Krooninen sairaus

tiivistelmä

kasvain hypoksia on tunnettu kuljettaja angiogeneesin että helpottaa myös kasvaimen kasvua. Lisäksi huonosti happipitoista keskeisellä kasvaimen alueella on edelleen suhteellisen radio- tai kemoterapia kestävä. HBO hoito tiedetään nostaa tasoa liuenneen hapen ja eliminoi kasvaimen hypoksia. Se on ollut yksi yksityiskohtaiset syövän hoidossa; Siksi sen optimointi on tärkeää. Tässä kokeellisessa tutkimuksessa ei syöpää parantava vaikutus havaittiin aikana HBO hoidossa; kuitenkin, post hoito oli nopeutettua kasvua ja etenemistä kasvain. HBO käsitellyillä hiirillä elivät lyhyemmän ja hoitovaste oli annoksesta kasvaimen tilavuus riippuvainen. HBO hoito luultavasti käyttävän vaikutustaan ​​syövän lisääntyvien solujen läpi useita reittejä, kuten lisääntynyt DNA-vaurioita, apoptoosin Geno-myrkyllisiä, hidastaa syövän etenemistä kun post terapia kasvaimia aiheuttavasta vaikutuksesta voi johtua heikentyneestä DNA korjautumismekanismi, mutageeninen vaikutus aneuploidia- sekä muuttuneessa verenkierto ravinteita. Kasvaimen kasvu oli tasangolla aikaa ja tämä havainto validoitu teoreettista mallia ennustamaan kasvain saavuttaa asymptoottinen rajan. Vaikka merkitty epäsymmetria havaittiin kasvaimen tilavuuden etenemiseen tai syöpäsolun leviämisen määrä jokaisessa kokeellisen C3H hiiri ehdotti tarve vaihtoehtoinen pieneläinten prekliinisiin syövän terapeuttista malli.

Citation: Pande S, Sengupta A, Srivastava A, Gude RP, Ingle A (2012) arvioi uudelleen vaikutus Ylipainehappihoito in Cancer – prekliiniset terapeuttinen Small Animal Model Study. PLoS ONE 7 (11): e48432. doi: 10,1371 /journal.pone.0048432

Editor: Andrzej T. Słomiński, University of Tennessee, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 elokuu 2012; Hyväksytty: 25 syyskuu 2012; Julkaistu: 07 marraskuu 2012

Copyright: © 2012 Pande et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Intense syöpätutkimuksessa on käynnissä löytää mahdollisia hoitoja mutta ei läpimurtoa näyttää olevan näköpiirissä kannalta sen parannuskeinoa kun diagnosoidaan myöhään. Viime aikoina on ollut paljon kiinnostusta optimoida happihoidon syövässä. Kuitenkin vuosien varrella, happi- ja erityisesti Ylipainehappihoito (HBOT) käytetään rutiininomaisesti erilaisten sairauksien, kuten säteily vahinkoa [1], ei- paranemista traumaattinen [2], iskeeminen, diabeettisen [3] tai säteilyn aiheuttaman haavat laskimoiden tai valtimoiden haavaumat, palovammat, painehaavat [4]

, luuinfektiot, kuolio, ilmaa tai kaasua veritulppa, CO tai savua myrkytys, sukeltajantauti etc onnistumisprosentti vaihtelee 60%: sta 90%. HBOT auttoi myös toipuminen äkillinen kuulonmenetys kanssa mitään ilmeistä syytä; se on myös kokeiltu neuro-kuntoutus post päävamma, aivohalvaus, CP-vamma, Bellin halvaus tai selkäytimen vamman kanssa onnistumisprosentti vaihtelee 17%: sta 54% [5]

