Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Keuhkosyöpä on johtava kuolinsyy syöpäsairauksia maailmanlaajuisesti. Ymmärtäminen sen biologia on siksi ratkaisevan tärkeää parantaa potilaan ennustetta. Toisin kuin ei-neoplastiset kudokset, syöpäsolut käyttävät glukoosia pääasiassa perusaineita solujen moduulien ”(eli nukleotidit, aminohapot, rasvahapot). Syövän, Malic entsyymi (ME) ja ATP-sitraattilyaasi (ACLY) ovat keskeisiä entsyymejä yhdistävät aerobinen Glykolyysivaiheen ja rasvahappojen synteesiä ja saattaa siten olla biologisten ja prognostisten merkitys ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Materiaalit ja menetelmät

ME ja ACLY ilmentyminen analysoitiin 258 NSCLC korrelaatio kliinis-patologinen muuttujat, kuten potilaan selviytymisen.

tulokset

Tosin ilmaisee yleisesti molempien entsyymit korreloivat positiivisesti, ACLY liittyi paikallisen kasvaimen vaiheesta, kun taas ME korreloi esiintymisen välikarsinan imusolmukemetastaaseja. Nuorten potilaiden yli-ilmentävät ACLY ja /tai ME oli merkittävästi pidempi kokonaiselinaika. Tämä osoittautui olemaan riippumaton ennustetekijä. Tämä poikkeaa vanhempi pienisoluista keuhkosyöpää, johon yli-ilmentyminen ACLY ja /tai ME näyttää ennustaa päinvastainen.

Johtopäätös

NSCLC, ME ja ACLY näyttää eri entsyymiä ilmaisuja, jotka liittyvät paikalliseen ja välikarsinan leviäminen . Mikä tärkeintä, me havainneet käänteinen ennustetekijöiden vaikutus ACLY ja /tai ME yli-ilmentymisen nuorilla ja iäkkäillä potilailla. Näin ollen voidaan olettaa, että hoito NSCLC varsinkin, jos kohdistaminen metaboliareitit, vaatii erilaisia ​​strategioita eri ikäryhmissä.

Citation: Csanádi A, Kayser C, Donauer M, Gumpp V, Aumann K, Rawluk J , et ai. (2015) ennusteen arvioinnissa Malaattientsyymin ja ATP-sitraattilyaasi in Non-pienisoluinen keuhkosyöpä Nuoren ja vanhukset. PLoS ONE 10 (5): e0126357. doi: 10,1371 /journal.pone.0126357

Academic Editor: Anthony W. I. Katso, Queen Mary Hospital, HONGKONG

vastaanotettu: 26 joulukuu 2014; Hyväksytty: 01 huhtikuu 2015; Julkaistu: May 11, 2015

Copyright: © 2015 Csanádi et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot ovat saatavilla paperi- ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tekijät myöntävät tukea tämän tutkimuksen Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB850. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy maligniteetin liittyvän kuoleman maailmanlaajuisesti [1]. Huolimatta erittäin nopeaa terapiat, ennuste keuhkosyöpäpotilaiden edelleen huono ja 5 vuoden pysyvyys vaihtelee välillä 7,9% ja 16,5% [1, 2].

Osoittamalla, että potilaat hyötyvät eri solunsalpaajahoitojen riippuvainen histologisiin alatyyppi, Scagliottti poistaneet dogmi kohdella ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) kuin oncologically homogeeninen ryhmä [3]. Niinpä suuret NSCLC alaryhmiin, adenokarsinooma (LAC), levyepiteelisyöpä (SCC) ja suuri cell carcinoma (LCC) eivät vain näyttää erilaisia ​​histologisia kuvioita, mutta läsnä on spesifisiä biologisia ja molekyylitason ominaisuuksia, too. Parempi käsitys nämä erityispiirteitä auttavat ohjaamaan henkilökohtaista hoitoja. Tässä yhteydessä aineenvaihdunnan muutoksiin liittyy pahanlaatuinen solutransformaatioon ovat ratkaisevan tärkeitä.

