Krooninen sairaus

tiivistelmä

Myelooisen johdettu suppressorisolut (MDSCs) laajentaa syövän laakeri isännät ja edistää kasvaimen immuuni kiertäminen. M2 makrofagit ovat merkittävä solukomponenttiin syöpään liittyvien tulehdus. Kuitenkin korrelaatio kiertävän MDSCs ja soluttautuminen M2 makrofagien kasvaimen kudoksissa potilailla, joilla on ruokatorven syöpä (ECA), ja sen mahdollisia suhde polarisaatio Th2-solujen edelleen epäselviä. Esillä olevassa tutkimuksessa osoitimme, taso MDSCs PBMC: ssä ja arg1 plasmassa olivat merkittävästi koholla ECA potilailla, ja lisääntynyt suhde MDSC PBMC: ssä on läheisesti ilmentymisen CD163 syöpäkudoksiin. Lisäksi ECA potilaat osoittivat merkittävää nousua mRNA-tasojen ja IL-4 ja GATA3, sekä proteiinin tasoja IL-13 ja IL-6, mutta IFN-γ: n ja IL-12 perifeerisessä veressä alenivat. Tuloksemme osoittavat, että lisääntynyt Th2 sytokiinien liittyy MDSCs ja M2 makrofagien polarisaatio, ja edistää soluttautuminen CD163

+ M2 makrofagien syövän kudoksissa, mikä edistää muodostumista immunosuppressiivinen microenvironment ECA potilailla.

Citation: Gao J, Wu Y, Su Z, Amoah Barnie P, Jiao Z, Bie Q, et al. (2014) Soluttautuminen Vaihtoehtoisesti Aktivoidut makrofagit in Cancer Tissue liittyy MDSC ja Th2 polarisaatio Potilaat, joilla on ruokatorven syöpä. PLoS ONE 9 (8): e104453. doi: 10,1371 /journal.pone.0104453

Editor: Jacques Zimmer, Centre de Recherche Julkinen de la Santé (CRP-Santé), Luxemburg

vastaanotettu 4 maaliskuuta, 2014; Hyväksytty: 09 heinäkuu 2014; Julkaistu: 21 elokuu 2014

Copyright: © 2014 Gao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (31270947, 31170849 ja 30972748, https://www.nsfc.gov.cn/), Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2011472) ja tutkijatohtori Foundation of China (2012M511705 ). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Ruokatorven syöpä (ECA) on yksi yleisimmistä syöpäsairauksia kaikkialla maailmassa ja neljänneksi yleisin syöpä kuolema Kiinassa [1] – [3]. On yhä todisteita keskeistä roolia immuunijärjestelmän pahanlaatuisia kasvaimia, mutta tarkat mekanismit immuunimodulaatioaktiivisuuksia ECA potilaat ovat vaikeasti. Viime vuosikymmenen aikana, rooli immunosuppressiivisen ja syöpää edistävää myelomonocytic osaston sisällä kasvain ympäristössä on myös saanut paljon huomiota [4]. Vaikka mekanismit ovat puutteellisesti, syöpä edistää kertyminen heterogeeninen allas luuytimestä peräisin kehittymätön, huonosti eriytetty myelomono- solut (monosyytit, neutrofiilit, epäkypsiä makrofageja ja dendriittisoluja), jota kutsutaan myelooinen johdettu suppressorisolut (MDSCs), jotka ovat merkittäviä vastaanottavan komponentti edistää immunosuppressiivisen ympäristöön. Patologisissa olosuhteissa, osittain lohko erilaistumista epäkypsien myeloidisolujen osaksi erääntyi myeloidisoluissa johtaa laajentamiseen MDSCs [5]. Viime aikoina on käynyt selväksi, että ehkäisevän toiminnan MDSCs edellyttää eri tekijät, jotka edistävät niiden laajentamista tai aiheuttaa niiden aktivoitumisen. Nämä tekijät, jotka ovat IL-4, IL-13, ligandeja Toll-like-reseptorit (TLR: t), ja transformoiva kasvutekijä-β (TGF-β), aktivoida useita eri signalointireittejä in MDSCs, joissa STAT6 ja ydin- tekijä-KB (NF-KB).