. HBOT estää kuoleman lepotilassa aivosolujen hapen puutteesta kärsiville alueille ja elvyttää niitä. Se osallistuu hallinnon puhdasta happea paineessa suurempi kuin normaali ilmanpaine. Vaikka sitä käytetään adjuvanttina kemoterapiaa ja sädehoitoa [6], [7], sen vaikutusta pahanlaatuisuuteen on epävarmaa [8]. Vaikka on jonkin verran näyttöä siitä, että HBO parantaa paikallista kasvaimen ohjaus lähinnä pään niska ja kohdunkaulan eikä muissa anatominen sivustoja, mutta nämä edut voivat käydä ainoastaan ​​epätavallinen fraktiointiin järjestelmiä ja niihin liittyviä merkittäviä haittavaikutuksia kuten happi myrkyllisiä kouristuksia ja vaikea kudos säteily vamma [9]. Ylipainehappihoito tiedetään lisäävän säteilyn Chemo aiheuttama solukuolema, soluvaurioita vapaiden radikaalien (ROS), vähensi uusiutumisen vuoksi tukahdutti syövän kantasoluja sekä pakattuja suonet ja imusuonten n leikkauksen aikana. Se kykenee sen vaikutus kasvaimen microenvironment eri mekanismien kautta. Yksi mekanismeista on lisäämällä happidiffuusion kudoksiin nostamalla liuenneen hapen pitoisuus reaktiivisia hapen lajeja plasmassa. Lähtökohtana moduloiva paine ja happipitoisuus on säädellä solun aineenvaihduntaan tai kasvain mikroympäristön. Korkea ulkoinen paine kohdistuu valtimoissa tai kapillaareja johtaa vähenemiseen kasvaimen mikroverenkiertoa, vaarantamatta happi perfuusio sekä glukoosi hivenaine syöttö lisääntyvän solun [10], [11]. Nettovaikutus kudokseen happipitoisuus aikana HBO hoito on edelleen positiivinen eliminoi kasvaimen hypoksia. Teoreettinen malli ja fysiologinen nestedynaamiset tutkimukset ovat myös dokumentoitu muutos veren virtausta tilavuuden ja kudosperfuusio muutoksen takia extra-luminaali verisuonten paine [12], [13]. Hypoksia ajaa angiogeneesiä ja helpottaa kasvaimen kasvua [10], [14]. Molekyylitasolla tai solutasolla, heikentynyt verenvirtaus hivenaine voi estää solujen lisääntymisen ja kasvaimen kasvua. Vaikka samaan aikaan, korkea vapaiden radikaalien syntyvän HBO-hoidon edelleen vähentää kasvaimen kasvua ja eteneminen johtuu tehostetun DNA-vaurioita apoptoosin [15] – [22]. Päinvastoin, jotkin tutkimukset osoittivat HBO olla syöpää edistäviä vaikutuksia nopeuttamalla kasvainsolujen lisääntymistä [8], [23]. HBO voi mobilisoida varsi /esisolujen stimuloimalla NO synteesi [24], [25]. Niinpä ajattelimme palaamista kiistaa ja sen mukaisesti suunnitellut tämän mahdollisen kokeellisen fysiologinen tutkimus määritellä uudelleen rooli HBO tavanomaisissa hiirimallissa. Tämä tutkimus on kaksi tarkoitusta eli validoida tunnettu raportoitu havaintoja muiden työtovereiden ja selvittää hyödyllisyyttä prekliinisissä pieneläinten syövän terapeuttisia mallia vuosien varrella eri tutkijat. Kehittää asianmukaiset pieneläinten prekliinisiin syövän terapeuttista kokeellinen malli on tärkeä tapa kyselyn arvioimaan erilaisia ​​uudempi tai apuaineen syövän hoitomuoto. C3H /HeJ- hiiren maitorauhasen kasvain järjestelmä on yksi laajimmin tutkittu malli järjestelmiä jo nyt vielä ongelma jatkuu epäonnistuminen jäljentää saatujen tulosten tällaista mallia ihmisellä [26]. Geneettisesti hiirillä on myös käytetty prekliinisissä syövän terapeuttista malli [15], [26] – [30]. Alustavan saatujen tulosten Tutkimuksessamme olemme yrittäneet selittää taustalla patofysiologista mekanismeja, jotka voivat liittyä HBO hoidon kannalta sen kahtalainen vaikutus eli kasvaimen kasvun viivästyminen hoidon aikana ja kasvaimen kasvua lisälaite postitse hoito. Vaikka meidän kokeellisia tuloksia validoidaan vakiintunut teoreettinen malli syöpäsolujen lisääntymistä korko mutta ehdotimme tarvitaan vaihtoehtoista lähestymistapaa pre terapeuttinen syöpä mallinnusta, jotta tulokset voidaan toistaa ihminen.

Materiaalit ja menetelmät

Experimental Model

tutkimus toteutettiin Laboratory Animal Facility (ACTREC) tiukasti mukaisesti suositusten komitean tarkoitus ohjaus ja valvonta eläinkokeiden (CPCSEA), Ministry of ympäristö ja metsät, Govt. Intiassa. Protokolla hyväksyi Institutional Animal eettisen komitean (IAEC) Tata Memorial Centre-Advanced Center for Hoito Tutkimus ja koulutus Cancer (ehdotus nro 19/2010). Kaikki pyrittiin minimoimaan kärsimyksen tutkimuksen aikana. Synnynnäisiä C3H -kanta agouti turkin värin käytettiin tässä tutkimuksessa. C3H kannalla on korkea esiintymistiheys (70%) nisäkasvainten ja ei kanna hiiren maitorauhasen (MMTV). Nyt on yksi yleisimmin käytetty kaikki hiiren kantoja. Homogeenisuus on kriittistä /Olennaista on säilytettävä eläinkokeissa. Kuitenkin siinä tapauksessa, että hiirillä, se on melko helppo kehittää geneettisesti identtisiä hiirten sukusiitos. Nämä geneettisesti identtisiä hiiriä voidaan käyttää replikoimaan ja verrata kokeiden ajan. Ik Soo Kim