Jo vuosikymmenten ajan tiedetään, että pahanlaatuiset kasvaimet tuottavat liikaa laktaattia jopa läsnäollessa riittävästi happea (Warburg vaikutus) [4]. Vielä mekanismeja tämän ilmiön taustalla ei täysin ymmärretä. Pahanlaatuiset solut toimivat metabolisia autonomia, ja glukoosi, sen aineenvaihduntatuotteiden sekä glutamiini eivät ole vain energialähteitä. Ne toimivat myös perustiedot rakennuksen yksikköä kautta sukupolvi avainmolekyylejä tarvittavien solujen ja siten pahanlaatuisen kasvaimen kasvua [5, 6].

Koska entsyymit glukoosiaineenvaihdunnan edustavat yhteistä alavirtaan päätepisteen eri kasvainten kuljettajan mutaatioita, tullen olla lupaavia kohteita uusien kemoterapia-aineiden, liian [7]. Näistä entsyymeistä, ATP-sitraattilyaasi (ACLY) ja malaattientsyymi (ME) ovat kaksi keskeistä pelaajaa: ME toimii lähteenä pelkistävä vastineet erittäin cataplerotic pahanlaatuisia soluja. ACLY rakentaa fysiologinen shunt välillä sokeriaineenvaihduntaan ja rasvahappojen synteesi [6].

Siksi analysoidaan ilmentymiskuviot näiden kahden entsyymin valaista niiden ja kliinis-patologisia piirteitä ja niiden biologinen vaikutus potilaan eloonjäämiseen NSCLC . Tuloksemme osoittavat selvästi, että toiminnallisia aineenvaihdunnan muutokset NSCLC ovat monimutkaisia, eroavat histologisia alatyyppejä ja ennustaa erilaisia ​​tuloksia riippuen potilaan iästä.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics selvitys

tutkimus on hyväksynyt University Medical Center Freiburg (eettinen komitea University Medical Center Freiburg, EK 10/12). Potilaan liittyvät tiedot on pseudonymisoitu ja saadut tulokset tässä tutkimuksessa ei vaikuta potilaan hoitoon. Arkistoitu materiaali oli käytetty vähintään kolmen vuoden kuluttua alkuperäisen diagnoosin. Allekirjoittamalla hoidon sopimus University Medical Center Freiburg, jokainen potilas suostuu siihen, että hänen /hänen pseudonymisoitu kudos (t) voi olla epäilty takautuva tutkimus tutkimuksissa ei häiritse tai vaikuttavia nykyisen hoitovaihtoehtoja. Eettisen toimikunnan yliopiston Medical Centerin Freiburgin siis hyväksynyt, että mikään yksittäinen tutkimuskohtaiset suostumuksen kunkin potilaan piti saada.

kohortti

258 sairastavat NSCLC olivat mukana tässä tutkimuksessa. Potilaille tehtiin kirurginen hoito vuosien 1990 ja 2007 (osasto Torakaaliikirurgia, University Medical Center Freiburg, S1 aineisto) ja ei ollut saanut neoadjuvant terapiaa. Kiinnittymisestä otoksesta ja parafiinivalu suoritettiin mukaan rutiiniprotokollia. Kaikista syöpätapauksista luokiteltiin mukaan nykyinen WHO: n luokituksen [8], lavastus arvioitiin uudelleen yhdenmukaiset uusimman UICC luokittelu [9]. Tissue multi paneelit (TMA) on rakennettu ytimen halkaisija on 2 mm. Kaikista näytteistä kolme TMA-ydintä otettiin eri paikoissa välttää harha kasvaimensisäisenä heterogeenisyys. TMA 36 vastaavat ei-neoplastisia keuhkokudokset toimi kontrollina asetettu. (S1 Taulukko: Yhteenveto klinikan-patologinen data).

immunohistokemia ja pisteytys

Lämmön aiheuttama antigeeni haku suoritettiin pH: ssa 9.0 ACLY ja pH 6,0 ME. Ensisijainen vasta-inkubointiaika oli 30 minuuttia (ACLY: 1: 400, Cell Signaling Technologies 4331S, ME: 1: 2000 laimennus, Clone 3H5, Abnova Biozol). Visualisointi suoritettiin AFOS Fast Red-tyyppiä (DAKO REAL K5005) ja piparjuuriperoksidaasi diaminobentsidiinillä pohjainen (DAKO FLEX EnVision) MINULLE ja ACLY, vastaavasti. Nuclear counterstaining suoritettiin hematoxilin (Mayerin hapan haemalaun, Waldeck, luettelonro. 1A-552). DAKO Autostaineriin alusta käytettiin värjäysmenetelmistä.

