoida liittyviä tekijöitä kemoterapeuttisen vastarintaa munasarjasyöpää sairastavilla potilailla.

vertailu eloonjäämisluvut

Kuten toukokuussa 2012 joka oli 7 vuotta sen jälkeen ilmoittautuminen ensimmäisen potilaan ja 3 vuoden kuluttua ilmoittautuminen viimeisen potilaan keskimääräinen seuranta-aika oli 34,0 kuukautta. Tänä ajanjaksona, 26 34 potilaista kemoterapiaa kestävä ryhmä, 5 6 potilaista osittain kemoterapian riskiryhmän ja 13 52 potilaista kemoterapia-herkkä ryhmä kuoli munasarjasyöpään uusiutumisen tai etäpesäke. Sen määrittämiseksi, onko Lewis y-antigeenin ja CD44 ilmentyminen liittyi munasarjasyöpäpotilailla tuloksia vertasimme eloonjäämislukuja kolmen ryhmän.

Tilastollinen analyysi

Positiiviset suhde hinnat arvioitiin käyttämällä

χ

2

testi, korrelaatio analyysit suoritettiin käyttäen Spearmanin järjestys korrelaatiokerroin. Kaplan-Meier selviytymisen käyrät piirrettiin käyttäen syöpään liittyvien kuoleman päätepisteet ja verrattiin käyttäen log rank testi. Binary logistinen regressio käytettiin monimuuttujamenetelmin. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS V13.0 ohjelmistoa (SPSS, Illinois, USA). Kahden pyrstö

p

arvo testiä käytettiin kaikissa analyysit;

p

-arvot alle 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

Tulokset

Lewis y-antigeenin ja CD44 ekspressiotasot munasarjasyöpä kudoksissa potilailla, joilla on vaihteleva herkkyys kemoterapia

Värjäys Lewis y antigeenin osoitti, että molekyyli on läsnä pääasiassa solukalvoon, mutta myös sytoplasmassa (kuvio 1). Määrien positiivinen ilmaus Lewis y antigeenin lääkeaineille, osittain herkkiä ja herkkä ryhmät olivat 91,17%, 55,00% ja 61,54%, vastaavasti (taulukko 1). Nopeus positiivinen ilmaus Lewis y antigeenin lääkeaineille ryhmä oli huomattavasti korkeampi kuin osittain riskiryhmän ja herkkä ryhmä (molemmat

p

0,05). Ei merkittävää eroa ilmaus Lewis y-antigeeni havaittiin välillä osittain herkkä ja herkkä ryhmät (

p = 0,915

).

(A kemoterapiaa kestävä ryhmä, B kemoterapia-riskiryhmän. x 200).

CD44 myös pääasiassa lokalisoitu solukalvon, mutta havaittiin myös sytoplasmassa ja välitilojen ulkopuolella tuumorisolujen (kuvio 2). Määrien positiivinen ilmentymisen CD44 in lääkeaineille, osittain herkkiä ja herkkä ryhmät olivat 91,17%, 66,67% ja 51,92%, vastaavasti (taulukko 1). Nopeus ilmentymisen CD44 in lääkeaineille ryhmässä oli merkittävästi suurempi kuin herkällä ryhmässä (0,01

p

0,05), mutta mitään merkittävää eroa ei havaittu lääkeaineille ryhmä ja osittain riskiryhmän (

p = 0,154

).

