Krooninen sairaus

tiivistelmä

somatostatiinireseptoreja (SSTS) ilmennetään kilpirauhasen syöpäsoluja, mutta niiden biologinen merkitys ei ole täysin ymmärretty. Tutkimuksen tavoitteena oli arvioida SSTS hyvin eriytetty (WDTC) ja huonosti kilpirauhassyöpäpotilailla (PDTC) avulla kuvantamisen ja molekyylitason työkaluja ja sen suhdetta tehokkuuden somatostatiinianalogin hoitoa. Kolmekymmentäyhdeksän tapausta kilpirauhaskarsinoomaa arvioitiin (20 PDTC ja 19 WDTC). Depreotidi gammakuvaus ja mRNA-tasoja SST-alatyyppejä, kuten typistettyjä variantti sst5TMD4, tehtiin. Depreotidi skannaa olivat positiivisia toistuvia kasvain niskaan 6 11 (54%) PDTC, ja niissä keuhkojen metastaasien 5/11 tapauksissa (45,4%); sst5TMD4 oli läsnä 18/20 (90%) PDTC, joka tiheimmin ilmaistu SST-alatyypin, jossa on 20-kertainen suhteessa sst2. Vuonna WDTC, sst2 oli kaikkein edustettuna, kun taas sst5TMD4 ei löytynyt; sst2 oli lisääntynyt PDTC verrattuna WDTC. Viisi depreotidi positiivinen PDTC sai oktreotidi 3-6 kuukautta esitutkimuksessa ilman muutoksia koko vaurioiden 3 niistä, ja merkittävä kasvu keuhkojen ja kohdunkaulan solumuutoksia muut 2. Kaikki PDTC hoidetuilla potilailla oktreotidi osoittivat korkeaa ilmaus sst5TMD4. ROC-käyrä analyysi osoitti, että ainoastaan ​​sst5TMD4 syrjitään PDTC ja WDTC. Olemme päätellä, että sst5TMD4 yliekspressoituu PDTC ja saattaa olla mukana puute vaste somatostatiinianalogilla hoitoon.

Citation: Puig-Domingo M, Luque RM, Reverter JL, López-Sánchez LM, Gahete MD, Culler MD, et al. (2014) katkaistun Isoformi somatostatiinin Receptor5 (sst5TMD4) liittyy Huonosti kilpirauhassyöpäpotilailla. PLoS ONE 9 (1): e85527. doi: 10,1371 /journal.pone.0085527

Editor: Miguel López, Santiago de Compostelan yliopisto School of Medicine – CIMUS, Espanja

vastaanotettu 13 syyskuuta 2013 Hyväksytty: 28 marraskuu 2013; Julkaistu: 21. 2014

Copyright: © 2014 Puig-Domingo et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: M. Puig-Domingo, JP Castaño, RM Luque ja I. Halperin saaneet luentoja palkkioita Novartis ja Ipsen. M. Puig-Domingo on saanut palkkioita osallistumiseksi Advisory laudat Genzyme. Tätä työtä on rahoitettu seuraavia apurahoja: BIO-0139, CTS-5051, PI-036-2012, BFU2010-19300, CIBERobn, (jotta R. M. Luque ja J. P. Castaño); ”Sara Borrell” ohjelma CD11 /00276 (ja MD Gahete) ja ”Juan de la Cierva” ohjelma JCI-2009-05675 (ja L. M. López-Sánchez). Tämä työ oli osittain tukevat Novartis Oncology Espanja (M. Puig-Domingo ja I. Halperin). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: M. Puig-Domingo, J. P. Castaño, R. M. Luque ja I. Halperin saaneet luentoja palkkioita Novartis ja Ipsen. M. Puig-Domingo on saanut palkkioita osallistumiseksi Advisory laudat Genzyme. Tätä työtä on rahoitettu seuraavia apurahoja: BIO-0139, CTS-5051, PI-036-2012, BFU2010-19300, CIBERobn, (jotta R. M. Luque ja J. P. Castaño); ”Sara Borrell” ohjelma CD11 /00276 (ja MD Gahete) ja ”Juan de la Cierva” ohjelma JCI-2009-05675 (ja L. M. López-Sánchez). Tämä työ oli osittain tukevat Novartis Oncology Espanja (M. Puig-Domingo ja I. Halperin). Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