Samanlaisia ​​MDSCs, makrofagit ovat monipuolinen väestö myeloidisolujen, jotka läpikäyvät eriytyvät riippuen stimuloivia aineita, kuten dokumentoitu laajasti. Viimeaikaiset immunologisia tutkimuksissa on todettu kaksi erillistä valtiota polarisoidun makrofagiaktivaatiota: klassisesti aktivoitu (tai M1) ja vaihtoehtoisesti aktivoida (tai M2) makrofagi fenotyypit. M1 makrofagit tyypillisesti aktivoidaan IFN-γ ja LPS: llä, kun taas M2 makrofagit aktivoituvat IL-4 ja IL-13 [6]. M1 makrofagit ovat kasvaimia tuhoavaa ja edistää kasvaimen hyljinnän, kun taas M2 makrofagit edistää syövän etenemistä [7] – [9]. Sekä M2 makrofagit ja MDSCs ovat merkittävä lähde immunosuppression, joka mahdollistaa kasvaimeen paeta tehokas syöpälääkkeen vasteita, mutta ei tietoa suhteesta M2 makrofagien ja MDSCs kehittämisessä ruokatorven syöpä on tällä hetkellä saatavilla.

jännittävä havainto on kuvattu laboratoriossa tohtori Teramoto, jonka ryhmä osoittavat, että samanaikainen aktivointi Th1 toiminto voidaan lisätä tehoa dendriittisolujen perustuvien syövän immunoterapiassa [10]. Edellisessä tutkimuksessa olemme havainneet, että on olemassa hallitseva Th2-fenotyypin potilailla, joilla on mahalaukun syöpä [11]. On otaksuttu, että epätasapaino Th1 /Th2 voi edistää esiintyminen ja kehittämiseen kasvain. MDSCs ja /tai M2 makrofageja, koska suuret isäntä komponentit vaikuttavat ehkäisevän ympäristön kasvainimmuniteetin [12], niiden polarisaatiota pitäisi liittyä immuunijärjestelmän tasapainon häiriöitä. Nykyisessä tutkimuksessa olemme analysoineet tasot M2 makrofagien ja MDSCs ECA potilailla, havaittu ilmentyminen joitakin asiaan liittyviä tekijöitä, kuten Th1 /Th2-tyypin sytokiinien ja arvioitiin suhdetta Th2-solujen ja M2 makrofagien tai MDSCs. Yleinen Tutkimuksen tavoitteena oli edistää paremmin ymmärtämään merkitys MDSCs ja M2 makrofagit potilailta, joilla ruokatorven syövän Th2 polarisaatio tilassa.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaat

Viisikymmentä vastadiagnosoidun ECA hoitoa saaneista klo Affiliated kansan sairaalan Jiangsu yliopisto oli mukana tutkimuksessa: 38 urosta ja 12 naarasta, keskimääräinen ikä 61,97 ± 1,24 vuotta. Yksikään potilaista ei ollut sädehoitoa tai kemoterapiaa ennen alkua nykyisen tutkimuksen. Ominaisuudet ECA potilasta yhteenveto taulukossa 1. Kaikki primaarikasvaimen tapausta lavastettu kliinisesti ohjeiden mukaan kansainvälisen liiton varten Cancer Ohjaus ja American sekakomitean Cancer (UICC-AJCC) päivitetään kasvain- solmu-etäpesäke (TNM) syöpä pysähdyspaikan järjestelmä [13]. Kolmekymmentä terveillä vapaaehtoisilla ilman krooninen tulehdustila tutkittiin samanaikaisesti ohjaus, joka käsittää 24 urosta ja 6 narttua. Ilmoittautuminen käytiin maaliskuussa 2011 ja joulukuu 2012. Tutkimus hyväksyi eettisen komitean Jiangsu yliopisto, ja kirjallinen suostumus saatiin kaikille yksilöille.

Cell valmistelu

Oheislaitteet verinäytteet kerättiin ECA potilaiden ja terveiden vapaaehtoisten. Perifeerisen veren mononukleaarisia soluja (PBMC) eristettiin Ficoll-Hypaque tiheys-gradienttisentrifugoinnilla (GE Healthcare). Solususpensiot jaettiin kahteen yhtä suureen erään; yksi käytettiin välittömästi kokeisiin. Toinen oli kylmäsäilyttää -80 ° C: ssa ja sulatettiin testattavaksi myöhemmin.

