Krooninen sairaus

tiivistelmä

TERT

on suuri merkitys syövän taudin alkamisen ja etenemisen. Useat tutkimukset ovat osoittaneet

TERT

polymorfismien riskitekijöiksi monille syöpätyyppejä, mukaan lukien keuhkosyöpä. Kuitenkin vaikutukset

TERT

variantteja syövän etenemiseen ja hoidon tehokkuuden ovat pysyneet kiistanalainen. Tämän tutkimuksen tavoitteena oli selvittää yhdistyksen

TERT

polymorfismien kliinisten tutkimusten tulosten kanssa kehittyneiden ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) potilailla, jotka saivat ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian, mukaan lukien vaste, kliininen hyöty, etenemisvapaa eloonjääminen (PFS), kokonaiseloonjääminen (OS), ja 3. ja 4. asteen toksisuutta. Seitsemän polymorfismia

TERT

arvioitiin, ja yhteensä 1004 käyttökelvottoman kehittyneiden pienisoluista keuhkosyöpää hoidettu platinaa kemoterapian otettiin. Se on näytteillä että variantti heterozygoottiset on rs4975605 osoittivat merkittävää yhteyttä alhainen kliinisen hyödyn, ja näytetään paljon vahvempi vaikutus koskaan tupakointi nainen osajoukko, mikä kliininen hyöty korko laski 82,9% (C /C genotyypin) ja 56,4% (C /A-genotyypin säädetty OR, 3,58;

P

= 1,40 x 10

-4). On myös havaittu, että polymorfismi rs2736109 osoitti merkittävää korrelaatiota PFS (log-rank

P

= 0,023). Ikä 58 alaryhmä, potilaat kantaen heterotsygoottinen genotyyppi oli pitempi mediaani PFS kuin kuljettavat villityypin genotyyppien (

P

= 0,002). Tulokset nykyisestä tutkimuksen ensimmäistä kertaa tietojemme mukaan tarjoavat viittaavia todisteita vaikutuksesta

TERT

polymorfismien sairauden etenemiseen vaihtelevuuden kiinalaisten potilaiden platina saaneista kehittynyt NSCLC.

Citation: Zhao X, Wang S, Wu J, Li X, Wang X, Gao Z, et al. (2015) yhdistys

TERT

polymorfismit kanssa kliininen tulos ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Potilaat. PLoS ONE 10 (5): e0129232. doi: 10,1371 /journal.pone.0129232

Academic Editor: Xiaoping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 25 helmikuu 2015; Hyväksytty: 06 toukokuu 2015; Julkaistu: toukokuu 28, 2015

Copyright: © 2015 Zhao et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat saanut mitään erityistä rahoitusta tähän työhön.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Keuhkosyöpä edelleen johtava syy syövän liittyvän kuoleman maailmanlaajuisesti [1]. Ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) osuus on noin 85% keuhkosyöpää, jossa suurin osa potilaista, joilla oli edennyt sairaus (vaihe IIIor IV), mikä leikkaushoitoa mahdottomaksi. Tällä hetkellä platinapohjaisen kemoterapian on laajalti käytetty ensilinjan hoitoon pitkälle NSCLC tuo vaatimaton hyötyjä vaan myös haittavaikutuksia, jossa viiden vuoden eloonjäämisluvut alle 15% [2]. Kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että vaikutukset platinapohjaisen kemoterapian vaihtelevat suuresti yksilöiden välillä [3,4]. Siten tutkimus kasvaimen ja potilaiden geneettiset profiilit, jotta voidaan tunnistaa ennustavan biomarkkereita tehokkaammaksi ja minimaalinen myrkyllisyys, saattaa tarjota uusia mahdollisuuksia räätälöintiin hoitoon.

kolme genomin laajuinen yhdistys tutkimuksessa (GWAS) tunnistaa alttius variantteja että telomeraasin käänteistranskriptaasin (

TERT

) liittyvän geenin keuhkosyövän riskiä [5-7].