kilpirauhassyöpä sen papillaarinen ja follikulaarinen hyvin eriytetty muodot (WDTC) on erinomainen ennuste erittäin korkea paranemisaste jälkeen leikkaushoitoa seurasi radiojodia [1], [2]. Kuitenkin potilaiden hoitoon huonosti eriytetty (PDTC) radiojodia (RAI) -refractory kilpirauhassyöpä on kiistanalainen ja vaikea, joilla ei ole tehokasta hoitoa saatavilla vasta viime ulkonäkö monen tavoite tyrosiinikinaasiestäjiksi [3]. Se on yleensä hyväksytty, että PDTC tapahtuu joko

de novo

tai edistymistä olemassa olevan WDTC monivaiheisen prosessin kautta geneettisten ja epigeneettiset muutokset. Uusi molekyyli polkuja ja tavoitteet ovat alle tutkimus löytää erilaistamattomuuden prosessi kilpirauhasen syöpäsoluja [4].

somatostatiini on läsnä peptidin keskushermostoon-ruoansulatuskanavassa kiinnostavuus monia biologisia toimintoja sekä hormonaaliset ja non -endocrine kudosten sitoutumalla viiden reseptorin alatyyppiä (sst1-5) [5]. Expression of somatostatiinireseptoreja (SSTS) kasvaimiin, jotka johtuvat erilaisista kudoksista on ollut perustana käyttää somatostatiinianalogit bio-terapeuttinen vaihtoehto mikä johtaa vakauttamiseen kasvaimen kasvu ja potilaiden elinaika on joidenkin syöpien [6], [7 ]. Viimeaikaiset ja vanhat tutkimukset osoittavat läsnäolo SSTS näytteissä eri patologisten tilojen kilpirauhasen myös ei-medullaarinen kilpirauhassyöpä [8], [9]

SST-reseptorin perhe on täysin selvitetty, ja klassisesti, 5 alatyyppiä on tunnistettu eri biologisia vaikutuksia solukierron [8]. Sst alatyyppejä 2 ja 5 ovat mukana valvonnassa hormonin eritys sekä solujen kasvua, kun taas sst1-, 3 ja 4 ovat enimmäkseen sekaantuneet kuin hormonaalista toiminnot [10] – [12]. Somatostatiinianalogilla hoidot kliinisessä käytössä liittyy sitoutumisen sst2 ja 5 eri affiniteetilla [13], [14], jossa sst2 jolla maksimaalinen sitoutumisaffiniteetti tällä hetkellä eniten käytetty yhdisteitä, oktreotidi että lanreotidi [15], kun taas pasireotide on uusi yhdiste kohdistaminen sst5- suuremmalla affiniteetilla [16], [17]. Äskettäin kaksi uutta toiminnallista ihmisen sst5- variantit on tunnistettu, niin sanottu sst5TMD4 ja sst5TMD5, syntyy muilla kuin kanoninen liittämiseen, ja näyttämällä ainutlaatuinen molekyyli /toiminnalliset ominaisuudet [18], [19]. Mielenkiintoista, sst5TMD4 on havaittu potilailla, joilla on kasvuhormonia erittävät adenoomien ja rintasyövän [19] – [21]. sst5TMD4 ilmaisu on yhdistetty huono vaste oktreotidille hoitoa akromegalian. Kuitenkin sen toiminnallinen merkitys ei ole hyvin kuvattu muunlaista kasvaimia.

Täällä teimme retrospektiivinen tutkimus molekyylitasolla tutkia mahdollisuuksia yhdistys SST alatyyppeihin fenotyypin, ja erityisesti sst5TMD4, vuonna WDTC ja PDTC potilaat, sen mahdollinen käyttö biologisena merkki ja vaikuttivat hoitoon.

Materiaalit ja menetelmät

tutkimus suoritettiin periaatteiden Helsingin julistuksen, (tarkistus Edinburgh 2000) ja hyväksyttiin Tutkijavoimavarojen eettisen komitean Hospital Clinic de Barcelona (Comité Ético de Investigación Clínica, CEIC), Barcelona, ​​Espanja. Luonne Tutkimuksen selitti potilaille, ja kirjallinen suostumus saatiin kussakin tapauksessa.