et al

2010 selitti hiirtä malleja rintasyövän etäpesäke. Kehittyvät tiedot ovat osoittaneet, että eläin mallit ovat hyvä järjestelmä tutkia tämän tiedonannon. Siksi tutkimukset hiirellä malleja on kehitetty järjestelmällistä lähestymistapaa ymmärtää rintasyövän etäpesäke. Kuudesta kahdeksaan viikkoa vanhoja sisäsiittoinen C3H (agouti) naarashiiriä pidettiin häkeissä pääsy ruokaa ja vettä

libitum

ja altistettiin 12 tunnin valo pimeä sykli. Jalostusohjelman järjestelmä antoi meidän eläinten tilat oli 1:01 veli sisko pariutumisen till 20 sukupolvi saavuttaa isogenicity. Isogenicity on edelleen todentaa säännöllisesti laadunvalvonnan seuranta biokemiallisten merkkiaineiden (Hbb, auto-2, Idh, Mod), ihonsiirtoa, molekyylimarkkerit (mikrosatelliittimerkkien) lukuun ottamatta säännöllistä terveyden seurantaa. Kasvaimen solususpensio valmistettiin aseptisesti leikattiin spontaani nisäkasvaimen. Nisäkasvainten indusoitiin käyttäen 0,1 ml injektiona ihon alle solususpensiota (2,5 x 10

6 solua /ml) utarerasvaa pad. Päivittäinen tarkastus aiheuttama hiirten tehtiin ruokaa, vettä, vuodevaatteet, mukavuus ja ulkonäkö kasvain kyhmyn kaikissa aseptisissa varotoimi saman tutkija virheen minimoimiseksi ja vähentää muun henkilökohtaisen vaihtelua. Kasvain mittaukset havaittiin päivästä kyhmy oli tunnusteltava. Hiiret altistettiin kokeellisia väliintuloa, kun kyhmyn koko mitattuna 5-10 mm halkaisijaltaan. Makroskooppinen kasvaimet olivat ilmeisiä päivään 60 (mediaani arvo /keskiarvo) kasvaimen induktion – latenssiaika (kuvio 1). Kasvun malli on esitetty kuviossa 2 (A, B, C, D) 3.

(B) Graafinen esitys C3H hiiriä hoidettiin HBO 1,1 bar (1 viikko Vs 3 viikkoa: Growth tukahduttaminen hoidon aikana). (C) Graafinen esitys HBO käsiteltyjen hiirten 1,2 bar (hoidon aikana). (C [ii]) kasvun hidastuminen aikana HBO-hoidon (single tontti). (D) Comparative suuntaus syövän etenemisen valvontaa ja HBO käsiteltyjen C3H hiirillä. (Musta HBO, Red valvontaa).

HBO Protocol

Eläimet altistettiin Ylipainehappihoito 1,1 (N = 10) ja 1,2 bar (N = 5) 2 tuntia suunniteltu painekammio meidän laitos (ACTREC). HBO hoito annettiin päivittäin (1,1 b 7 päivänä 2 hiiret), (1.1 b 21 vuorokautta 8 hiiret), (1.2 b 21 vuorokautta 5 hiirtä) .Ne olivat edelleen seurattiin kasvaimen kasvua, kehon paino, elinaikajakson ja etäpesäke. Kuoleman jälkeen kudokset (kasvain, keuhkojen, aivojen, maksan ja sydämen) kerättiin histologista analyysiä. Yksityiskohtainen jakauma on esitetty taulukossa 1.

mittaukset tuumorikasvun

Kasvaimen koko mitattiin käyttämällä satulat aluksi kasvaimen kyhmy ulkonäkö, katsotaan päivä 1 seurannut päivittäiset mittaukset asti loppupiste tutkimuksen eli luonnollinen kuolema tai päätöstä ottanut tutkija euthanize hiirille johtuvat suurista kasvaintaakka liittyvine sairastuvuuteen. Kasvaimen kasvu laskettiin kaavalla: V = L x (W)

2/2 ja 4πr

3 (juoni on sama). Päivittäinen punnitukset eläimen tehtiin vasta he selvisivät. Tilastollinen analyysi suoritettiin selvittämällä mediaani ja keskiarvot kasvaimen tilavuuden yli ajan ja eloonjäämisen kesto. Taso merkitys otettiin

P

0,05, Mann Whitneyn testi ja tulokset ilmaistaan ​​mediaani tarkoittaa ± 2SE (25.-75

persentiili).