Lewis y-antigeenin ja CD44 ekspressiotasot erilaisissa alatyyppejä munasarjasyövän

Näistä 92 tapausta analysoidaan, 58 oli tapauksia vakavien karsinooma (34 herkkä, mukaan lukien 4 osittain herkkä, 24 lääkeresistenttiä), 8 olivat tapausta mucinous karsinooma (4 herkkä, 4 lääkeresistenttiä), 4 olivat tapausta endomerioid karsinooma (3 herkkä), ja 6 oli tapauksia selkeät cell carcinoma (5 herkkä, mukaan lukien 1 osittain herkkä). Määrien positiivinen ilmaus Lewis y antigeenin ja CD44 olivat 91,17% ja 95,83%, vastaavasti, vakavien syöpälääkkeen vastustuskykyisiä ryhmä, jotka olivat korkeampia kuin herkän ryhmän (56,67% ja 53,33%, tässä järjestyksessä). Määrien positiivinen ilmaus Lewis y-antigeenin ja CD44 tapauksissa selkeitä solukarsinooman ja endomet- karsinooma olivat samanlaisia ​​kuin vakavien ryhmässä, vaikka tapausten määrä näissä ryhmissä olivat pieniä. Lääkeaineille ja herkät ryhmät kukin oli 4 tapausta mucinous syöpä, ja mitään merkittävää eroa ei havaittu ryhmän sisäiset hinnat Lewis y-antigeenin ja CD44 positiivisuutta (taulukko 2).

Korrelaatio Lewis y-antigeenin ja CD44 ekspressiotasot munasarjasyövän kudoksissa

analyysi 92 munasarjasyövän kudosnäytteitä paljasti, että korko positiivinen ilmaus Lewis y antigeenin lääkkeille vastustuskykyiset ryhmässä oli suurempi kuin riskiryhmän. Lisäksi ilmaus CD44 osoitti myös samanlaisia ​​trendejä kahteen ryhmään. Seurausta Spearmanin testi osoitti, että Lewis y-antigeenin ilmentyminen merkitsevästi korreloi positiivisesti CD44 ilme (Spearman kerroin

r

s

= 0,3455,

p

0,05).

Multi-muuttujan analyysin tekijöitä liittyy kemoterapeuttisen vastarintaa munasarjasyöpää sairastavilla potilailla

tulokset binary regressioanalyysimme kirurgiset vaiheessa jäljellä kasvaimen koon ja ilmaus CD44 ja Lewis y antigeenin munasarjasyöpäpotilailla kudokset riippumattomia riskitekijöitä kemoterapeuttisen lääkeresistenssin (taulukko 3).

vertailu munasarjasyövän elossaololuku

tulokset seurannasta kävi ilmi, että 26 potilasta (1 vaihe I, 2 vaihe II , 23 vaiheen III, keski-ikä, 56,07; mediaani-ikä, 56) kemoterapiassa kestävä ryhmä kuoli munasarjasyöpä uusiutumisen ja etäpesäke; 5 potilasta (1 vaihe II, 4 vaiheen III, keski-ikä, 64,6; mediaani-ikä, 63) on osittain kemoterapian herkkä ryhmä kuoli, ja 13 potilasta (2 vaihe I, 3 vaihe II, 8 vaiheen III, keski-ikä, 54.58 ; mediaani-ikä, 54) kemoterapiassa herkkä ryhmä kuoli. Kokonaiselossaoloaika oli huomattavasti lyhyempi kemoterapiassa kestävä ryhmä (

p

0,001, kuva 3) verrattuna herkkien ryhmien. Koska suurempi osuus kuolemista kemoterapiaa kestävä ryhmä olivat vaiheen III syövät, emme voi lopullisesti todeta, että glykosyloidun Lewis y-antigeenin ja CD44 liittyy selviytymisen tuloksia.