Potilaat

Tutkimus koostui 39 potilaalla (29 naista /10 miestä) kahdesta yliopistosairaaloiden. Näistä 39 aiheet, 20 potilaalla oli PDTC (taulukko 1), joiden keskimääräinen ikä 57 ± 13 vuotta, (12 naista /8 miestä); Näistä 20 PDTC tapauksissa 18 olivat papillaarinen kasvaimet ja 2 olivat follikulaarisen alkuperää. Kaikki oli aktiivinen tauti (vaihe IV TNM-luokitus), joiden seurantaa vaihtelee 6-21 vuotta ja 9 niistä kuoli seurata. Tyroglobuliini pitoisuudet näille potilaille vaihteli 4-29595 ng /ml. Kaikki potilaat saivat samanlaisen terapeuttisen protokollan seuraavat kansainväliset ohjeen suosituksia [1], [2]. Ne potilaat laakeri PDTC tarvitaan useita leikkauksia, kun ilmoitettu ja enemmän kuin yhden annoksen RAI; RAI hoito ei enää käytetä, kun RAI otto muuttui negatiiviseksi, vaikka taudin etenemistä. PDTC potilasta hoidettiin tyroksiinia on tukahduttava annoksina samalla hyvin eriytetty tapauksesta tyroksiinia annoksella kohdistaminen TSH normaali-alhainen arvo ( 2 mIU /ml). Kaikki PDTC tapaukset osoittivat negatiivista RAI pyynnin kapasiteettia aikana evoluution ja kaikilla oli Paikallista niska uusiutumisen ja /tai extracervical etäpesäkkeitä, joko keskushermoston, luun, keuhkon tai välikarsinan havaita eri kuvantamismenetelmiä kuten ultrasonography, CT-skannaus, MRI, ja

18F-FDG-PET-. Voidakseen osallistua pilottitutkimuksessa, jossa somatostatiinianalogilla okreotidi annettaisiin, 11: ssä näistä 20 potilasta, joka on

99m-depreotidina gammakuvaus suoritettiin arviointi SST läsnäoloa jäljellä primaarikasvaimen kudosten ja etäpesäkkeitä. Viisi ulos 11 potilasta, jossa

99m-depreotidina skintigrafialla osoitti positiivisen kuvan jäljellä primaarikasvaimen ja /tai metastasoitunut kudosten ja etenevä sairaus, jonka RECIST kriteerit saivat hoitoa pitkävaikutteinen somatostatiinianalogilla okreotidi annoksilla 30 mg IM /kk ajan 3-6 kuukauden vuosina 2007 ja 2008 (taulukko 1).

loput 19 39 potilasta mukana tutkimuksessa muodostivat kontrolliryhmässä; kaikki oli hyvin eriytetty kasvaimia, vapaiksi taudin ajankohtana tutkimuksen ja ilmeisesti kovettunut ensimmäisen ja yhden käsittely suoritetaan aikaan diagnoosi, joka koostuu yhteensä kilpirauhanen jälkeen 100 mCi RAI annettu 3 kuukautta leikkauksen jälkeen. Keski-ikä tässä ryhmässä oli 48 ± 8 vuotta (10 miestä ja 10 naista).

kuvantamismenetelmät

99m-depreotidina scintigrams suoritettiin 11 ulos 20 potilaalla varustettujen PDTC ( pöytä 1). Depreotidi on somatostatiinianalogilla sitoutumisen SSTR 2, 3, ja 5 solujen pinnalla, tehokkaammin kuin oktreotidi radioaktiivisesti yhdisteitä. Kaikki potilaat olivat hormonaalista heikentävän hoidon tyroksiinilla kun kuvantamisen menettelyt suoritettiin.

99m-depreotidina valmistettiin kaupallista kittiä (NeoSpect®; Amersham Health, Buckinghamshire, UK). IV-pistetään annos potilasta kohden oli 740 MBq (50 ug peptidi) on

99m-depreotidina. Isotooppikuvantamiseen hankittiin jossa on kaksinkertainen pään gamma kamera ja korkean resoluution kollimaattori.