Virtaussytometria

MDSCs väestön määriteltiin HLA-DR

– /CD14

– /CD11

+ /CD33

+. Heparisisoitu laskimoverta juuri saatu ECA potilailla eikä terveillä vapaaehtoisilla. PBMC: t eristettiin standardinomaisella Ficoll-Hypaque tiheys sentrifugoimalla ja värjättiin seuraavien vasta-aineen yhdistelmä: FITC-konjugoitu anti-ihmis-HLA-DR, PerCP-Cy5.5-konjugoitua anti-ihmis-CD14, APC-konjugoidun anti-humaani-CD11b, tai PE-konjugoitu anti-ihmis-CD33. Isotyyppikontrollia vasta-ainetta käytettiin kaikissa tapauksissa. Tietojen hankinta ja analysointi suoritettiin FACSCalibur-virtaussytometrillä (Becton Dickinson, CA, USA) käyttäen CellQuest ohjelmistoa (Becton Dickinson, CA, USA).

RNA ja kvantitatiivisen tosiaikaisen PCR

jälkeen valmistajan ohjeiden, uutettiin kokonais-RNA PBMC: istä käyttäen Trizol-reagenssia (Invitrogen, Carlsbad, CA). Komplementaarinen DNA syntetisoitiin 1 ug kokonais-RNA: sta käyttäen RT reagenssipakkaus (TaKaRa, Ohtsu, Japani). Kvantitatiivista tosiaikaista PCR käänteistranskriptio cDNA (2 ui) monistettiin reaaliaikaisella PCR SYBR Green Esisekoite EX Taq (Takara, Ohtsu, Japani). Jokainen näyte analysoitiin kahtena kanssa CFX-96 Cycler (Thermal) ja normalisoitu signaalin taso laskettiin sen suhde vastaavaksi β-aktiini taloudenhoito signaali. Käytetyt alukkeet PCR osoitti taulukossa 2.

Entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) B

havaitsemiseksi kvantitatiivisesti IFN-γ, IL-4, IL-6, IL -13 ja ARG1 plasmassa, kaupallisesti saatavilla ELISA käytettiin mukaisesti valmistajan ohjeiden (Biovender). Kaikki näytteet ajettiin erissä minimoimiseksi määritysten välinen vaihtelevuus ja kvantitatiivisesti käyttäen standardikäyrää.

immunohistokemia

ECA kudosten ja pariksi viereisen kudokset kiinnitettiin 10%: n puskuroituun formaliiniliuokseen ja parafiiniin . Leikesarjojen 4 um leikattiin parafiinilohkoihin. CD68 tai CD163-vasta-ainetta käytettiin vastaavasti tunnistamiseen makrofagien ja M2 makrofagi alatyyppi. Negatiivisina kontrolleina ensisijainen vasta-aineet korvattiin merkityksetön isotyypin anti-hiiri-lgG1. Immunoisto- suoritettiin käyttämällä avidiini-biotiini-peroksidaasi-menetelmällä. Monipäisen mikroskooppia käytettiin lukea immunohistokemiallista tuloksia, havaitut solut torjua 10 satunnaisesti valittua alueita kolmella eri tutkijoiden × 40 suurennus. Lopullinen tulos arvioitiin mukaan solun värin syvyyttä ja prosenttiosuus värjättyjen solujen.

Tilastollinen

Tilastollinen analyysi suoritettiin GraphPad Prism, versio 5.0, ohjelmistot (San Diego, CA , USA). Korrelaatiot muuttujat määritettiin Spearmanin korrelaatiokerrointa. Vertailut ryhmien välillä suoritettiin käyttäen Studentin pariton tai pariksi

t

testiä. Erot katsottiin tilastollisesti merkittäviksi, kun

P

-arvo 0,05.

Tulokset

Kohonnut MDSCs korreloi lisääntynyt plasman ARG1 ECA potilailla

MDSCs, määritellään HLA-DR

– /CD14

– /CD11

+ /CD33

+ soluja, määritettiin virtaussytometrialla, ja lasketaan% PBMC:. Yksittäisissä MDSCs oli merkittävästi koholla ECA potilaita terveisiin kontrolleihin verrattuna (

P

0,05; kuvio 1). Kuten taulukosta 3, osuus MDSCs potilailla, joilla on pitkälle kehittynyt syöpä oli merkittävästi suurempi kuin potilailla, joiden alussa syöpä (2,56 ± 0,25% vs. 0,77 ± 0,15%;