TERT

koodaa katalyyttistä alayksikköä telomeraasikompleksin ribonukleoproteiinin monimutkainen, joka katalysoi lisäämällä telomeerisesti toistojen päissä kromosomit, mikä on keskeinen rooli ylläpitää genomin eheys, ohjaamalla solujen lisääntymistä, ja säännellä kudosten homeostaasin [8 , 9]. Telomerase uskotaan yleisesti olevan kriittinen syövän taudin alkamisen ja etenemisen. Telomerase aktivointi on keskeinen edellytys solujen kuolemattomaksi [10]. Siitä puuttuu aktiivisuus useimmissa normaaleissa ihmisen soluja rajoitettu proliferatiivinen suhde, kun se aktivoituu 90% syöpäsoluja, joten ne kasvavat jatkuvasti [11,12]. TERT ilmentyminen lisääntyi myös syöpiä, sekä varoituksia merkitys osoitettiin monissa syövän tyypit [13-16]. Sitä paitsi, toiminnalliset ja mekaaniset tutkimukset ovat osoittaneet, että TERT toimii suoraan transkription säätelijä onkogeenisten signalointireittien joka ei ainoastaan ​​mukauttaa omaa tasoa, vaan myös ohjata induktioon kohdegeenien kriittinen solujen eloonjäämisen ja syövän etenemistä [8,17-20]. Mikä on enemmän, telomeraasia on raportoitu olevan tavoitteeksi monenlaisia ​​syöpälääkkeiden, ja molemmat telomeraasi- eston ja telomeerivasta toimintahäiriöitä on osoitettu seurauksena platinan hoidon, mikä viittaa mahdollisen vaikutuksen TERT hoitoon tehosta platinapohjaisen kemoterapian [ ,,,0],21,22].

molekyyliepidemiologiset tutkimuksissa useita

TERT

polymorfismien on raportoitu liittyvän riskin monien syöpätyyppien [10]. Vain harvat tutkimukset ovat kiinnittäneet huomiota assosiaatioita

TERT-

variantteja ja syövän etenemiseen, kun taas havainnot ovat pysyneet kiistanalainen [13-16]. On huomionarvoista, että ei ole olemassa raportteja, jotka koskevat korrelaatio

TERT-

polymorfismien ja kliinisiä tuloksia saavilla syöpäpotilailla platinapohjaisen kemoterapian. Nykyisessä tutkimuksessa selvitimme 7 yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) in

TERT-

geeni ja arvioi yhdistysten polymorfismien kanssa hoitovasteen taudin etenemistä, ennuste, ja haittavaikutuksia 1004 kehittynyt NSCLC saaneilla potilailla ensi- line platinapohjaisen kemoterapian. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia mahdollisen vaikutuksen

TERT

geneettisiä variantteja käsittelyä ja etenemistä kehittyneiden NSCLC.

Materiaalit ja menetelmät

Potilaiden rekrytointi ja seurannasta up

rekrytoitiin 1004 leikkaushoitoon ja äskettäin histologisesti diagnosoitu vaiheessa IIIA-IV ei-pienisoluinen keuhkosyöpä Shanghaissa, Kiinassa, välillä maaliskuussa 2005 ja tammikuussa 2010. potilaat tähän tutkimukseen rekisteröidyt täytti aikaisemmin määritelty [ ,,,0],3,23]. Kliiniset tiedot kaikilla potilailla kirjattiin systemaattisesti maahantulon, kuten ikä diagnoosin, sukupuoli, tupakointi, kliiniseen vaiheeseen, ja kasvainhistologiaa. Ennen kemoterapiaa, kaikki potilaat saivat arvioinnissa lukien täydellinen sairaushistoria, fysikaalinen tutkimus ja laboratoriotutkimukset. Terveystiedostossa oli saatavilla ja tarkistaa onkologit. Tupakointi asema, jotka oli polttanut vähintään yhden savukkeen päivässä ja alle vuoden elinaikanaan määriteltiin tupakoimattomia, muuten ne katsottiin koskaan tupakoitsijoita. Survival tilastoja kerätty eri lähteistä, mukaan lukien seurantaa puheluja, Social Security Death Index, sekä avo- ja kliinisen potilastiedot. Tutkijat olivat sokaissut geneettisen muunnoksen tila potilaista. Tutkimus protokolla hyväksyttiin eettinen Review Committee Fudanin yliopiston ja sairaaloiden, ja kirjallinen suostumus saatiin kunkin yksittäisen.