99m-depreotidina kuvat saatiin 1 h ja 3 h injektion jälkeen. Planar hankinnat koko kehon ja yhden fotonin emission tietokonetomografia (SPECT) pään, kaulan, rintakehän ja vatsan tehtiin. Jotta voitaisiin arvioida hypermetabolista antituumorivaikutus,

18F-FDG-PET oli lisäksi saatu 1 h iv injektion jälkeen 370 MBq 18F-FDG käyttäen erityinen koko rengas PET skanneri, jossa aksiaalinen näkökentän 15,2 cm ja maksimi resoluutio 3,8 mm transaxially ja 4,0 mm akselin suunnassa.

ilmentäminen SSTS kilpirauhassyövän hoitoon kudosten ja normaali kilpirauhanen

määritys SSTS ilmentymisen kvantitatiivisen tosiaikaisen RT-PCR (qrtRT -PCR) suoritettiin kasvaimen parafinoidut näytteet kaikista WDTC ja PDTC potilailla. Vuonna PDTC potilailla, näytteet saatiin aikaan kirurgisen reintervention varten sairauden edetessä tilassa kasvainkudoksen kohdunkaulan uusiutumisen kaikissa tapauksissa. Lisäksi näytteitä normaali kilpirauhanen (n = 7) saatu Kasvain Biopankkiverkosto saksalaisten Trias sairaalan ja poolista näytteitä normaalista kilpirauhanen saatu yliopiston Córdoba myös mukana tutkimuksessa. Erityisesti kasvain ja normaali kilpirauhasen näytteistä (4 osissa 5 pm paksu) prosessoitiin elpymistä kokonais-RNA käyttäen RNeasy FFPE Kit, jossa DNAase hoito (Qiagen, Barcelona, ​​Espanja). Tiedot RNA kvantifiointiin, käänteistranskriptio (RT; 1 ug kokonais-RNA) ja qrtRT-PCR kaikille sst-alatyypit on aiemmin raportoitu yksityiskohtaisesti 18,22. On huomattava, että tietty standardikäyrä kutakin transkriptin ajettiin jokaisen sarjan näytteiden arvioimiseksi kopioluku. Yhteensä RNA-näytteet, joita ei ole käänteiskopioitiin ajettiin kontrolloida genomisen ja /tai tekninen DNA-kontaminaation (tausta). Kontrolloida määrän vaihtelut RNA käytetään RT-reaktiota ja tehokkuutta RT reaktion ekspressiotaso (kopioluku) 3 siivous geenien (glyseraldehydi-3-fosfaattidehydrogenaasi – GAPDH, β-aktiini ja 18S) oli määritetään kunkin näytteen aiemmin raportoitu (19,20). GeNorm® 3.3 Visual Basic sovellus Microsoft Excel (https://medgen.ugent.be/jvdesomp/genorm) [23] avulla arvioitiin vakautta taloudenhoito geenejä. Geometriset keskiarvot kopion numerot GAPDH ja β-aktiini kussakin näytteessä käytettiin lopullisessa normalisointikertoimeen (NF). Tulokset raportoidaan sitten kun SST kopioluvun miinus tausta jaettuna vastaavalla NF.

Response oktreotidille hoitoon

alaryhmä PDTP potilaiden tehonnut radiojodihoitoa hoitoon, etenevä sairaus jonka radiologisten kriteerien ja positiivinen depreotidi skannaa sai oktreotidi hoitoa 3-6 kuukautta pilottitutkimuksessa myötätuntoinen protokolla hyväksynyt potilaiden ja sairaalan eettisen komitean (taulukko 1). Tehoa tutkittiin avulla RECIST kriteerien (https://www.recist.com/index.html) ja mukaan SSTS alatyyppeihin.

Tilastollinen analyysi ja Receiver Operating Characteristic (ROC) käyrät SSTS ilmaisun

Categorical tiedot kuvattiin käyttämällä taajuuksia ja prosentit. Kvantitatiivista muuttujien toimenpiteitä Kehityssuunnan ja hajonta (keskiarvo ja keskihajonta) on säädetty.

kaksimuuttujainen analyysi tärkeimmistä muuttujista suoritettiin käyttäen 2 x 2 virhematriiseja kanssa χ2 testit arvioida merkittäviä eroja taajuuksilla kategorisen muuttujia. Parametrinen t-testiä käytettiin vertaamaan määrällisiä tietoja. Näissä määrälliset muuttujat eivät normaalisti jakautunut ja ei-parametrinen Mannin Whitneyn U-testiä käytettiin, kun ilmoitettu.

Kaikki analyysit tehtiin käyttämällä Statistical Package for Social Sciences (SPSS) versio 17.0 (SPSS®, Chicago, IL, USA). Mietimme p 0,05 olevan tilastollisesti merkitsevä.