Kehittäminen Teoreettinen Ennakoiva Model ja Model Validation

Teoreettinen kuvaaja kasvaimen kasvun eteneminen perustuu geometrinen jakauma soluproliferaatiota kasvain normaaliolosuhteissa on kuvassa 4, 5, 6. Käytimme yksi viimeisistä yhtälöt ehdotti teoreettinen kasvain malli [42], [43] pohjautuu yksinkertaistavia oletuksia soluproliferaation nopeus ajan suhteen ja alkuvaiheen kasvaimen tilavuus. Yhtälö ratkaistiin MATLAB ohjelmaa. Matemaattisen mallin ja ohjelma on esitetty liitteessä S1. Mallinnus on varmistaa, että tiedot kuvaavat yksinkertaistavia oletuksia, ainakin suunnilleen. Keskeiset oletukset ovat, että

(a) B-SDS on sama kaikkina aikoina kaikissa ryhmissä, (b) Virheet ovat symmetrisiä, ja (c) kasvukäyrä on riittävästi edustettuna ehdotettu parametrimuodossa (esim , suora viiva, toisen asteen tai selkärangan). Me tuottaman tiedon oletusten mukaisesti, että (a) todellisen, taustalla kasvukäyrät ovat kaikki samanarvoisia.

Tulokset

yhteensä 22 kasvaimen kantavien hiirten olivat tutkittu, joka sisältää 7 hiiret kontrolleissa ryhmässä (jälkeen normaalipaineella normoksia) ja 15 hiiret HBO ryhmässä. (Taulukko 1) Tumor mittaukset aloitettiin noin 5 viikkoa kasvaimen istuttamisen, kun tuumorit olivat noin 1,4 cm

3.

latenssiaika

spontaani kasvainsolun suspensio, jonka tiheys on 2,5 x 10

6 solua /ml ihonalaisesti utarerasvaa pad. Latenssiaika havaittu eri koesarjassa havaittiin olevan noin 60 päivää (kuvio 1).

vaikutus HBO Single Modality ja Survival

HBO hoito altistumisen päivittäiseen HBO 1.1 bar ja 1,2 bar 120 minuuttia 21 päivän sietivät hyvin mukaan C3H hiiriä. Koko kaudella havaintojakson eli kunnes he selvisivät, kasvaimen tilavuus kasvoi sekä kontrolliryhmässä (kuvio 2A) sekä HBO hoidetussa ryhmässä (kuvio 2B). Vuonna hoidetussa ryhmässä, kasvu ja eteneminen oli nopeaa ja samalla se pääsi runsaammilla kuitenkin kasvu ja eteneminen oli hidasta kontrolliryhmässä. He osoittivat myös merkittävä ero kasvun etenemistä ajan suhteen kussakin hiirten pohjimmiltaan kuvaavat yksittäisten heterogeenisyys kasvaimen kasvun malli (kuvio 2D).

vaste HBO terapiassa taudin etenemiseen, kun sitä annettiin 21 päivän ajan on esitetty taulukossa 1 Kuvio 2C (i). Differentiaalinen vaste HBO jatkohoidosta kasvainprogression ja etäpesäkkeiden kun annetaan 7 ja 21 päivän aikana ja sen jälkeen hoidon aikana on esitetty taulukossa 1 Kuvio 2B. Palaute on ollut annoksesta ja kesto riippuvat, eli kun annos on vähemmän ja annostelun kesto on lyhyt, on varhainen uusiutuminen tai nopea rebound kasvun ja päinvastoin (kuvio 2B, 2C (i)).

Havaitsimme hidas kasvaimen kasvua tai ei kasvaimen parantava vaikutus aikana HBO hoidon ja vaikutus on esitetty kuvassa 2C (ii). Se osoitti selvästi ole syöpää parantavaa vaikutusta mikä johtui DNA-vaurioita vastauksena ROS kertymistä kuvatulla tavalla kaaviossa S1.

