Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

arvioimiseksi yhdistys polymorfismin rs198977 ihmisen kallikreiinin-2-geenin (KLK2) ja eturauhassyövän riskiä (PCA).

Methods

Kaksi tutkijat itsenäisesti etsinyt PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library ja Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure (CNKI). Yhdistettiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) ja rs198977 ja PCa oli laskettu kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) ja satunnainen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) tarvittaessa .

tulokset

Kuusi tutkimukset täyttivät kriteereillä tähän meta-analyysissä, johon sisältyi 5859 PCa tapauksissa ja 4867 tarkastuksia. Kaiken rs198977 liittyi PCA riski (TT + CT vs. CC, yhdistettiin OR = 1,163, 95% CI = 1,076-1,258, P-arvo 0,0001). Kun stratifioitu etnisyys, merkittävää yhteyttä havaittiin valkoihoinen näytteissä molemmissa alleelin vertailu (T vs. C, yhdistettiin OR = 1,152, 95% CI = 1,079-1,229, P-arvo 0,0001) ja hallitseva malli (TT + CT vs . CC, yhdistettiin OR = 1,197, 95% CI = 1,104-1,297, P-arvo 0,0001). Vuonna yleisanalyysi, vertailukelpoisella merkittävää kasvua taajuus alleelin T: rs198977 havaittiin tapausten ja kontrollien välillä valkoihoisilla.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysin mukaan rs198977 on KLK2 liittyi alttiuteen Eturauhassyövän valkoihoisilla ja alleelin T voisi lisätä riskiä PCA valkoihoisia.

Citation: Wang L, Zang W, Sang Y, Xie D, Wei L, Ji W, et al. (2013) yhdistys Polymorphism rs198977 Human Kallikrein-2 Gene (KLK2) kanssa herkkyys Eturauhassyöpä: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (6): e65651. doi: 10,1371 /journal.pone.0065651

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 29 joulukuu 2012; Hyväksytty: 26 huhtikuu 2013; Julkaistu: 18 kesäkuu 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: No current ulkopuolisen rahoituksen lähteet tässä tutkimuksessa.

Kilpailevat edut: kirjoittajat nimeltään Lishan Wang, Weidong Zang, Dongli Xie ja Li Wei työskentelee Fenghe (Shanghai) Information Technology Co, jonka yhtiö rahoitti kohti tätä tutkimusta. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Eturauhassyöpä (PCA) on yleisimmin diagnosoitu sisäelinten pahanlaatuisen osuus on yli yksi -Kolmannen kaikista tapahtumasta syöpien ja on toiseksi suurin syy syöpäkuolemista miehillä Yhdysvalloissa ja länsimaissa [1] [2]. Prostataspesifinen antigeeni (PSA) on käytetty havaitsemaan PCa vuodesta 1994 [3]. Laaja saatavuus koko PSA mullistanut PCa seulonta ja ohjattiin PSA aikakauden mikä vähensi Eturauhassyövän etäpesäkkeiden ja kuolema. Useita uusia veripohjaisten biomarkkerit, kuten ihmisen rauhas kallikreiini 2 (hK2) voivat myös auttaa PCa diagnoosin, lavastus ennustettavuutta ja valvonta [4].

On paljon näyttöä geneettinen perusta niiden riskit PCA [5], ja se on yksi periytyvä yhteisen syöpien kanssa periytyvyys 42% arvioitiin kahden tutkimuksen [6] kantavassa kallikreiini (KLK) geeniperheen, joka koostuu 15 geenien kattavat alueen noin 300 kb 19q13.4, koodaa suurimman tunnetun klusteri seriiniproteaasit ihmisen genomissa [7] [8]. Kaksi klassista KLK geenit, KLK3 ja KLK2, jotka katkeamattomasti sijaitsevat, ilmaistaan ​​lähes yksinomaan eturauhasessa. KLK3 koodaa PSA [9], joka on valmistettu pääasiassa eturauhasen epiteelin ja on laajalti käytetty tuumorimarkkeri varhaista havaitsemista ja seurantaa PCa [10] [11]. KLK2 koodaa hK2, joka on spesifinen eturauhasen ja säätelee ilmentymistä PSA [12]. Niillä 80%: n sekvenssihomologia ja ovat molemmat ilmentyvät ensisijaisesti eturauhanen [13]. Käyttämällä joukko yhden nukleotidin polymorfismien (SNP), jotka kattavat KLK2 alueella, Nam

et al.