ROC (Receiver Operating Characteristic) suoritettiin arviointi diagnostista testiä herkkyyttä ja spesifisyyttä. Sitä käytettiin mittaamaan kuinka hyvin ilmaus SSTS voisi erottaa kahden diagnostisten ryhmää (potilailla, joilla on aktiivinen sairaus /potilaat tautivapaita). Tilastollinen analyysi ROC käyrät tehtiin laskemalla Area Under the Curve (AUC) kunkin reseptorin, ja vertaamalla niitä AUC vertailulinja käyttäen opiskelija-t-testi.

Tulokset

SSTS tunnistaminen huonosti eriytetty kilpirauhassyöpä by

99m-depreotidina kuvantamisen

11 potilaalla (5 miestä ja 6 naista) päässä PDTC ryhmästä, jossa

99m-depreotidina suoritettiin, 9 osoittivat kohdunkaulan paikallista alueellista toistuminen ja kaikki esitellään etäpesäkkeet eron koko keuhkoihin tai luun tunnistaa joko CT ja /tai MRI ja /tai luun gammakuvaus.

99m-depreotidina gammakuvaus oli positiivinen niskaan 6 Näistä 11 potilasta (54%), ja keuhkoissa myönteisiä mielikuvia havaittiin 5/11 (45,4%) (kuvio 1). Nämä 6 tapauksissa negatiivinen keuhko- kuvien oli micrometastases, mistä on osoituksena CT. Ainoassa potilas ottaa luuetäpesäkkeistä jossa

99m-depreotidina gammakuvaus tehtiin, kuva oli negatiivinen.

18F-FDG-PET-oli positiivinen 8/11 keuhkoissa ja niskaan 5/11 (taulukko 1).

hoitovaste somatostatiinianalogi

Viidellä potilaalla, joille

99m-depreotidina skintigrafialla positiivista kuvaa havaittiin joko kaulan ja /tai keuhkojen hoidettiin pitkävaikutteista somatostatiinianalogin okreotidi annoksilla 30 mg aikana 3-6 kuukauden ajan esitutkimus. Hoitovaste arvioitiin käyttäen keuhkojen CT ja kohdunkaulan ultraäänitutkimuksen kuvantaminen mukaan RECIST kriteerien. 3 potilaalla, ei muutosta leesioiden koko todettiin. Jäljellä 2 potilailla, oli merkittävä kasvu keuhkojen leesiot yhdessä ja muissa lisää merkittävästi koko kohdunkaulan solumuutoksia merkkejä kasvaimeen kuolion yksi vaurioita. Hoito oli hyvin siedetty kaikissa tapauksissa, ilman erityistä aineenvaihdunnallinen; vaikka yksi potilas esitettiin vatsavaivoja että katosi ajallinen lasku annoksen oktreotidi. Kaikki käsittelyt lopetettiin, koska mitään ilmeistä muuttaminen taudin kehitys havaittiin ja 2 potilaalla todisteiden etenemisen vakuuttava. Koska tulokset Tämän ensimmäisen hoitoja, ei uusia PDTC tapausta mukana pilottitutkimuksessa.

ilmentäminen SSTS hyvin eriytetty, huonosti kilpirauhassyöpäpotilailla kudoksen ja normaalin kilpirauhaskudokseen

Jäljellä ensisijainen syöpäkudoksessa ja etäpesäkkeitä näytteitä potilasryhmässä, jossa kuvantamistutkimukset ja