Viestin HBO indusoi nopeutetun kasvu: pitkän aikavälin seurata, myös havaittu kasvaimia aiheuttavasta vaikutuksesta post HBO hoito hiirillä. HBO käsitellyt tuumorit osoittivat selvästi nopeasta kasvainprogression ja rebound kasvun jälkeisen HBO hoidon saavuttamiseksi kasvaimen paljon suurempi kuin kontrolliryhmässä lopussa selviytyminen kohtaan (kuvio 2D). Nopea kasvaimen etenemiseen (korkea virulenssi luonnossa) havaittiin eläimissä, joissa kasvaimen sen ensiesiintymisen oli suurempi (kuva 3). Sen lisäksi, että kasvaimen kasvua malli, tutkimme myös selviytymisen aikana. Selviytymisen loppupiste tai eloonjäämistä keston välillä käsitelty (HBO) ja käsittelemättömän ryhmän (kontrolli) oli merkitsevästi vähemmän, mutta se ei ollut tilastollisesti merkitsevä (taulukko 1). Elinikä HBO käsiteltyjen hiirten havaittiin olevan vähemmän {(mediaani arvo ± 2 SD 91 päivää (86 D 95 D)} kuin kontrolliryhmä eli kasvaimen aiheuttama hiiret, jotka eivät saaneet hoitoa {mediaani ± 2 SD, 104 päivää (52 D 143 D)} absoluuttisesti, mutta tilastollisesti eroa oli merkityksetön (* P = 0,731).

tulokset teoriakou- Tumor Growth Progression Model

Tämä toteamus kasvain saavuttaa asymptoottinen raja oli myös vahvistanut oman kokeellisia tuloksia (kuvio 4, 5, 6). teoreettinen malli perustuu luonnon geometrinen sarja soluproliferaation kasvaimen osoitti yhtenäinen symmetrinen kasvaimen kasvua etenemisen saavuttaa asymptoottinen rajan tietyn ajan aika kaikissa ihanteellinen tila olosuhteissa. samanlainen suuntaus havaittiin, kun tiedot (kasvaimen tilavuus ajan suhteen aikana) päässä kokeellinen tutkimus otettiin tulona johtamiseksi tuloksia käyttämällä teoreettista mallia. tulosten havaittiin olevan vertailukelpoinen joka validoitu malli sikäli asymptoottinen raja koskee (kuvio 4, 5, 6). Koetulokset kuitenkin osoittivat selvästi epäsymmetria kasvaimen kasvua kussakin kokeellisen C3H hiiri vaikka kaikki taustatekijät kuten henkilö ottaa päivittäiset mittaukset, säilyttäen ruokavalio, ravitsemus, päivä ja yö kierto, huoneenlämmössä jne, jotka voivat ottaa käyttöön melkoisesti virhe oli pidetään vakiona. Vaikka kasvaimen kasvua eteneminen näyttää tasapainon saavuttamiseen sekä tavanomaisissa koetilalle samanlaisia ​​tuloksia on saatu teoreettinen malli, mutta syy epäsymmetrinen kasvun etenemistä kukin niistä suhteen ajanjakson (kasvuvauhti vaihteli kunkin hiiret) voisi olla johtuen laaja isäntä-tuumorivaste tai immunogeenisyyttä mikä rajoittaa hyödyllisyyttä C3H hiirten olevan ihanteellinen prekliinisissä syövän terapeuttista model.Thus tehokas syöpää hoitava tutkimuksessa, meidän täytyy käyttää tai kehittää geneettisesti muokattuja hiiriä tuloksia voidaan toistaa ihmisen ollessa.