Ovat osoittaneet, että KLK2 variantteja korreloivat hK2 seerumin [14]. Lisäksi, Stenman

et al.

Osoittivat, että hK2-mRNA: n ekspressio oli merkittävästi suurempi PCa kudoksessa verrattuna hyvänlaatuinen kudoksen [15]. Lisäksi hK2 ilmentyy korkeammalla tasolla huonosti eriytetty syöpien ja on todennäköinen ehdokas eturauhasen syövän synnyn [16].

Kaikki nämä havainnot viittaavat vahvasti sotkea KLK2 uskottavana kandidaattigeeni osallisena PCa alttius. Tällä vuosikymmenellä useat tutkimukset ovat arvioineet yhdistyksen välillä polymorfismin rs198977 vuonna KLK2 ja riskien Eturauhassyövän eri väestöissä; Kuitenkin tulokset ovat epäjohdonmukaisia ​​ja ristiriitaisia ​​[17] [18]. Eri menetelmiä on käytetty, ja erityisesti, kerätään eri puolilta maailmaa. Siksi ei ole yllättävää, että on ollut puutetta replikaation eri tutkimuksissa. Käyttämällä kaikkia käytettävissä julkaistut tiedot lisätä tilastollinen voima, oletettiin, että meta-analyysi voisi mahdollistaa uskottava ehdokas geenien ulkopuolelle ja niitä aiheuttavat geenit voidaan tunnistaa luotettavasti. Vahvistamaan, polymorfismi rs198977 vuonna KLK2 liittyy alttiuteen Eturauhassyövän, olemme ottaneet meta-analyysi, jossa kaikki julkaistut tapausverrokkitutkimukset prosessoidaan.

Materiaalit ja menetelmät

Kirjallisuus haku

Julkaistu raportteja arvioidaan yhdistyksen välillä polymorfismi KLK2 ja riskien Eturauhassyövän kerättiin kattava haku kuuden tietokantojen, kuten PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library ja Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure ( CNKI). Hakusanojen olivat seuraavat: (KLK2 ’tai’ kallikreiini-2 ’tai’ hK2 ”) JA (eturauhassyöpä). Searching valmistui marras 1, 2012. Julkaisupäivä ja julkaisun kieli ei rajoitu meidän hakuun. Samaan aikaan viiteluetteloihin tutkittiin käsin edelleen tunnistaa mahdolliset asiaa koskevat tutkimukset. Julkaisematon raportti ei pidetty. Jos useampi kuin yksi artikkeli on julkaistu saman tekijän käyttäen samaa tapauksessa sarja, joka tutkii useimmat ihmiset valittiin.

ja poissulkukriteereitä

Abstracts kaikkien viitteiden ja noudetaan tutkimukset olivat tarkistetaan. Tutkimukset, jotka täyttävät seuraavat kriteerit olivat: (1) Käyttämällä tapaus-verrokki suunnittelu; (2) tunnistus suhde polymorfismin rs198977 ja PCa; (3) tarjoaminen käytettävissä genotyyppi tiedot rs198977. Tutkimukset jätettiin jos jokin seuraavista olemassa: (1) Suunnittelu perustui perheen tai sisaruksen pareja; (2) genotyyppi taajuus rs198977 ei ilmoitettu; (3) yhdistys rs198977 alttiuteen Eturauhassyövän (esimerkiksi syöpä etenemistä ja kuolleisuus) ei havaittu, tai (4) ei ollut riittävästi tietoa datan purkamiseksi.

Data Extraction

Kaikki tiedot poimittiin itsenäisesti kaksi arvioijat (Lishan wang ja Weidong Zang) mukaisesti pääsyn kriteerit yllä. Tuloksia verrattiin ja erimielisyyksiä keskusteltiin ja ratkaistiin kanssa yksimielisyyteen. Arviointi perustui otsikko ja abstrakteja aina käytettävissä. Kokotekstiartikkeleita mahdollisesti asiaan tutkimukset saatiin ja arvioitiin uudelleen sisällyttämistä. Seuraavat ominaisuudet kerättiin kunkin tutkimuksen avulla Excel tietojen poiminta muodossa: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maa näytettä, etnisyyden, numerot tapausten ja valvonnan tärkeimmät tausta näytteitä, ja genotyypitysmenetelmiä (taulukko 1).