99m-depreotidina skintigrafialla plus 9 potilasta lisää (yhteensä = 20, taulukko 1) pitäen PDTC otettiin talteen SSTS ilme tutkimuksissa. Näytteitä 19 potilaalla, WDTC tautivapaita kunnossa seurannassa myös mukana tutkimuksessa ja lisäksi näytteitä 7 normaalista kilpirauhasen ja poolista normaalia kilpirauhasen. Vaihteleva määrä mRNA kunkin viiden sst-alatyypit havaittiin ilman merkittäviä eroja ikäisiä ja sukupuolen (tuloksia ei esitetty) sisällä WDTC ja PDTC ryhmiä, samoinkuin normaalia kilpirauhaskudokseen. Mean mRNA pitoisuus SST-alatyyppien WDTC ja PDTC on esitetty kuviossa 2. WDTC, sst2 oli hallitseva sst-alatyyppiä edustettuina seurasi sst1- sst5- sst3- = sst4- kun taas ilmaus sst5TMD4 ja sst5TMD5 ei todettu WDTC näytteitä. Ryhmässä PDTC, tyypillisimmät sst-alatyypin oli ylivoimaisesti sst5TMD4, jonka todettiin osoittavan 23 taitettava ekspression lisääntyminen verrattuna seuraavaksi eniten ilmaistu SST-alatyypin, joka oli sst2-, jonka jälkeen sst1- sst3- sst4- sst5-. Expression of sst5TMD5 ei havaittu PDTC. 2: ssa 20 potilaalla (10%) kanssa PDTC, sst5TMD4 ei havaittu. Verrattaessa sst-alatyypin mRNA-tasojen välillä WDTC ja PDTC huomasimme, että sst2 ilmaisu oli suurempi WDTC verrattuna PDTC (317 ± 80

vs

. 158 ± 42, vastaavasti; p = 0,08). Myös ilmaus sst1- ja sst5- pyrki nousemaan että PDTC ryhmässä verrattuna WDTC potilaalla (173 ± 98 vs. 24 ± 4 sst1- ja 202 ± 62 vs. 114 ± 18 sst5-; p = 0,16 ja 0,12, vastaavasti). Mitään eroja tai suuntausta erilaisuuteen löydettiin ekspressiotasot sst3- tai sst4- välillä PDTC ja WDTC. Lopuksi kaikki 5 potilaille, joilla oktreotidi käsittely suoritettiin osoittivat korkeaa ekspressiotasot sst5TMD4 (keskiarvo = 2286 ± 896).

mRNA kopioida useita kanonisia (sst1-5) ja katkaistu (sst5TMD4) somatostatiinireseptoreihin mitattiin by qrtRT-PCR akku hyvin eriytetty kilpirauhassyövän (WDTC) ja huonosti erilaistunut kilpirauhassyövän (PDTC). Absoluuttinen mRNA tason arvot säätää normalisointitekijän (NF) saatu geometrinen kopiosta numerot GAPDH ja β-aktiini. Arvot edustavat keskimääräistä ± SEM (n = 19-20 potilasta). Tähdellä (***, p 0,001) osoittavat arvot, jotka merkittävästi poikkeavat WDTC.

Mitä tutkimus suoritettiin normaalissa kilpirauhaskudokseen, tulokset osoittavat selvästi, että ekspressiotasot sst5TMD4 on melko alhainen ne normaalia näytettä (20 ± 7 kappaletta sst5TMD4 /50 ng kokonais-RNA), joka tukee edellinen ilmoittamien tietojen ryhmämme [18].

ROC käyrät käytettiin suorituskyvyn arvioimiseksi eri SSTS ekspressiotasot erottamaan kaksi diagnostisten ryhmää (potilailla, joilla on aktiivinen sairaus /potilaiden vapaa taudista, kuva 3). Mitä lähempänä ROC käyrä on vasemmassa yläkulmassa graafisen (eli suurempi herkkyys ja spesifisyys), sitä suurempi yleisen tarkkuuden käytetty merkki. Vaikka ilmaus kanonisen sst1–sst5- oli pienempi kyky erottaa kaksi diagnostisten ryhmää (ROC käyrät samanlainen vertailulinja), ROC käyrä katkaistun sst5TMD4 ekspressiotasot oli merkittävästi erilainen kulkulinjasta (AUC = 0,957; p 0,0001). Todellakin, leikkaus pisteet 5 kappaletta sst5TMD4, joka samaan aikaan noin kanssa keskiarvo ilmaus potilaiden vapaa taudista, tuotti herkkyys 90% ja spesifisyys 84%. Optimaalinen pisteet suurempi tai yhtä suuri kuin 8,5 kopiota oli 90% herkkyys ja spesifisyys. Siksi meidän tulokset osoittavat selvästi, että ilmaus katkaistu sst5TMD4 variantti on ainoa merkki, joka voitaisiin käyttää herkällä ja spesifisellä tavalla.