P

0,05). Lisäksi osuus MDSCs potilailla, joilla imusolmuke etäpesäke oli korkeampi kuin ilman imusolmuke etäpesäke (3,71 ± 0,34% vs. 1,47 ± 0,13%;

P

0,0001). Kuitenkin, ei ollut merkittäviä eroja osuus MDSCs ja potilaiden ikä, sukupuoli, kasvaimen sijainti, kasvaimen koko tai kasvain tunkeutuva syvyyttä. Meillä on myös mitattu plasman arg1, joka on yksi tärkeimmistä tukahduttava tekijät [14], [15]. Tulos osoitti, että valvonta plasmassa oli vain vähäinen arg1 verrattuna ECA potilailla (9,57 ± 1,51 ng /ml vs. 28,28 ± 4,10 ng /ml;

P

0,001). Lisäksi, positiivinen korrelaatio löytyi osuus MDSCs PBMC ja plasman ARG1 ECA potilaalla myöhemmissä testeissä.

taajuus MDSCs PBMC: ssä analysoitiin virtaussytometrialla, potilaiden ja terveiden verrokkien tässä kokeessa käytetty oli sovitettu sukupuolen, iän ja numero. a: Edustavia kaavio virtaussytometria analyysi kierrättämiseksi MDSCs peräisin terveiden verrokkien. b: edustaja kaavio virtaussytometria analyysi kierrättämiseksi MDSCs alkaen ECA potilaista. MDSCs, myeloidinen johdettu vaimennin solut; ECA, ruokatorven syöpä; FSC, sirontamittari; FITC fluoreseiini-isotiosyanaatti; PerCP-Cy5.5, peridinin klorofylli proteiini-syaniini 5,5; PE, fykoerytriini; APC, allofykosyaniini.

Tehostettu M2 makrofagien ECA potilailla

CD163 on sieppaajareseptori, voimistuvan makrofagien tulehdusta ympäristöissä [16] ja pitää erittäin erityisiä monosyytti /makrofagi markkeri M2 makrofagien [17] – [19]. Useimmat paperit meta-analyysissä käytettiin CD68 markkerina kasvaimeen liittyvä makrofagit (TAM) [20]. CD68 kuitenkin tunnistaa sekä M1 ja M2 makrofageissa [21]. Siksi käytimme CD68 ja CD163 kuin markkereita makrofagien ja M2 makrofagien vastaavasti. Analysoida, lokalisoinnin CD163

+ ja CD68

+ makrofagit oli korrelaatio kliinisiä piirteitä, jakelu CD163

+ ja CD68

+ makrofagien kasvaimen ja kasvaimettomina kudosten arvioitiin erikseen (kuvio 2). Värjäytyminen luokat alun perin teki 0-3 in makrofagien tunkeutuminen tiheys. Tulokset osoittivat, että useimmat tuumorikudoksista oli korkeammat tiheydet CD163

+ ja CD68

+ makrofagien tunkeutuminen kuin kasvain-vapaa kudoksiin. Positiivinen ilmaus hinnat CD163

+ ja CD68

+ olivat 68% ja 78% vastaavasti syövän kudoksissa verrattuna 4% ja 6% viereisessä syöpä kudoksiin. Lisäksi lisääntynyt suhde MDSC in PBMC ECA potilaista oli läheisesti ilmentymisen CD163 syövän kudoksissa (taulukot 4-5).

edustajan immunohistokemiallista kuvat osoittivat ilmentymistä CD68 on syöpää viereiseen kudokseen (a). ja syöpäkudoksessa (b). Edustaja immunohistokemiallista kuvat osoittivat ilmentymistä CD163 on syöpää viereiseen kudokseen (c). ja syöpäkudoksessa (d). Normaali ruokatorven levyepiteeli (hematoksyliinillä-eosiinilla /HE-värjäys) (e). Okasolusyöpä ruokatorven karsinooma (HE värjäystä) (f). Analyysi määrä CD68

+ makrofagit (g). ja CD163 + makrofagit (h). syövän ja syöpään viereisten kudosten, tulokset osoittivat, että useimmat syöpä kudoksiin oli suurempi määrä CD68 + ja CD163 + makrofagien tunkeutuminen kuin että syöpä-viereisiin kudoksiin.