Keskustelu

kemoterapia on tärkeä rooli hallinnassa epiteelin munasarjasyöpä, mutta kehittynyt vastustuskyky kemoterapia vaikuttaa voimakkaasti terapeuttinen teho ja potilaan selviytymistä. CAM-DR on monimutkainen prosessi, johon vuorovaikutuksia adheesiomolekyylien ja niihin liittyvät reseptorit. Yksi tällainen soluadheesion reseptori on CD44, laajalti jakautunut transmembraaninen pintaglykoproteiinille. CD44 on monimutkainen ja vaihteleva rakenne johtuen vaihtoehtoisen silmukoinnin transkriptiotasolla ja useita translaation jälkeiset modifikaatiot. CD44 on tärkeä HA-reseptoria, ja vuorovaikutus HA osallistuu kasvainsolun tarttuvuus ja muuttoliike [9]. Sitoutuminen CD44 HA säätelevät useat tekijät, joista glykosylaation tai glykosaminoglykaanin muutos on merkittävin. Molekyylipaino modifioimattoman CD44 on 37 kDa, mutta modifioitu translaation jälkeen CD44 vaihtelee 85-95 kDa: n [10]. Glykosylaatio on välttämätöntä CD44-HA vuorovaikutus, ja eri oligosakkaridia muutokset vaikuttavat eri CD44-toiminto. Alustavan tutkimukset ovat osoittaneet, että di-fukosyloituja Lewis y-antigeeni on osa koostumusta CD44 ja kohonneeseen Lewis y-antigeeni liittyy lisääntynyt CD44-välitteisen munasarjojen soluadheesiota (mukaan lukien tarttuminen HA) ja kulkeutuminen [6]. Olemme myös havainneet, että solulinjat, jotka suuresti nimenomaista Lewis y-antigeenin ja CD44 näytteille lisääntynyt vastustuskyky kemoterapeuttisia lääkkeitä, kuten karboplatiini ja paklitakseli [7], [8].

Alustavien tutkimusten aloitimme esillä tutkimus selvittää korrelaatio ilmaus CD44 ja siihen liittyvät rakenteelliset oligosakkaridi Lewis y-antigeenin ja kestävyys hoidon ja ennusteen munasarjasyövän hoitoon. Tuloksemme osoittivat, että määrä CD44-positiivisia ilmentymisen kemoterapiaa kestäviä ryhmässä oli merkittävästi suurempi kuin osittain kemoterapian herkän ryhmän (91,17% vs. 66,67%;

p

0,05) ja että kemoterapian herkän ryhmän (51.92%;

p

0,025). Nämä tiedot viittaavat siihen, että lisääntyneen ilmentymisen CD44 liittyy läheisesti lääkeresistenssin munasarjasyövistä, yhdenmukaisia ​​tuloksia useissa aiemmissa tutkimuksissa [11], [12].

tutkimme seuraavaksi rooli Lewis y-antigeenin rakenteellisia motiivi lääkeresistenssin munasarjan epiteelin syövät. Määrien Lewis y antigeeni-positiivisuus oli 91,67%, 50,00%, ja 61.54% kemoterapiassa kestävä, osittain kemoterapian herkkä, ja kemoterapia-herkkien ryhmien, vastaavasti, joilla on merkittävä ero entiseen ryhmään ja kaksi jälkimmäistä ryhmää (0,005

p

0,01). Expression of Lewis y-antigeenin ja että CD44 korreloivat positiivisesti (

r

s

= 0,3455,

p

0,05). Tämä havainto on sopusoinnussa hypoteesin, että fukosyloitu- of CD44 liittyy lääkeresistenssin munasarjasyöpiä. Moninkertainen regressioanalyysimme vahvistivat lisäksi, että ilmentyminen Lewis y antigeenin ja CD44, kirurgiset vaiheessa munasarjasyöpä, ja koko jäljellä vauriot olivat kaikki itsenäisiä liittyvät tekijät kemoterapia-vastus. Nämä tiedot todistettava tärkeä rooli Glykosyloinnin prosessin lääkeresistenssin kehittymisen kasvainsoluissa.