Kaikki 1004 rekisteröidyt potilaat Tutkimuksessa oli käyttökelvottoman ja annettiin ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian (ei ennen leikkausta, sädehoito tai samanaikainen kemosädehoito) seuraavasti: sisplatiini (75 mg /m

2), tai karboplatiini (AUC 5), sekä annettuna päivänä 1 joka 3. viikko, yhdistettynä navelbiinista ( 25 mg /m

2), päivinä 1 ja 8 3 viikon välein, tai gemsitabiinia (1250 mg /m

2), päivinä 1 ja 8 3 viikon välein, tai paklitakselia (175 mg /m

2), päivänä 1 joka 3. viikko, tai doketakselia (75 mg /m

2), päivänä 1 joka 3. viikko. Muutamille potilaille annettiin muiden platina perustuvaa hoitoa. Kaikki kemoterapeuttiset lääkkeet annettiin suonensisäisesti, ja kaikki hoidot olivat kaksi-kuusi jaksoa.

Kemoterapia vasteet potilaita arvioitiin lopusta kahden ensimmäisen hoitokerran mukaan Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia ( RECIST) ohjeiden versio 1.0, joka jakoi vastaukset neljään ryhmään: täydellinen hoitovaste (CR), osittainen vaste (PR), vakaa tauti (SD), ja etenevä sairaus (PD). Vastausprosentti määriteltiin potilaiden osuus, joilla CR tai PR, ja kliinistä hyötyä edusti niitä, joilla on CR, PR, tai SD [24]. Etenemisestä vapaa elinaika (PFS) laskettiin alkaen kemoterapia alkaa päivästä taudin etenemisen tai kuoleman (kumpi tapahtui ensin). Kokonaiselinaika (OS) laskettiin alkaen kemoterapia alkaa kuolinpäivä.

ilmaantuvuus kemoterapia myrkyllisyys arvioitiin kahdesti viikoittain mukaan National Cancer Institute Common Toxicity Criteria versio 3.0. Toksisuusa neutropeniaa, anemiaa, trombosytopeniaa, pahoinvointi ja oksentelu. Kukin näistä oli ryhmitelty (i) luokka 2 tai vähemmän kuin lievä myrkyllisyys, ja (ii) luokka 3 tai 4 kuten vakavaa myrkyllisyyttä. Asteen 3 tai 4 neutropenia, anemia tai trombosytopenia muodostuu vakava hematologinen toksisuus, ja 3. ja 4. asteen pahoinvointia tai oksentelua sävelsi vaikea ruoansulatuskanavan myrkyllisyys [25]. Ei arvosana 5 myrkyllisyys (kuolema) ei havaittu.

SNP genotyypin

Genotyyppaustulokset tiedot

TERT

geenialueen (myös 2 kb ylävirtaan) Han Kiinan Pekingissä ( CHB) väestö hankittiin vaihe 2 HapMap SNP tietokanta (https://www.hapmap.org/), ja tag-SNP, jonka pienempi alleelin taajuus (MAF) ≥ 0,05 ja korrelaatiokerroin (

r

2

) kynnys 0,8 valittiin käyttäen Haploview 4,1 (https://www.broadinstitute.org/haploview). Mahdollisesti funktionaalinen SNP julkaistu aiemmissa tutkimuksissa olivat myös mukana. Verinäytteet kerättiin potilailta aikaan rekrytointi. Genominen DNA valmistettiin käyttäen QIAamp DNA Maxi Kit (Qiagen, Hilden, Saksa). Kaikki valitut SNP genotyypattiin käyttäen räätälöityjä IValitse HD BeadChip (Illumina, San Diego, CA, USA), jossa laadunvalvontakriteerit seuraavasti: genotyypitysreaktioseosta puhelutaajuuden SNP 0,90, ja GenCall pisteet 0.2. Yhteensä 7 SNP läpäissyt laadun suodattimet. Välistä yhdenmukaisuutta genotyypityksen toistojen oli yli 99,9%.