tilastollinen analyysi

tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen STATA 11,0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Yhdysvallat); P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) kontrolleissa testattiin Khin neliö testi hyvyyttä, ja P -arvo 0,05 pidettiin merkittävänä epätasapainoon. Yhdistettiin kerroinsuhde (syrjäisimpien alueiden) laskettiin alleelin vertailu (T vs. C), hallitseva malli (TT + CT vs. CC), ja resessiivinen malli (TT vs. CC + CT), tässä järjestyksessä. Merkitys yhdistettyä syrjäisimpien alueiden määritettiin Z-testi ja P-arvo 0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevä.

OR ja 95%: n luottamusväli arvioitiin kullekin tutkimuksen satunnaista vaikutuksia mallia tai kiinteiden vaikutusten malli. Heterogeenisuus tutkimuksissa tutkittiin kanssa χ

2 -pohjaisen Q testaus ja

I

2

tilastoista [19]. P-arvo 0,1 katsottiin merkitseväksi varten χ

2-pohjainen Q testaus ja I

2 tulkittiin osuus koko vaihtelun myötävaikuttanut Tutkimusten välisten vaihtelua. Jos oli merkittävä heterogeenisyys (P-arvo 0,1), valitsimme sattumanvaraisesti-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) kokoamaan tietoja. Jos ei, valitsimme kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) kokoamaan tietoja. Heterogeenisyys myös mittaamaan

I

2

metrinen (

I

2

25%, ei heterogeenisyys;

I

2

= 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys;

I

2

50%, suuri tai erittäin heterogeenisyys) [25]. Julkaisu bias tutkittiin suppilo tontteja ja kanssa Egger testeihin [20] [21]. Jos on näyttöä julkaisu bias, suppilo juoni on huomattavasti epäsymmetrinen. Sillä Egger n testaa merkitys asetettiin arvoon 0,05.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

yhteensä 121 papereita haettiin jälkeen ensimmäinen haku, ja 115 näistä oli jätetty analyysin syistä eritelty kuvassa 1. Vain 6 tapausverrokkitutkimukset täytti kriteereillä tähän meta-analyysissä, johon sisältyi 5859 PCa tapauksissa ja 4867 tarkastuksia [17] [18]. Ominaisuudet sisältämien tutkimusten meta-analyysissä esitettiin taulukoissa 1 ja 2. ominaisuuksia tutkimuksia pidetään hyväksyttävänä meidän meta-analyysi. Laskimme HWE kaikkien kuuden julkaisuja ja todettiin, että vain Kleinin tutkimuksessa [18] oli ristiriidassa Hardy-Weinberg epätasapainoon (P-arvo = 0,01). Vuokaaviossa valikoima tutkimuksia ja jättämisen syyt on esitetty kuvassa 1. Tutkimukset oli tehty Kanadassa (n = 2), Ruotsi (n = 1), USA (n = 1), Kiina (n = 1) ja Intia (n = 1). Neljässä tutkimuksessa [17], [22] [23] käytetään valkoihoinen näytteitä taas kaksi tutkimusta [24], [25] käytetään Aasian näytteitä.

arviointi rs198977 ja yhdistyksen PCA

oli kuusi tapausverrokkitutkimukset [17] [18], joka oli tehty tutkimaan polymorfismin rs198977 ja PCa riski. Tulokset meta-analyysi on esitetty taulukossa 3. Kaiken kun kaikki voivat tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi, huomasimme, että merkittävä PCa riski liittyi rs198977 polymorfismi määräävässä malli (TT + CT vs. CC Tasauseläkemenon OR = 1,163, 95% CI = 1,076-1,258, P-arvo 0,0001); kun taas mitään merkittävää yhteyttä ei havaittu kummassakaan alleelin verrattuna (T vs. C, yhdistettiin OR = 1,077, 95% CI = 0,957-1,212, P-arvo = 0,216) tai resessiivinen malli (TT vs. CT + CC, yhdistettiin OR = 0,993 , 95% CI = 0,718-1,373, P-arvo = 0,964).