Lisääntynyt IL -4 ja GATA3 mRNA, kun taas laski IFN-γ-mRNA: n PBMC ECA potilaista

suhteellisten ekspressiotasojen sytokiinien geenejä, jotka koodaavat IL-4, IL-6, IL-12, IL-13 ja IFN-γ, sekä transkriptiotekijöitä GATA3 ja T-bet arvioitiin käyttäen reaaliaikaista PCR. Kuten kuviossa 3 on esitetty, ECA potilailla oli kasvanut ilmaisuja IL-4 ja GATA3 mRNA verrattuna terveisiin kontrolleihin (

P

0,05). IFN-γ, IL-12 ja IL-13-mRNA ilmaisuja ECA ryhmässä olivat merkittävästi alhaisemmat kuin kontrolliryhmässä (kaikki

P

0,05). Mutta ei havaittu merkittävää eroa mitattuna T-bet mRNA: n ekspression näiden kahden ryhmän välillä (

P

0,05).

mRNA-tasot IFN-γ (a), T- panos (b), IL-4 (c), GATA3 (d) ja IL-12 (e) määritettiin reaaliaikaisella PCR: llä. Tiedot analysoitiin Studentin t-testiä. *

P

0,05, ***

P

0,001 vs. kontrolliryhmä. NS, ei merkittävää eroa. ECA, ruokatorven syöpä; PCR, polymeraasiketjureaktio; IFN, interferoni; IL, interleukiini. Potilaat ja terveillä verrokeilla käytettiin tässä kokeessa oli sovitettu sukupuolen, iän ja numero.

Lisääntynyt IL-6, IL-13, arg1 plasmassa ECA potilaista

Plasma IFN-γ, IL-4, IL-6, IL-13, ja arg1 määritettiin ELISA: lla. Kuten kuviossa 4, IL-6 ja IL-13 pitoisuudet olivat merkitsevästi korkeammat ECA potilailla verrattuna verrokkeihin (

P

0,05 ja

P

0,001). Lisäksi, korkeampi ARG1 havaittiin plasmassa ECA potilaista. Kuitenkin, ei ollut merkittäviä eroja IFN-γ tai IL-4 pitoisuus näiden kahden ryhmän välillä.

potilaiden ja terveiden verrokkien käytettiin tässä kokeessa oli sovitettu sukupuolen, iän ja numero. Plasman IFN-γ (a), IL-4 (b), IL-6 (c), arg1 (d) ja IL-13 (e) määritettiin ELISA: lla. Tiedot analysoitiin Studentin t-testiä. *

P

0,05, ***

P

0,001 vs. kontrolliryhmä. NS: ei merkittävää eroa, ECA: ruokatorven syöpä, ELISA: entsyymi immunologinen määritys, IFN: interferoni, IL: interleukiini, arg1: arginase 1.

korrelaatio analyysi eri sytokiinien ECA potilailla

väliset korrelaatiot eri sytokiinien tilintarkastustuomioistuimen potilaat analysoitiin. Kuten kuviossa 5, oli merkittävä positiivinen korrelaatio välisiä ARG1 (MDSCs ja M2 liittyvä sytokiini) ja IL-13 (Th2-tyypin sytokiinien) plasmassa tilintarkastustuomioistuimen potilaista. IL-4, kuten sytokiini Th2, mRNA: n ekspressio lisääntyi sen jälkeen, kun plasma arg1 lisälaite, mutta negatiivinen korrelaatio löytyi IFN-γ ja ARG1. Lisäksi pitoisuus IL-13 plasman positiivisesti korrelaatio mRNA tasolla IL-4 PBMC (r = 0,45,

P

0,05).

V: Korrelaatio välillä plasmassa ARG1 ja prosenttiosuudet kiertävän MDSCs ECA potilailla. Positiivinen korrelaatio löytyi arg1 ja MDSCs (r = 0,493,

P

= 0,006). b välinen korrelaatio plasman ARG1 ja mRNA-tasolla ja IL-4 päässä ECA potilaista. Positiivinen korrelaatio löytyi arg1 ja IL-4-mRNA (r = 0,510,

P

= 0,009). c: Korrelaatio plasman ARG1 ja IL-13 alkaen ECA potilaista. Positiivinen korrelaatio löytyi arg1 ja IL-13 (r = 0,455,

P

= 0,017). d: Korrelaatio mRNA tason IL-4 ja plasman IL-13 alkaen ECA potilaista. Positiivinen korrelaatio löytyi IL-4 ja IL-13 (r = 0,484,