Tilastollinen

Tilastolliset analyysit tehtiin tutkimaan väliset suhteet

TERT-

SNP ja kliinisiin tuloksiin (hoitovaste, kliininen hyöty , PFS, OS, ja vakavaa myrkyllisyyttä) seuraavat platinapohjaisen kemoterapian. Potilaiden ominaisuudet testattiin tuloksiksi chi-neliö kokeet (for dikotominen muuttujat) tai log-rank testit (hengissä muuttujat). Yhdistyksen jokaisen geneettistä polymorfismia dikotominen tulosten arvioitiin pariton suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) käyttäen ehdoton logistista regressiomallia, jossa säätö potilaan ominaisuuksien (ikä, sukupuoli, Eastern Cooperative Oncology Group suorituskykyluokan, tupakoinnista , TNM vaiheessa histologinen tyyppi, ja solunsalpaajahoitoa) osoittaakseen

P

0,1 chi-neliö kokeet. Yhdistysten geneettisiä variantteja pelastautumiskoulutukseen arvioitiin log-rank testi, ja hazard ratio (HR) ja 95%: n luottamusväli on laskettu Coxin suhteellisen vaarat regressiomallia, jossa säätö potilaan ominaisuuksien, jolloin saadaan

P

0,1 log-rank testejä. Kaplan-Meier menetelmää käytettiin tontti selviytymisen käyrän. Geneettisiä variantteja, joilla saadaan

P

0.05 in monimuuttujamenetelmin valittiin kerrostuneisuus analyysin ominaisuuksien alaryhmiin, ja

P

arvot vuorovaikutuksen laskettiin tutkimaan vaikutteet genotyyppien tuloksiin välillä ominaisuuksien alaryhmiin. Pairwise kytkentäepätasapaino- (LD) joukossa polymorfismit arvioitiin käyttämällä

D ’

ja

r

2

ja haplotyyppi lohko oli määritelty Gabriel

et al

menetelmällä käyttäen Haploview 4,1 [26]. Haplotyypin taajuudet laskettiin Phase 2.0 ohjelmaa (versio 2.0.2) [27]. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS (versio 15.0), ja kaksipuolinen

P

arvo 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Jokaisen SNP, Bonferronin korjaus tehtiin

P

arvo kertomalla määrä SNP testattiin tässä tutkimuksessa [3].

Tulokset

Potilaan ominaisuuksista ja kliinisten tulosten

potilaat ja kliinisiä tuloksia kaikkien 1004 potilaalla, jotka osallistuivat tähän tutkimukseen on esitetty taulukossa 1. kaikki potilaat olivat saaneet kaksi-kuusi sykliä ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian. Korrelaatiot muuttujat testattiin Khin neliö kokeet tai log-rank kokeet (tuloksia ei ole esitetty). Aiheista, vastausprosentti kemoterapiaan oli 18,2%, ja kliinistä hyötyä oli 80,7% (0,1% potilaista, joilla CR, 18,1% potilaista, joilla PR, 62,6% potilaista, joilla SD, ja 19,3% potilailla, joilla PD). Eloonjäämisanalyysiä varten mennessä lopullisen tiedonkeruun (heinäkuu 2012), mediaani seuranta-aika oli 46,5 kuukautta, ja kuolema oli tapahtunut 74,9% otetuista potilaista. Mediaani PFS oli 9,1 kuukautta ja mediaani oli 19,3 kuukautta. Toksisuuden analyysi, 232 (23,9%) potilaista kärsi 3. tai 4. asteen hematologinen toksisuus, ja 80 (8,3%) potilaista todettiin 3. ja 4. asteen ruoansulatuskanavan toksisuutta. Muutamia potilaita ei ilmoittautunut häviämisen seuranta. Kaikki 7 SNP olivat Hardy-Weinberg tasapaino (

P

0,05, taulukko 2).