Kun tutkimuksia ositettu etnisyys, merkitseviä havaittiin valkoihoinen ryhmässä sekä alleelin verrattuna (T vs. C, yhdistettiin OR = 1,152, 95% CI = 1,079-1,229, P-arvo 0,0001) ja hallitseva malli (TT + CT vs. CC, yhdistettiin OR = 1,197, 95% CI = 1,104-1,297, P-arvo 0,0001) (kuvio 2); kun taas mitään merkittävää yhteyttä havaittu valkoihoinen ryhmässä väistyvä malli (TT vs. CT + CC, yhdistettiin OR = 1,173, 95% CI = 0,930-1,480, P-arvo = 0,177). Lisäksi merkittävä yhdistysten havaittiin Aasian ryhmässä sekä alleelin verrattuna (T vs. C, yhdistettiin OR = 0,701, 95% CI = ,542-+0,906, P-arvo = 0,007) ja väistyvä malli (TT vs. CT + CC, yhdistettiin OR = 0,278, 95% CI = 0,128-0,600, P-arvo = 0,001); kun taas mitään merkittävää yhteyttä havaittu Aasian ryhmän hallitseva malli (TT + CT vs. CC, yhdistettiin OR = 0,765, 95% CI = 0,560-1,045, P-arvo = 0,092).

Herkkyys analyysi

vaikutus yhden tutkimuksen yleiseen meta-analyysi tutkittiin jättämällä yksi tutkimuksessa kerrallaan, ja on jätetty pois tutkimuksen tehnyt mitään merkittävää eroa, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti luotettavia.

arviointi heterogeenisuus

kaikki näytteet, tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittiin molemmissa alleelin vertailu (T vs. C, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,006 ja

I

2

= 67,0%) ja väistyvä malli (TT vs. CT + CC, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,001 ja

I

2

= 72,2%), mutta ei merkittävää heterogeenisyyttä havaittu alle hallitseva malli (TT + CT vs. CC, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,143 ja

I

2

= 37,4%). Sitten Alaryhmäanalyysi suoritettiin. Kun tutkimuksia ositettu etnisyys, ei tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittiin valkoihoinen joko alleelin vertailu (T vs. C, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,319 ja

I

2

= 14,9%) tai hallitseva malli (TT + CT vs. CC, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,703 ja

I

2

= 0,0%), mutta oli merkittävää heterogeenisyyttä alla väistyvä malli (TT vs. CT + CC, P-arvo χ

2 -pohjaisen Q testaus = 0,077 ja

I

2

= 52,5%). Aasian, ei tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittu missään mallissa (kaikki P-arvot χ

2 -pohjaisen Q testaus 0,1 ja

I

2

50%). Tulokset heterogeenisyys on esitetty taulukossa 3.

Julkaisu Bias

suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias kirjallisuudessa. Tulokset on julkaistu bias oli esitetty taulukossa 3. Kaikkien näytteiden, julkaisu bias havaittiin alle alleeli vertailu (T vs. C, P-arvo Egger testi = 0,047). Sen jälkeen näytteet ositettu etnisyys, ole julkaistu bias havaittu missään mallissa (kaikki P-arvo Egger testi 0,05). Symmetrinen suppilo tontteja saatiin valkoihoinen (kuva 3), mutta suppilo juoni ja Egger testi puuttuivat Aasian näytteitä koska pieni otoskoko.

Keskustelu

Tiedot tämä meta-analyysi osoitti merkittävää kasvua taajuus genotyypin TT + CT rs198977 polymorfismi potilailla PCA kuin tarkastuksia, joiden mukaan genotyyppi TT + CT saattaa lisätä riskiä PCa poolatuilla OR 1.163. Kun ositettu näytteet niiden etnisyys, taajuudet sekä alleelin T ja genotyyppi TT + CT valkoihoisilla oli kasvanut merkittävästi tapauksissa kuin säätimet yhdistettyjen OR 1,152 ja 1,197, tässä järjestyksessä; mutta muutti tilanteen eri Aasian, oli merkittävä väheneminen taajuuden alleelin T tapauksissa kuin kontrolli poolatuilla OR 0,701. Vaikka tulokset Aasian näytteistä osoitti alleeli C rs198977 oli riskitekijä, se silti keskustellaan koska pieni otoskoko analyysimme. Mutta tulokset selvästi ehdotti, että alleeli T rs198977 oli kohtalainen riskitekijä Eturauhassyövän Kaukasian. Lisäksi, Mikolajczyk

et al.