P

= 0,016). e: Korrelaatio mRNA tason IFN-γ ja plasman ARG1 peräisin ECA potilaista. Negatiivinen korrelaatio löytyi IFN-γ ja arg1 ECA potilailla (r = -0,381,

P

= 0,038). f: Korrelaatio määrä CD163

+ makrofagien syövän kudoksissa ja prosenttiosuudet kiertävän MDSCs sisään PBMC: ECA potilaista (r = 0,410,

P

= 0,003). g: Korrelaatio määrä CD163

+ makrofagien syöpä kudoksiin ja plasman IL-13 alkaen ECA potilaista (r = 0,405,

P

= 0,036).

keskustelu

MDSCs tavanomaisissa siirtyä eri reuna-elimiin ja erilaistua dendriittisolut, makrofagit ja /tai granulosyytit. Kuitenkin tekijät tuotetaan kasvaimen mikroympäristössä, yksin tai yhdistelmänä, edistää kertyminen MDSCs, estää niiden erilaistumista ja indusoida niiden aktivaation. Kasvaimen ympäristössä, MDSCs voi myös erilaistua TAM, jotka ovat ainutlaatuisia fenotyyppi, jonka tehtävänä on erillinen MDSCs [5]. Makrofagit ovat muovia soluja, koska ne voivat siirtyä aktivoitu M1 tilan takaisin M2 /TAM tilassa, ja päinvastoin, kun spesifisten signaaleja. Makrofagit soluttautuminen syöpäkudoksiin kutsutaan TAM, jotka ovat tiiviisti mukana kehittämässä kasvaimen microenvironment. Heterogeenisuus fenotyyppien havaitaan joukossa TAMeja eri pahanlaatuisia kasvaimia, ja merkittävä osa TAM /M2 fenotyyppi liittyy huonompi kliininen ennuste ja korkean asteen maligniteetin [22]. Vuonna 2007 Sinha et al. [23], käytti itsestään metastasoituneen 4T1 hiiren rintasyöpä, ja osoitti, että MDSCs alentunut kasvainimmuniteetin tukahduttamalla T-soluaktivaation sekä vuorovaikutuksessa makrofagien lisätä IL-10 ja vähentää IL-12 tuotantoa, mikä edistää kasvaimen edistävää tyyppinen 2 vastaus, prosessi, joka voidaan osittain kumota gemsitabiinia. Tämän perusteella meidän tutkimuksen kohdennettuja ECA ja tutkitaan MDSCs ääreisverenkierrossa, makrofagit kasvainkudoksessa ja tasot joitakin asiaan liittyviä tekijöitä. Kuten odotettua, lisääntynyt MDSCs havaittiin ääreisverenkierrossa, ja jonkin verran M2 makrofagien tunkeutui tuumorikohdat, mikä osoitti, että nämä solupopulaatiot olivat mukana patogeneesissä ECA. Lisäksi lisääntynyt plasman taso arg1, joka korreloi MDSCs ja M2 makrofagien tehtäviä, todettiin myös ECA potilailla. Huomattavaa on, että lisääntynyt suhde MDSCs sisään PBMC ECA potilaista oli läheistä sukua ilmentymistä CD163 syövän kudoksissa.

Aiemmin osoitimme, että oli hallitseva Th2-fenotyypin mahalaukun syöpäpotilailla, ja uskottiin, että Th2-liittyvät sytokiinien IL-4, IL-13, IL-6 ja transkriptiotekijöitä GATA3 voi läheisesti liittyä polarisaation M2 ja MDSCs, ja edistänyt immunosuppressiivinen ympäristön syöpäpotilailla. Esillä olevassa tutkimuksessa osoitimme, että ECA potilaat osoittivat merkittävää nousua mRNA-tasojen ja IL-4 ja GATA3, sekä plasman IL-13 ja IL-6. Sen sijaan plasman IFN-γ: n ja mRNA IFN-γ: n ja IL-12 oli vähentynyt. Oli positiivinen korrelaatio mRNA tason IL-4 ja plasman IL-13, ja nämä kaksi sytokiinien lisääntynyt jälkeen arg1 lisälaite plasmassa. Tällä välin negatiivinen korrelaatio löytyi IFN-γ ja ARG1. Esillä data osoitti, että oli hallitseva Th2-fenotyypin ECA potilaille ja se oli yhdenmukainen tehostettuun arg1, joka oli MDSCs ja M2 liittyvän sytokiini. Äskettäin Gabitass et ai. [24], kertoi, että MDSCs kohosivat haiman ja mahalaukun syövän, ja osoitti ne olisi itsenäinen ennustetekijöiden ja liittyy merkittävä nousu Th2 sytokiinin IL-13. Nämä tulokset olivat osittain vastaa meidän tietoja. On syytä mainita, että IL-4-mRNA: n lisääntynyt PBMC, kun taas IL-4-proteiinin plasmassa pysyi ennallaan syöpäpotilailla. Se ei ollut täysin johdonmukainen tulos, joka saattaa johtua IL-4-geenin transkription ja sen proteiinin erityksen ei synkroninen, lisätutkimuksia oli tarpeen tutkia tämän yksityiskohtaisemmin.