Association of geneettisiä variantteja kemoterapiaan vastaus

Associations välillä

TERT-

polymorfismien ja objektiivinen vasteet (hoitovaste ja kliinistä hyötyä) ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian arvioitiin käyttäen ehdoton logistista regressiomallia. Havaitsimme, että määrä kliininen hyöty oli merkitsevästi pienempi variantti heterozygoottiset C /A polymorfismin rs4975605 kuin villityypin homozygoottisia C /C (säädetty OR, 1,51; 95% CI, 1,01-2,25;

P

= 0,046, taulukko 3). Lisäksi kerrostuminen analyysit välillä rs4975605 ja kliinisen hyödyn suoritettiin potilaan ominaisuus alaryhmiin iän, sukupuolen, tupakoinnista, TNM vaiheessa histologinen tyyppi, ja hoito-ohjelmien. Dominoiva malli oletettiin koska suhteellisen pieni otoskoko alaryhmäanalyysissä. Havaitsimme, että variantti rs4975605 osoittivat merkittävin korrelaatio kliinistä hyötyä ei-smoking naaraat osajoukko (säädetty OR, 3,58; 95% CI, 1,86-6,90;

P

= 1,40 x 10

– 4; jäljellä merkittäviä jälkeen Bonferroni korjauksen; taulukko 3), joilla on merkittävä vaikutus vuorovaikutuksen oli näytteillä (

P

= 0,003). Useat merkittävät assosiaatiot rs4975605 ja kliinistä hyötyä havaittiin myös alaryhmien ≤ 58 vuotias, nainen, tupakoimattomia, vaihe IV, histologinen tyyppi adenokarsinooma, ja sisplatiini-navelbiinista hoito.

Association of geneettisten variantteja pelastautumiskoulutukseen

Associations of

TERT

geneettisiä variantteja PFS ja OS arvioitiin käyttäen log-rank-testiä ja Coxin suhteellisen vaarat regressiomallin. On havaittu, että polymorfismi rs2736109 näytteillä merkittävä vaikutus PFS aikaan NSCLC potilaiden jälkeen platina perustuvaa hoitoa (log-rank

P

= 0,023). Kerrostuminen analysoi potilaan ominaisuus alaryhmiin tehtiin ja merkittävin geneettinen malli oletettiin parhaiten sopiva malli. Havaitsimme, että mediaani PFS ajan potilaille, joilla on heterotsygoottinen G /A rs2736109 oli pidempi kuin ne, joilla on villityypin homotsygoottinen genotyyppi ikääntymiseen 58 alaryhmä (log-rank

P

= 0,007; oikaistu HR, 0,65; 95% CI, +0,50-+0,85;

P

= 0.002; jäljellä merkittäviä jälkeen Bonferroni korjauksen;

P

vuorovaikutukselle = 0,012, taulukko 4, kuvio 1).

Nämä käyrät laadittiin SPSS ohjelmiston.

TERT

on vain yksi kytkentäepätasapaino- (LD) lohko mukaisesti rekonstruoitu LD juoni 1004 potilasta (S1 kuvio), joka määriteltiin menetelmällä Gabriel

et al

. Polymorfiaetsintä rs2736109 havaittiin korkeita LD kanssa rs2736098 (

D ’

= 0,977;

r

2

= 0,765). Edelleen haplotyypin analyysit suoritettiin tutkimaan väliset suhteet

TERT

geneettisiä variantteja ja PFS. Kuitenkaan mitään merkittävää yhteyttä ei havaittu rs2736098-rs2736109 haplotypes ja PFS sekä yleistä potilailla ja alaryhmäanalyysissä (tuloksia ei esitetä).