keskustelu

Kaikki normaalit erilaistuneet solut täyttää energiantarve hengityksen hapen tukeutuen mitokondrion oksidatiivinen fosforylaatio, kun taas syöpäsolujen vastaamaan energiantarpeeseen suurelta osin käymisen eli Warburg vaikutus [31 ]. Kasvaimet vaativat ravinteita ja happea kasvaakseen. Molemmat oksidatiivisen aineenvaihdunnan sekä aerobinen Glykolyysivaiheen polku on mukana syöpäsolujen lisääntymistä ja erilaistumista. Optimointi happihoitoa on välttämätöntä syöpähoitojen. Ulkoisesti moduloiva hapensaantia vaihtelevissa paineen hoitamiseksi hirvittävät patologisia tiloja, kuten syöpää periaatteessa pyritään muuttamaan tekijöitä solujen aineenvaihduntaan. Parempi ymmärrys ilmiöiden esiintyvien kasvaimeen microenvironment seurauksena erilaisten ulkoisten luontainen vaikutteita voi tarjota paljon kaivattua vastausta vaikeaan kysymykseen löytää sopivaa, turvallista ja tehokasta hoitomuotojen syövässä. Yritimme ymmärtää Cellular dynamiikkaa eli kasvaimen kasvua käytettäessä potilaalle tehdä tuumorimallissa normaaleissa ympäristön ehdolla stressiä so hapensaannin suuremmilla Ilmanpaine. HBO tiedetään nostaa tasoa liuenneen hapen (diffuusio) lisätään pitoisuus vapaiden radikaalien (ROS) tasolla kohteena syöpäsoluja. Se myös poistaa kasvaimen hypoksia alueilla huonosti lisähappea. Kasvain mikrovaskulaarisessa yleensä ei pystytä riittävästi perfuusion sisä- (keskus) alueella kasvain hapen kanssa tehden niistä vähemmän herkkiä chemo [32] tai sädehoidon puutteen vuoksi vapaiden radikaalien tai happiradikaalien. HBO auttaa hajottavaa happea näihin huonosti vascularized kasvain alueen päätöksenteossa syöpäsolujen herkempiä radio- tai kemoterapeuttisten edistämällä ROS aktiivisuus solun sisällä. Vaikka HBO vähentää kasvaimen hypoksia, se saattaa myös vähentää net kasvain mikro verisuonten verenkiertoa. Korkea ulkoinen paine kohdistuu valtimoissa tai kapillaareja johtaa vähenemiseen kasvaimen mikroverenkiertoa, vaarantamatta happi perfuusio sekä hivenaineiden syöttö jakautuva solu. Niinpä nettomuutos verenkiertoa tilavuus, happi perfuusio diffuusio aikana ja sen jälkeen HBO hoito on pystyttävä valvomaan ja voi vaihdella tasolla kestoa ulkoisen paineen kohdistuessa alukset ja sivuston intervention [12]. Olemme dokumentoitu verenkiertoa muutos seurauksena muutoksesta verisuonten arkkitehtuuri, viskositeetti, elastisuus, autonomisen määräykset, paine modulaatiota itämistä hiussuonia ja valtimoissa sekä teoreettisen ja todellisen koeolosuhteissa [11], [13]. Siten eri kehittämä protokolla eri työntekijöiden osalta painegradientin ja kesto HBO altistumisen todennäköisesti johtanut suuri vaihtelu tulosten ja ristiriitoja ympäröivän HBO terapiassa syövän. Pitäen mielessä edellä mainitut asiat ja menneisyyden kokemusta työskentelystä alalla fysiologisen virtausdynamiikassa suunnittelimme esillä tutkimustyötä eli arvioimaan uudelleen vaikutusta HBO altistus (stressi) kasvaimenkasvunestoaktiivisuuteen, eteneminen ja pituus eloonjäämisen prekliinisen syövän terapeuttista pieneläinten C3H hiirimallissa. Perusteella altistamalla hiiriä HBO oli muuttaa happipitoisuuden ja poistaa hypoksinen alue, lisätä herkkyyttä Chemo tai sädehoidon ja ymmärtää taustalla säätelyreittejä, solu energinen ja kasvaimen microenvironment. Tutkimuksessa oli mukana päivittäinen altistuminen C3H-hiirten hyperbaarisissa (1,1 bar, 1,2 bar) hyperoksia 120 minuuttia 21 päivää painekammiossa. HBO on anto (100%) O

2 suuremmilla ilmakehän paineessa. Kun 4 atm happea, 12 kertainen nousu kasvaimen P0