Jotkut tutkijat uskovat, että IL-4 ja IL-13 ovat tarpeeksi tärkeitä rooleja M2 makrofageissa aktivointi [6]. Lisäksi, Gabitass RF et ai. [24] ja Pesee JT et ai. [25] osoittivat, että Th2-sytokiinien: IL-4 ja IL-13 voi ylössäätää arginase aktiivisuutta lisäten ehkäisevän toiminnan MDSCs ja M2 makrofageissa. Siksi ehdotamme, että IL-4, IL-13 ja arg1 ovat keskeisiä tekijöitä välittävä jakelu MDSCs ja M2 makrofagit ja läheisesti liittyvät Th2-solujen polarisaatio. Östrandin-Rosenberg et al. [26], osoittavat, että ylikuulumista välillä MDSCs ja makrofagien edistää synergiaa näiden solujen ja siten täydentää immunosuppressiivisen vaikutuksia yksittäisten solupopulaatioiden. Tämän seurauksena, MDSCs ja makrofagien kasvaimen mikroympäristössä erottamattomasti toisiinsa siten, että toiminnot yhden väestöstä vaikutti määrän muita populaatioita [27] – [30]. Hiljattain katsaus selviytymisen analyysien, todettiin, että monet tutkimukset ovat osoittaneet kliinisiä ja patologinen ominaisuudet potilailla, joilla on ruokatorven syöpä selittävinä muuttujia suhteen selviytymisen, ja osoitti parempaa eloonjäämisaste naisille tai nuorille potilaille. Syyt tähän ovat todennäköisesti sisältää yhdistelmän paremmin yleistä terveyttä ja tehokkaampaa immuunijärjestelmän tilassa [31] – [32]. Oli kuitenkin rajoituksia esillä olevassa tutkimuksessa, jossa korrelaatio MDSCs% ja kliinistä patologisia tekijöitä ECA potilaita ei analysoitu, olisi harkittava tulevassa työssä.

Johtopäätös

Olemme paljasti mielenkiintoinen yhteys Th2-solut liittyvät sytokiinien ja MDSCs tai M2 makrofagien ECA. Muutokset havaittiin IL-4, IL-6, IL-13 ja GATA3 tasot korreloivat positiivisesti MDSCs ja M2 makrofagien aktivointi, mutta IFN-γ häntä päinvastainen vaikutus. Läheinen suhde kiertävän MDSCs ja kudoksen soluttautumista M2 makrofagien osoitti, että suodattumista M2 makrofagien ECA kudoksissa saattavat liittyä MDSCs polarisaatio joihin Th2 etu. Nämä tulokset antavat ymmärtää paremmin systeemisen immunosuppression, kuten vuorovaikutusta T-solujen ja MDSCs tai M2 makrofagit, systeeminen sytokiinien ja niiden signalointireittejä, ja se voi myötävaikuttaa käynnistää uusia strategioita syövän hoitoon, jotka perustuvat modulaatio immunosuppressiiviset vaikutukset kasvaimen -associated MDSCs, M2 makrofagien ja Th2-solujen.

Kiitokset

kirjoittajat ovat kiitollisia Zhijian Zhang, Sheng Xia, Qixiang Shao ja Peifang Yang erinomaista teknistä apua. Tätä työtä tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (31270947, 31170849 ja 30972748), Natural Science Foundation of Jiangsun maakunnassa (BK2011472) ja tutkijatohtori Foundation of China (2012M511705).