Association of geneettisiä variantteja kanssa 3. ja 4. asteen toksisuutta

Yhdistykset väliin

TERT-

SNP ja jokaisen asteen 3 tai 4 toksisuutta arvioitiin ehdoton logistinen regressiomalli. Ei ollut tilastollisesti merkitsevä korrelaatiota tahansa polymorfismien ja vakavaa myrkyllisyyttä platinaa kemoterapian (tuloksia ei esitetty). Heterozygoottiset C /A rs4975605 osoitti suojaava vaikutus vaikean neutropenian (säädetty OR, 0,58; 95% CI, 0,32-1,07,

P

= 0,081), ja heterotsygoottinen genotyyppi rs2736109 näkyy riskin vaikutus vaikea ruoansulatuskanavan toksisuutta (säädetty OR, 1,68; 95% CI, 0,99-2,83,

P

= 0,054), mutta mikään niistä ei saavuttanut tilastollista merkittävälle tasolle (taulukko 5).

keskustelu

tässä tutkimuksessa olemme järjestelmällisesti arvioitu yhdistysten

TERT

polymorfismien kliinisten tutkimusten tulosten kanssa kehittyneitä NSCLC saavien potilaiden ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian. Huomasimme, että variantti heterozygoottiset C /A polymorfismin rs4975605 näytteillä merkittävää yhteyttä alhainen kliinisen hyödyn ja, näytetään paljon vahvempi vaikuttaja koskaan tupakointi naisten alaryhmässä kuin toiset, mikä hyödyttää korko, joka laski 82,9% (C /C genotyypin) 56,4% (C /A-genotyypin;

P

= 1,40 x 10

-4). Havaitsimme myös merkittävä korrelaatio polymorfismin rs2736109 ja PFS, erityisesti ikä 58 alaryhmä, jossa potilaat kantavat variantti heterozygoottiset G /A-genotyyppi, jolla on pitempi mediaani PFS kuin kuljettavat villityypin homotsygoottinen genotyyppien (

P

= 0,002).

TERT

on suuri merkitys genomin eheyttä ja on keskeinen rooli syövän taudin alkamisen ja etenemisen. Monet molekyyliepidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet geneettisiä vaihteluita

TERT

geenin riskitekijöitä monia syöpätyyppejä [5,10]. Mocellin

et al

. on koottu kahdeksankymmentäviisi tutkimukset

TERT

polymorfismien ilmoittautumalla 490901 koehenkilöillä, joilla on yhteensä 24 kasvaintyypeissä, ja ovat osoittaneet polymorfismien rs2736098, rs2736100, ja rs2853676 merkitsevästi liittyy keuhkosyövän riskiä [10]. Mikä on enemmän, useat tutkimukset ovat raportoineet, että polymorfismi rs2736100 näkyvissä merkittävää korrelaatiota keuhkosyövän riskiä ei-tupakointi naisilla [28-30]. Kertyvät todisteet ovat osoittaneet, että molekyyli synnyssä ja hoitovasteen keuhkosyövän eroaa tupakoinnin tila. Keuhkosyövässä syntyvät tupakoimattomia ehdotetaan olla eri molekyyli- karsinogeenisia reittejä ja erilliset profiilit onkogeenisten mutaatioiden; Esimerkiksi keuhkosyöpä potilaat koskaan tupakoitsijat ovat paljon todennäköisemmin mutaatioita epidermaalisen kasvutekijän reseptorin (