Tutkimukset ovat raportoineet, että glykosylaatio on tärkeä rooli tuumorisolun lääkeresistenssin. Esimerkiksi oksaliplatiini kestävä munasarjasyöpäsoluja (IGROV-1 /OHP), N-glykosylaatiota korkeasti ilmaistuna, ATP-sitova kuljetus- proteiinien MRP1 ja MRP4 on epänormaalin [13]. Suun okasolusyöpä solut (HSC-2) ja suolen adenokarsinooma soluja (LS174T), inhibitio N-glykosylaatiota käyttäen Tunikamysiini estää vahvan apoptoottinen aktiivisuus prioniproteiinin PrPc [14]. Lisäksi ilmaisu on α-1,6-fukosyylitransferaasi on raportoitu lisääntynyt merkittävästi mitoksantroni kestävä maksan syöpäsolun kantoja (HLE-MIT) [15]. Yhdessä nämä havainnot vahvasti sotkea glykosylaatio on tärkeä rooli lääkeresistenssimekanismien monilla syöpätyypit. Seuranta 92 munasarjasyöpä potilasta tässä tutkimuksessa kävi ilmi, että kuolleisuus kemoterapiaa vastustuskykyisten potilaiden määrä oli merkitsevästi suurempi kuin kemoterapiaa herkkien potilaiden, Kuitenkin suurempi osuus kuolemista kemoterapiaa kestävä ryhmä olivat vaiheen III syövät, emme voi lopullisesti todeta, että glykosyloidun Lewis y-antigeenin ja CD44 liittyy selviytymisen tuloksia.

viime vuosina mekanismeista rooli CD44-HA lääkeresistenssin on tutkittu laajasti, mutta ei yhtenäistä johtopäätös koskevat tarkat mekanismit on saavutettu. In vivo ja in vitro tutkimuksiin Lakshman M et al [16], [17]. ovat osoittaneet, että CD44 on mukana esto etoposidi aiheuttaman apoptoosin suoliston syöpäsoluja. Korkea ekspressio CD44 liittyi vähentynyt ilmentyminen kaspaasi-3 ja kaspaasi-9 ja vähentynyt fosforylaatio AKT: n, mikä viittaa siihen, että CD44-välitteinen apoptoosin inhibitio on säännelty mitokondrioiden signalointireittejä. Tulokset tutkimuksesta, jonka Bourgiugnon LY et al. [18] osoitti, että HA-sidottu CD44 aktivoidaan RhoA ja Rho kinaasisignaloinnin, lisäsi seriini /treoniinifosforylaatio Grb2 liittyvän sideaine-1 (Gab-1), PI3K, ja edistänyt PI3K /Akt signalointi, jolloin pahanlaatuinen etenemistä rintasyöpä. Steven J et al [19] totesi, että HA-CD44 vuorovaikutus aktivoitu topoisomeraasi II (Topo-II) pidentämään sytotoksisuuden etoposidin pään ja kaulan kasvaimia. Bourguignon LY et al. [20] osoitti lisäksi, että rinta- ja munasarjasyövän solulinjoissa (MCF-7 ja SKOV3), sitoutuminen CD44 HA aktivoitu Nanog-Stat3 signalointireitistä aiheuttavan ankyriiniproteiinista sitoutumisen MDR1 muodostaen lääkevuoto- kanava että edistetään ulosvirtausta kemoterapeuttisten aineiden (doksorubisiini ja taxinol). Vuorovaikutus HA-CD44 ja EGFR-ERK1 /ERK2 tunnistettiin mekanismin taustalla epäonnistuminen metotreksaatin ja sisplatiinin kemoterapiaa pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC) [21]. Marisa C [22] totesi, että invasiivisia potentiaalia Pgp-positiivisia, lääkeresistenttiä melanocytoma solujen huomattavasti yli kuin vanhempien soluja. Tärkeää on, CD44 colocalized PGP solulimassa, jossa ne vuorovaikutuksessa aktivoida ERK1 /2 ja p38-MAPK signalointireittien, mikä johtaa invasiivisia ja lääkkeille vastustuskykyisiä fenotyypin.