2 sattua myös 15-50 kertainen lisäys Po

2 normaaleissa kudoksissa [33]. Jotkut tutkimukset ovat tutkineet kudoksen suoran Polarografia mikä osoittaa, että ulkoinen HBO lisää tehokkaasti happipitoisuus [34]. Kuten raportoitu aiemmin tutkimuksissa, myös ei havainnut syöpää parantava vaikutus aikana HBO-hoidon. Tämä inhiboiva vaikutus voi johtua sytotoksisen vaikutuksen tai parannettu DNA-vaurio, parannettu apoptoosin ja viivästynyt DNA: n korjaukseen, jotka johtuvat altistumisesta vapaita happiradikaaleja [16], [22]. Vapaita happiradikaaleja myös mutageenisia vaikutuksia lisääntyvien solujen [20]. Korkeampi ilmanpaine kohdistuu seinät pienten arterioles ja hiussuonien vähentää hapen kudosperfuusio, nostaa keskimääräistä valtimoon paineen tehokkaasti vähentää net verenkiertoa ravinteiden saanti. Vähentynyt verenvirtaus ja ravinteiden saanti vaiheen aikana hoito voi edelleen tukahduttaa kasvaimen kasvua. Parempi kudoksen hapen diffuusio hypoksisen alueen aikana HBO-hoidon voi myös alas säätelee prosessi angiogeneesin estäen kiihtyminen kasvaimen kasvua [35]. Kuitenkin kiista on olemassa, se on myös raportoitu, että HBO on kasvain edistävää vaikutusta. On olemassa useita rivejä todisteita Tätä hypoteesia tukevat [23]. Se vaikuttaa haavan paranemista lieventävien apoptoosin ja vähentämällä tulehdusta [36] ja voi myös edistää vaskulogeneesillä [37]. Mielenkiintoista, pitkän aikavälin seurata, myös havaittu kasvaimia aiheuttavasta vaikutuksesta post HBO hoito hiirillä. Samanlainen havainto kuvattiin tehdyssä tutkimuksessa ihmisen osallistujat kärsivät pään ja kaulan alueen syöpä, ja sitä käsiteltiin HBO [8]. Heikentynyt DNA korjaus mekanismi, modulaatio verenkierron ravintoaineet, mutageeninen vaikutus lisääntyvien solujen aneuploidia- voi mahdollisesti olla rooli edistettäessä hallitsemattomaan soluproliferaatioon johtaa rebound kasvaimen kasvua. Jokainen kasvava normaalit kudokset tai kasvaimet vaativat ravinteita ja happea kasvaakseen. Parempi verenkierto ravinteiden saanti ja hapen perfuusio lopettamisen jälkeen hyperbaric paine (korkea hydrostaattinen paine) voi edistää nopeaa kudosten korjaamiseen ja haavan paranemista. Aneuploidy liittyy mutageeninen toiminnan HBO jakautuvien solujen voi myös johtaa epänormaali nopeaan lisääntymiseen ja viivästynyt DNA korjaukseen [23], [25], [38] – [40]. Siten pohjautuu sekä muut työntekijät löytää, uskomme, että HBO todellakin on kaksi vaikutusta kasvaimen kasvuun eli kasvaimen kasvun hidastuminen seuraa kiihdytyksen aikana ja sen jälkeen HBO hoidon osalta. Solu-solu-vuorovaikutuksiin, soluproliferaatiota ja kudosten toiminta riippuu niiden mikroympäristön ja olemme tutkineet niiden rooli modulaattorit ja muut fyysiset vaikutteita viime monta vuotta [11] – [13], [41]. Kaksinainen vaikutus HBO kasvaimenkasvunestoaktiivisuuteen etenemisen aikana ja lopettamisen jälkeen voidaan selittää laadittujen sen ottaa toimia useita tavoitteita eli soluproliferaatioon, DNA-vaurioita korjaus mekanismi, mutaatio aneuploidian, ja veren virtaus dynamiikka kuvassa S1 S2. Löysimme kasvaimen tilavuus ja annoksesta riippuva vaikutus HBO kasvaimen etenemiseen. Dual mekanismi HBO terapiassa verenkiertoa dynamiikka eli lisää happea kudosten diffuusio ja vähentämällä hapen /ravinteiden perfuusio voi olla vastuussa sen annoksesta riippuva kasvaimenkasvunestoaktiivisuuteen etenemistä. In vitro tutkimukset viljellyissä nisäkkäiden ovat osoittaneet mutageenisia vaikutuksia lisääntyneen HBO altistuksen (4 ATA). Annosriippuva induktio kromosomivauriosta mitattiin V79 solujen MNT yhä valotusajalla (0,5-3 h). Klastogeenisten (kromosomi-breaking) vaikutusta HBO V79 soluissa korreloi erittäin hyvin kasvu DNA-vaurioita saatu komeetta määritys samassa solussa väestöstä [20].

HBO ja Survival

elinikä HBO käsiteltyjen hiirten havaittiin olevan vähemmän {(mediaani arvo ± 2 SD 91 päivää (86 D 95 D)} kuin kontrolliryhmä eli kasvaimen aiheuttama hiiret, jotka eivät saaneet hoitoa {mediaani ± 2 SD, 104 päivää (52 D 143 D)} absoluuttisesti kuitenkin tilastollisesti ero oli merkityksetön. Koska HBO terapiassa halutun tuumorisuppressiogeeneksi, se voi myös olla joitakin negatiivisia systeeminen vaikutus happimyrkytyksen. haitalliset vaikutukset altistuminen korkeille pitoisuus johtuu reaktiivisia happiradikaaleja (ROS). systeeminen toksisuus, nopeutettu kasvaimen kasvua post HBO hoidon ja ilmeinen keuhkojen etäpesäkkeiden brutto löydökset voivat olla joitakin vastaavien tekijöiden lyhyempi käyttöikä keskuudessa hoidetussa ryhmässä. purkautuminen heikentynyt verenvirtaus tai parantunut verenkiertoa lopettamisen jälkeen HBO hoito voi olla toinen vastaa tekijä parantaa kasvaimen kasvu johtuu ravintoarvoltaan parempien ja happea perfuusiota sekä kuljetus syöpäsolujen sijainnistaan ​​aiheuttaen etäpesäkkeitä.

edellä mainittu negatiivinen vaikutus selviytymisen kesto on myös osoitettu oikeaksi tutkimus, joka osoitti parannettu säilymiseen hiiret altistettiin alhainen oksidatiivista stressiä luotu kohtalainen kuntoilun ja ole korkea oksidatiivisen stressin, joka on yleensä luotu HBO altistus [42].