EGFR

) [31,32]. Toiminnalliset ja mekaaniset tutkimukset ovat osoittaneet, että TERT tärkeä rooli säätelyssä onkogeeninen signalointireitteihin ja toimii transkription säätelijänä EGFR, mikä sen mahdollisen roolin etenemistä keuhkosyövässä syntyneiden tupakoimattomia [17,18,33]. Nykyisessä tutkimuksessa, emme tarkkailla merkitsevästi yhteydessä rs2736100 ja kliinisiä tuloksia platinaa kemoterapian, sekä yleinen potilailla ja tupakointi tila alaryhmiin. Kuitenkin polymorfismi rs4975605 osoitti merkittävää vaikutusta kliinisen hyödyn jälkeen platinapohjaisen hoidon ja näytteillä paljon vahvempi vaikutus koskaan tupakointi naisten alaryhmässä. Tämä viittasi siihen, että variantit rs4975605 näkyy merkittävä vaikutus määrä etenevä sairaus (PD) kehittyneissä pienisoluista keuhkosyöpää seuraavat ensilinjan platinaa perustuvaa hoitoa. Säilytyspaikka analyysissä havaittiin, että heterotsygoottinen rs4975605 näytteillä merkittävä vaikutus PFS in koskaan tupakointi naisten alaryhmässä (oikaistu HR, 1,50; 95% CI, 1,03-2,19;

P

= 0,037), mikä viittaa sen merkittävä vaikutus kehittyneitä NSCLC etenemiseen .

selviytymisen analyysit, havaitsimme polymorfismi rs2736109 merkitsevästi yhteydessä PFS kehittyneiden NSCLC saavien potilaiden ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian. Vaikutus polymorfismin näkyi myös alaryhmässä 58 vuotias, mies, koskaan tupakoitsijoita, tupakoimattomia, vaihe IV, histologinen tyyppi squamous cell, sisplatiini-navelbiini ja karboplatiini-paklitakseli hoito. Polymorfiaetsintä rs2736109 sijaitsee oletetun promoottorialueen

TERT

. Mielenkiintoista on, että toiminnallisia merkintä osoittaa, että rs2736109 sijaitsee sitoutumiskohdan GATA-2-transkription tekijä ja variantin alleelin luo uuden GATA-1 sitoutumiskohdan verrattuna villin tyypin G-alleelin mukainen TFSEARCH ennustuksen (http: //www .cbrc.jp /tutkimus /db /TFSEARCH.html), mikä sen mahdollinen vaikutus transkriptiotekijän sitova aktiivisuus ja tert ilme. Edelleen toimiva ja mekanistinen tutkimuksia tarvitaan selvittämään todelliset roolia tämän geneettisen variantin. Tässä tutkimuksessa emme noudata mitään yhdistyksen välillä

TERT-

polymorfismien ja käyttöjärjestelmä. OS päätepisteenä syövän hoito on kliinisesti mielekäs ja objektiivisesti arvioida, jossa rajoitukset vaikuttavat sekoittavat jälkeisen protokollan tapahtumiin, esimerkiksi myöhemmin hoitoja. Koska olemme keskittyneet ensilinjan hoitoon nykyisessä tutkimuksessa olemme uskoneet PFS, enemmän tilastollista voimaa ja pienempi todennäköisyys sekoittavia myöhemmissä hoitoja, sopii paremmin Tutkimuksemme kuin OS [34-36].

Suoritimme yhdistyksen analyysien välillä

TERT-

polymorfismien ja 3. ja 4. asteen toksisuutta pitkälle pienisoluista keuhkosyöpää aikana ensilinjan platinapohjaisen kemoterapian kuitenkaan ole tilastollista merkitsevää yhteyttä ei havaittu. Platina-yhdisteet voivat muodostaa sekä säikeiden- ja juosteensisäiseen DNA addukteja, jotka johtavat DNA: n epävakautta ja solukuoleman, jotka ovat vastuussa sytotoksisuuden platinaa aineita sekä kasvainsoluissa ja normaaleissa soluissa [3]. Telomeraasin uskotaan estyy useimmissa normaaleissa ihmisen soluissa, vain jäljellä oleva aktiivisuus joissakin kudoksissa, kuten kantasolukkoa, uros sukusolujen, ja aktivoitujen lymfosyyttien [9]. Mielenkiintoista on, että nykyisessä tutkimuksessa havaitsimme, että heterotsygoottinen rs4975605, joka osoitti merkittävää vaikutusta alhainen hyöty korko, näytetään suojaava vaikutus asteiden 3 tai 4 neutropeniaa (