Alustavien tutkimukset paljastivat, että transfektoiduissa munasarjojen syöpäsolut erittäin ilmentävät Lewis y-antigeeni (RMG-1-H-solut), AKT fosforylaatio tasot olivat huomattavasti ilman muutosta proteiinin kokonaismäärän tasoilla. Käsittely ZD1839 tai Lewis y vasta merkittävästi alentuneet fosforyloidun AKT transfektoiduissa soluissa itsenäisesti. Tulokset MTT määritykset osoittivat, että hoito LY294002, PI3K-spesifinen estäjä, inhiboivat transfektoitujen munasarjasyöpäsoluja erittäin ilmentävät Lewis y-antigeeni, mikä viittaa siihen, PI3K /AKT signalointi on osallisena Lewis y-antigeeni-välitteisen näiden solujen [23 ]. Toinen tutkimus osoitti, että PI3K /AKT /mTOR signalointipolkujen olla keskeinen säätelijöinä platinapohjaisen lääkkeen herkkyyttä munasarjasyöpäsoluja [24]. Esillä oleva tutkimus havaitsi, että ilmaus CD44 ja Lewis y antigeeni nostettiin kudosleikkeiden lääkeresistenttiä munasarjasyöpä potilaille. Lisäksi monen muuttujan analyysi osoitti, että CD44 ja Lewis y antigeeniekspressiota olivat molemmat riippumattomia riskitekijöitä kehittämiseen lääkeaineresistenttien munasarjasyöpä. Yhdessä tulokset meidän alustavia tutkimuksia, nämä havainnot viittaavat siihen, että Lewis y-antigeeni, joka on tärkeä osa molekyylirakenteen CD44, edistää proliferaatiota ja inhiboi apoptoosia munasarjasyöpäsoluja, mikä lääkeresistenssin aktivoimalla PI3K /AKT signalointipolkujen . Alustavien tutkimusten paljasti myös, että transfektio fukosyylitransferaasin tuloksia ilmen- tymisen lisääntymisen Bcl-2, Topo-I, ja Topo-II β in RMG-1-H-soluja, sen lisäksi, lisääntyneen ekspression Lewis y-antigeeni. Kohonneita Lewis y-antigeenin edistää ilmentymistä Topo-I ja Topo-II β säätelyn kautta Bcl-2, mikä parantaa DNA: n korjaukseen ja estoon karboplatiinin indusoiman apoptoosin. Nämä havainnot osoittavat, että Lewis y-antigeeni voi myös edistää kehitystä lääkeresistenssin kasvainsoluissa kautta topoisomeraasin riippuvaisten reittien [25]. Tasoilla p38MAPK mRNA myös merkittävästi kasvanut ilmentyminen Lewis y antigeenin transfektoiduissa soluissa. Lisäksi tasot p38MAPK ja kaspaasi-3 mRNA: ita sekä lisääntynyt karboplatiini-käsitelty RMG-1-H-soluja, mikä viittaa siihen, että Lewis y-antigeeni-välitteistä apoptoosia munasarjasyövän solujen liittyy aktivaatio p38MAPK signalointireitin [26] . Lopuksi ehdotamme, että Lewis y-antigeeni, rakenteellisena komponenttina CD44, integriinien α5β1 ja avp3 sekä EGFR, rooli erilaisissa soluadheesioprosesseja jotka välittävät sekä soluadheesiota ja lääkeresistensseihin [6], [27 ], [28], [29].

nykyisessä tutkimuksessa kartoitettiin lääkeresistenttiä kliinisistä munasarjakarsinoomaprote- näytteitä ja havaitsi, että Lewis y-antigeeni ja CD44 liittyi munasarjasyöpäpotilailla lääkeresistenssin. Kun otetaan huomioon aiempien tutkimusten katsomme, että Lewis y-antigeeni on keskeinen molekyyli osallistuu CAM-DR mahdollisia uutena antiapoptooppinen tavoite hoitoon lääkkeille vastustuskykyiset munasarjakarsinoomissa.