Osoitti, että lisääntynyt hK2 ilmentymistä PCa kudoksissa voi vaikuttaa syövän biologian paitsi aktivoimalla uPA, vaan myös inaktivoimalla sen ensisijainen estäjä, plasminogeeniaktivaattori-inhibiittori [26]. Ja tulokset siirtogeenisiä hiiriä osoittavat, biologisesti koskevat mallit, jotka KLK2 on proteaasi vastuussa aktivoimiseksi PSA [27]. Muunnelmia KLK2 geeni voi vaikuttaa ilmaus hK2, ja näin ollen sen biologisen funktion voi olla muuttunut. Nämä aiemmat havainnot tukevat tuloksia ja antaa meille mahdollinen selitys mekanismiin.

Aste heterogeenisuus on yksi suurimpia huolenaiheita meta-analyysissä Epähomogeenisten tiedot ovat omiaan tuottamaan harhaanjohtavia tuloksia. Esillä olevassa tutkimuksessa

Q

testaus ja

I

2 tilastoja suorittaa testata merkitystä heterogeenisyys. Kaikkien näytteiden merkittävät heterogeenisyys oli säädetty alleeli vertailu ja väistyvä malli. Sen jälkeen kerrostetaan näytteiden mukaan etnisen taustan, heterogeenisyys vähentynyt. Kaukasian näytteitä merkittävä heterogeenisyys havaittiin alle väistyvä malli, kun taas tilastollisesti merkitsevää heterogeenisyyttä havaittu missään mallia Aasian näytteissä. Tulokset osoittivat etnisen voisi olla tärkeä rooli geneettisen heterogeenisyyden rs198977. Toisin sanoen, on olemassa heterogeenisyys rs198977 välillä Kaukasian ja Aasian mukaan tuloksemme.

Julkaisu harha on toinen tärkeä tekijä, joka vaikuttaa laatuun meta-analyysi. Sen arvioimiseksi julkaisu bias, suppilo juoni ja Egger testi tehtiin. Julkaisu bias havaittiin alle alleeli vertailupohjana kaikissa tutkimuksissa olivat mukana. Poistamisen jälkeen Aasian näytteitä, ole julkaistu bias havaittu missään mallia ja symmetrinen suppilo tontteja saatiin valkoihoinen (kaikki P-arvo Egger testi 0,05) (taulukko 3 ja kuva 3). Tämä osoitti, että kaksi tutkimusta Aasian näytteitä voisi olla vastuussa julkaisun bias, mutta syy ei voida määritellä tarkasti kuin suppilo juoni ja Egger testi puuttuivat vain kaksi tutkimusta. Lisäksi teimme herkkyysanalyysi poistamalla yksi tutkimus joka kerta ja uusia mallin vaikutuksen määrittämiseksi kuhunkin kokonaisarvio. Nämä arviot muuttunut vain vähän, mikä merkitsi sitä, että meidän tulokset olivat tilastollisesti luotettavia.

kuitenkin olemassa vielä joitakin rajoituksia tämän meta-analyysi. (1) Kuudessa tutkimuksessa mukana analyysimme, kaksi niistä ovat Aasian näytteitä käytössä vain 6,52% kokonaisia ​​näytteistä, joten tällaisia ​​tuloksia olisi tulkittava varoen; (2) Koska näytteet 5 maasta ja valvonta eivät olleet yhteneväiset, kuten useimmissa meta-analyysit, tuloksia on tulkittava varoen; ja (3) meta-analyysi on takautuva tutkimus, johon sovelletaan menetelmiin rajoituksia. Sen minimoimiseksi bias, käytimme nimenomaista menetelmiä tutkimuksessa valinta, tiedon louhinta ja data-analyysi. Siitä huolimatta meidän tutkimustuloksia on tulkittava varoen.

Tämä meta-analyysi osoittaa, että polymorfismi rs198977 on KLK2 liittyi alttiuteen eturauhassyövän valkoihoinen ja alleeli T saattaa lisätä eturauhassyövän riskiä. Yhdistetty syrjäisimpien tässä tutkimuksessa viittaa siihen, että alleeli T ja genotyyppi TT + CT molemmilla on vaatimaton, mutta selvä geneettinen vaikutus eturauhassyöpään valkoihoisilla. Suurempi ja hyvin suunniteltu perustuvat tutkimukset eri etnisten ryhmien tulee kuitenkin varmistaa tuloksemme, erityisesti Aasian näytteitä.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0065651.s001

(DOC) B