P

= 0,081); Samoin heterozygoottiset on rs2736109, joka osoitti merkittävää korrelaatiota pitkä mediaani PFS, osoitti riskien vaikutukset 3. ja 4. asteen ruoansulatuskanavan toksisuutta esiintyminen (

P

= 0,054), vaikka mikään niistä ei saavuttanut tilastollista merkittävälle tasolle. Nämä viittaavat siihen, että

TERT

variantit osoittavat johdonmukainen vastaus solunsalpaajiin kasvainsoluissa ja normaaleissa soluissa.

Nykyisessä farmakogeneettisten tutkimuksessa kaikki 1004 kehittyneet NSCLC rekisteröidyt potilaat ovat Han-kiinalaiset ja käsiteltiin kolme lääkäriasemat kanssa täsmälleen samalla kriteerit potilasrekrytointi ja tietojen kerääminen, rajoittamalla mahdollisesti vaikuttavat sekoittavat kliinisen heterogeenisyys. Otoskoko 1004 potilasta on suuri, voi olla yksi suurimmista ryhmistä raportoitu tähän mennessä. Kuitenkin, kun keskittyi alaryhmäanalyyseissa otoskoko joissakin alaryhmissä, kuten jokainen yksittäinen hoito, olivat vielä pieniä. Yksityiskohtainen tutkimus yhden hoito subsets vaativat tutkimuksia suurempi otoskoko tulevaisuudessa. Merkittävimpiä löytöjä tässä tutkimuksessa, rs4975605 kanssa kliinistä hyötyä ja rs2736109 kanssa PFS, kaikki ilmestyi heterotsygootteja, joka voi myös olla seurausta rajoitettu otoskoko. Koska suhteellisen pieni määrä homotsygoottisia variantteja (esim rs4975605, MMM = 0,1), erityisesti alaryhmiä, ei ehkä ole riittävästi tilastollinen voima havaita todellista vaikutusta homotsygootit. Vaihtoehtoisesti tämä vaikutus saattaa olla todennäköisemmin kohteena valikoitumisharhalle kuin heterotsygootteja, jotka ovat usein läsnä suurempi määrä aiheita [37]. Lisäksi on myös mahdollista, että heterotsygoottisuuden menetys (LOH) tämän geenin alueella [38], tai muunnos on merkitystä käytettäessä overdominant malli, jossa hetero- toimiva epäselvästi tilassa. Näitä on tarkasteltava jatkotutkimuksissa.

Parhaan tietomme mukaan tämä on ensimmäinen tutkimus osoittaa, merkittäviä assosiaatioita

TERT-

polymorfismien ja platina kemoterapian tulosten Chinese joilla on pitkälle edennyt NSCLC. Tutkimuksemme vaikka saatu retrospektiivinen tutkimus, viittaavat siihen, että

TERT

variantteja voi olla tärkeä rooli yksilöiden välisiä eroja taudin etenemistä kehittyneiden NSCLC potilaista platinapohjaisen kemoterapian. Tuloksemme saattaa olla mielenkiintoinen alkupiste tulevaisuuden tutkimuksen ja lisätutkimukset ovat tarpeen vahvistaa havaintomme.

tukeminen Information

S1 Kuva. Graafisesti SNP paikoista ja lohkon rakenne

TERT

meidän väestön näytteissä.

Pairwise kytkentäepätasapaino- väliset suhteet

TERT

polymorfismien raportoitu käyttäen korrelaatiokertoimen

r

2

.

doi:10.1371/journal.pone.0129232.s001

(TIF)

Acknowledgments

We kiittää vapaaehtoisia luovuttavat verta, ja meidän yhteistyökumppanit keräämistä varten verinäytteen ja tietoa.