Keskustelu

RAI-tulenkestävä PDTC löytyy noin 5-10% kaikista follikulaarisolujen johdetun kilpirauhassyövän [1], [2]. Näillä potilailla on huono ennuste, koska ei tehokas hoitoja tällä hetkellä 24,25 ja siten etsiä uusia hoitoon tavoitteita, lähinnä vaiheen III ja IV tapauksissa on käynnissä [3], [4].

somatostatiini säätelee monia fysiologisia toimintoja useimmissa elimissä nisäkkäiden ja muiden kuin nisäkäslajeista kautta sst1-5 reseptorien [10]. Lisäksi somatostatiini ja sen analogit osoittavat antiproliferatiivista toimia, jotka tekevät niistä käyttökelpoisia apuainetta hoidossa erityisesti neuroendokriinisiä kasvainten [7], lukuun ottamatta niiden käyttökelpoisuus akromegalian [26]. Vuonna akromegalian, pitkävaikutteinen somatostatiinianalogeilla liittyy laskua noin 20% koko adenoomien 6-12 kuukauden kuluttua hoidon kolmasosassa tapauksista [27]. Lisäksi radioleimatun peptidin reseptorin kohdennetut hoidot ovat toinen mahdollinen vaihtoehto joillekin kasvainten varustettujen SSTS [28]. Läsnäolo SSTS on raportoitu normaalissa kilpirauhaskudokseen ja kilpirauhassyövän hoitoon [8]. Lisäksi kilpirauhasen karsinooma solulinjoissa, somatostatiini kykenee estämään solujen lisääntymistä jopa anaplastinen kilpirauhassyöpä solulinjat [8]. Määrällinen arviointi SSTS ilmaisun kilpirauhassyövän hoitoon on osoittanut jonkin verran ristiriitaisuuksia, jossa jotkut kirjoittajat raportointia ilmaisun sst1-, 3 ja 5 sekä muut yksinomaan sst5- käyttämällä immunosytokemiallisia tekniikoilla [8], [10]. Vaikka nämä poikkeavuudet, ilmentyminen SSTS sekä follikulaarisen ja parafollicular alkuperä kilpirauhasen syöpä kudos on äskettäin todettu muissa laboratorioissa [9], [11], [12], [29] – [31].

viime vuosikymmenen aikana läsnäolo SSTS kilpirauhassyövän hoitoon on myös tutkittu kilpirauhasen gammakuvaus, enimmäkseen käyttäen radioaktiivisesti oktreotidi ja depreotidia, mutta myös muita erilaisia ​​yhdisteitä [32], [33], helpottaa lokalisoinnin metastaattisen kudos ei havaittu RAI skannata. Depreotidi on korkea affiniteetti sst2, 3 ja 5, jolloin tehokas hankinta kuvien jotka ilmentävät näitä reseptoreita. Meidän PDTC potilailla, depreotidi skintigrafian positiivisesti kuvien noin 40-50% heistä kohdunkaulan toistuva kudoksen ja /tai extracervical etäpesäkkeitä, viimeksi mainitut useimmiten keuhkoissa. Niinpä päätimme tehdä pilottitutkimus hoitoon 5 PDTC depreotidille positiiviset potilaat, joilla on suuri etäpesäkkeitä kanssa somatostatiinianalogin oktreotidi, yritetään vakauttaa tai vähentää kasvaimen kasvua, minkä seurauksena joko ei lisäänny tai edes näennäisesti nopea kasvu kahdessa tapauksissa. Tämän seurauksena oktreotidihoidon peruttiin kaikilla potilailla ja uudet potilaat eivät olleet mukana. Ainoassa aikaisempien vastaavien pilottitutkimus toistaiseksi julkaistu, Kolhfuerst

et al.

[13] löysi samankaltaisia ​​tuloksia ja totesi, että ei ollut viitteitä somatostatiinianalogeilla hoitoon potilailla, joilla on kehittynyt PDTC.