Epäsymmetrinen Growth ja Teoreettinen malli

Teoreettinen malli [43], [44] ennustaa kasvaimen kasvu yltää asymptoottinen raja tietyn ajan (liite S1). Tämä havainto kasvain saavuttaa asymptoottiset raja oli myös vahvistanut oman kokeellisia tuloksia (kuvio 4, 5, 6). Teoreettinen malli perustuu geometrinen sarja soluproliferaation osoitti symmetrinen kasvumalli oli kohti meidän alustavia oletuksia harkita C3H-hiirten homogeeninen kasvain malli. Päinvastoin, havaitsimme huomattavaa epäsymmetria kasvaimen kasvua kussakin kokeellisen C3H hiiri mikä voi rajoittaa hyödyllisyyttä spontaani syövän mallin ihanteellisena prekliiniset terapeuttinen malli. Differentiaalinen kasvumalli on tarkistettava ja on myös tarve etsiä vaihtoehtoista pieni eläinmallissa. Meidän on luultavasti eläinmallissa kuten geenitekniikalla hiiriä tai muusta erityisestä kanta, joka osoitti symmetrinen kasvaimen kasvua etenemisen tuloksia voidaan toistettu ihminen.

Johtopäätös

Emme löytäneet syöpä parantava vaikutus aikana HBO hoidon. Kuitenkin kiihtyminen kasvaimen kasvua havaittiin päättymisen jälkeen HBO-hoidon. Samaan aikaan, hiiret altistettiin HBO hoito eli lyhyempiä kuin niillä, jotka eivät altistu HBO-hoidon (selviytymisen ajanjakson induktio kasvainsoluissa, kunnes kuolema). Vaikutus HBO kannalta aiheuttaa DNA-vaurioita johtuen altistumisesta lisääntyvien solujen vapaita radikaaleja (ROS) sekä jalostetut kasvaimen hypoksia jolloin syöpäsolut enemmän chemo tai radioherkissä on hyvin tutkittu. Mutageenisen vaikutuksen HBO altistumisen lisääntyvät solut aiheuttavat aneuploidian ja mekanismi sen vaikutuksesta kasvaimen verisuonten remodeling ja mikro-ympäristö ei ole hyvin tutkittu. On myös tarve ymmärtää DNA-vaurioita ja korjaus polkuja. Alustavan saatujen tulosten Tutkimuksessamme olemme yrittäneet selittää taustalla patofysiologista mekanismeja, jotka voivat liittyä HBO hoito (kuvio 1 2) suhteen sen kahdenlaisia ​​vaikutuksia. Vaikka meidän kokeellisia tuloksia validoidaan vakiintunut teoreettinen malli syöpäsolujen lisääntymistä nopeudella mutta laaja verran yksilöllisiä eroja kasvaimen kasvua etenemisen ehdotti tarvitaan vaihtoehtoista lähestymistapaa pre terapeuttinen syöpä mallinnusta, jotta tulokset voidaan toistaa ihminen.

tukeminen Information

kaavio S1.

Näyttää tutkimussuunnitelmaa sekä vaikutusta HBO-hoidon.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048432.s001

(TIF)

kaavio S2.

Kasvain microenvironment osoittaa mikro verisuonten modulaatio.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048432.s002

(TIF) B Lisäys S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0048432.s003

(TIF) B

Kiitokset

parhaimmat kiitokseni herra Ravi hapen, työpaja teknikot valmistamiseksi HBO kammio, ja kaikki eläinten talon henkilökunnan turvallista pitää meidän kokeellisen hiirten aikana koko tutkimuksen ajan. Ilman Mr.Parkar, Lab assistentti (Gude lab), joka oli apuna laadittaessa solususpension ja rokotus, tämä työ ei olisi ollut mahdollista, olemme erittäin kiitollisia hänen tukea. Erityiset kiitokset myös kesällä tutkimuksen intern Bio-engineering lab, herra Jugal Bhojak kirjoittaa MATLAB ohjelman meidän teoreettisen mallin. Olemme kiitollisia johtajalle ACTREC-TMC, professori Rajiv Sarin, ja Dr.Surekha Zingde, apulaisjohtaja, ACTREC-TMC tukemiseksi hankkeen niiden ajoittain apua nopeuttamiseksi tutkimustyöhön ja monia hyödyllisiä ehdotuksia ja neuvoja, joita ilman se ei olisi ollut mahdollista suorittaa tämän hyvin vaikeaa työtä.