myöhemmin vuonna 2009, kun näillä potilailla tutkittiin ja käsiteltiin ryhmämme [18] tunnistettiin kaksi uutta toiminnallista katkaistun variantit sst5- 5 ja 4 transmembraanidomeenien. Tärkeää on, käyttäen akromegalia mallia, olemme osoittaneet, että kun läsnä on näitä sst-variantteja etiologisesti liittyy vasteen puuttumisen kasvuhormonin inhibition sekä antiproliferatiivisia vaikutuksia somatostatiinianalogi hoidon [20]. Näiden tulosten perusteella, me arveltu, että potilailla, joilla PDTC saattavat ilmaista sst5TMD4 ja sen seurauksena, ne saattavat olla reagoimatta oktreotidille hoitoon. Siksi tämän jälkeen tutkittu retrospektiivinen tavalla Tällaisten typistettyjä variantteja sst5-, ja osoittivat ensimmäistä kertaa sen yksinomainen ilmentymistä PDTC kudoksessa olematonta todettiin WDTC näytteiden ja normaali kilpirauhaskudokseen. Tämä havainto viittaa siihen, että sst5TMD4 saattaa esiintyä kilpirauhassyöpä kuin erilaistamattomuuden prosessi etenee, vaikka lopullinen mekanismi sen poikkeava ilmaisu on tällä hetkellä tiedetä. Näin ollen havaitsemiseen sst5TMD4 voidaan käyttää lisäksi markkerina huonoon ennusteeseen. Tämä käsite tukee ROC käyrät analyysit osoittavat, että sst5TMD4 tunnistaa tarkasti PDTC, joiden herkkyys on 90% ja spesifisyys 84%. Tässä suhteessa, sst5TMD4 on myös äskettäin havaittu huonosti eriytetty rintasyövän [21], jossa se liittyy myös huonoon ennusteeseen. Lisäksi ilmaus sst5TMD4 MCF-7 rintasyöpäsolulinja lisää pahanlaatuisuuden ominaisuuksia, kuten invaasion ja leviämisen kykyjä. Tämä voimisti pahanlaatuinen biologista käyttäytymistä uskotaan liittyvän toiminnan kasvua fosforyloidun ekstrasellulaarisen signaalin säännelty kinaasien 1 ja 2, p-Akt tasoja, ja sykliini D3 ja Arp2 /3 monimutkainen ilme [34]. Lisäksi sst2- ilmaisu, joka liittyy hyvän vastauksen somatostatiinianalogit, havaittiin olevan säädellä vähentävästi PDTC verrattuna WDTC. Mielenkiintoista, sst5TDM4 on osoitettu olevan vuorovaikutuksessa fyysisesti sst2, muuttamatta sen signaalitransduktion mekanismit, ja sen seurauksena, estää sen antiproliferatiivinen välittyvät vaikutukset. Poistaminen sst2 signalointi johtaa myös heikentyvän autokriini estävää palautekehä, jotka voivat muuttaa solun fenotyyppiä ja lisätä solujen lisääntymistä [23], [35]. Tämä saattaa selittää osittain näennäinen kasvaimen koon 2 meidän hoidetuilla potilailla oktreotidi, koska sen sitoutuminen sst5TMD4 olisi entisestään tehostaa toiminnallista tukahduttamista sst2 aktiivisuuden.

Vaikka suunnittelu terapeuttisen osan Tässä tutkimuksessa voi olla joitakin rajoituksia, lähinnä puuttuminen kontrolliryhmää, koska se oli pilottitutkimus, molekyyli havainnot PDTC näytteistä tutkittiin jälkikäteen näyttävät selittää ilmeinen vasteen Oktreotidin hoidon ja tukenut kliinistä päätöstä pysäyttää sisällyttäminen enemmän potilaita pilottitutkimus. Täten huomioon terapeuttiset vaikutukset havaintomme, uskomme, että johtopäätökset Kolhfuerst

et al

. [13] ovat edelleen voimassa. On olemassa riittävästi kliinistä ja nyt molekyylitason tietoa lisää, että kehittyneet dedifferentoituneiden kilpirauhassyöpä on biologiset ominaisuudet (eli korkea sst5TMD4 ja matala sst2), joka voisi selittää vaikutuksen puuttuminen tai edes mahdollista vahingollisia vaikutuksia somatostatiinianalogilla hoitoon näillä potilailla, tai ainakin ne ilmentävät sst5TMD4 niiden kasvaimia. Koska molekyyli heterogeenisyys kilpirauhasen kasvaimia on yhä selvemmäksi, jatkotutkimusta sst5TMD4 variantti voi tasoittaa tietä ymmärtää paremmin sen molekyyli- tehtävät ja mahdollinen käyttö diagnostisena tai jopa terapeuttinen työkalu kilpirauhassyöpä.

Kiitokset

Tekijät Kiitokset Montserrat Gilabert (Novartis Oncology, Espanja), hänen tuestaan ​​tälle työlle.