Sekä immunohistokemiallinen tahroja, ACLY ja ME, protokollat ​​todensi tiettyjen värjäytyminen jättäminen ensisijaisen vasta-aineita. Nämä validointitavat eivät osoittaneet epäspesifiset kromogeenilla reaktioita.

Entsyymi ilmaisua pidettiin positiivisena, jos tietty sytoplasman värjäytymistä havaittiin. Sillä ACLY erityisiä ydinvoiman positiivisuus arvioitiin myös. Immunohistokemialliset pisteytys seurasi aiemmin kuvattu protokollien [10, 11] ja arvioitiin analogisesti kansainvälisesti hyväksyttyjä pisteytystä ennakoivan merkkiaineiden [12, 13]. Värjäytymisvoimakkuus arvioitiin puolittain määrällisesti käyttäen 4-väsynyt pisteytysjärjestelmä (kuvio 1). Prosenttiosuus positiivisten kasvainsolujen määritettiin ottamalla huomioon kaikki positiivisia kasvainsoluja suhteessa niiden absoluuttinen määrä. Prosenttiluvut olivat pyöristetään seuraavaan desimaalin. Ydin- ja sytoplasminen ilmauksia ACLY arvioitiin erikseen.

(A) – (D) Erityiset ACLY-ilmentyminen oli havaittavissa tumassa tai sytoplasmassa. (A); kasvainkudoksessa ilman erityisiä ACLY värjäyksen intensiteetin pisteet = 0; (B) heikko erityiseen sytoplasman ACLY värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 1; (C) kohtalainen ydin- ACLY värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 2 ja kohtalainen sytoplasminen ACLY värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 2; (D) vahva sytoplasminen ACLY värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 3, lisäksi kohtalainen tumavärjäystä on läsnä; (E) – (H) Erityinen sytoplasmista ilmentymä ME, (E) kasvainkudoksen ilman erityistä sytoplasminen ME värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 0 (F); heikko erityiseen sytoplasman ME värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 1 (G); kohtalainen sytoplasminen ME värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 2 (H) ja voimakkaiden erityiseen sytoplasman ME värjäytymisen voimakkuuden pisteet = 3 (E). (Suurennus, 20x)

Tilastot

Kaikille tilastollisia analyysejä keskiarvot kolmen TMA-ydintä kunkin tapauksen käytettiin. Erot entsyymin ilmentyminen arvioitiin ei-parametriset testit.

Survival analyysi mukana Kaplan-Meier käyrät ja log-rank testejä. Sillä monimuuttuja analyysit, Cox-regressiomallit käytettiin. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen SPSS 21.0 ohjelmistopaketti. Merkitsevyystasoksi asetettiin 5% (so

p

0,05). Kokonaistaso merkitys on säädetty useille testaus käyttäen Benjamini-Hochberg menetelmä [14] (S2 taulukko).

Tulokset

ACLY ja ME ovat yläreguloituja NSCLC

ACLY ilmentyminen kasvainkudoksessa havaittiin molemmissa, soluliman ja tuman (kuvio 1), kun taas ME oli havaittavissa vain sytoplasmassa (kuvio 1). Immunohistokemiallista entsyymin ekspressio oli merkittävästi suurempi tuumorisoluissa (ACLY Nucl .: 19,92 +/- 21,57; ACLY cytopl .: 22,23 +/- 21,57; ME: 52,49 +/- 37,86) kuin vastaavat ei-neoplastisia keuhkokudoksessa (ACLY Nucl. : 16.57 +/- 16.75; ACLY cytpl .: 11,43 +/- 20,97; ME: 9,53 +/- 10,50;

p

0,001) B

ME muttei ACLY ilmentyy differentiaalisesti histologisia NSCLC alatyyppejä

Koska erottelu LAC ja SCC keuhko on terapeuttista merkitystä, analysoimme ekspressiomalleja suhteessa näihin kahteen histologisten NSCLC alatyyppiä. ME ilmentyminen oli korkeampi SCC verrattuna LAC (

p

0,001). ACLY ei osoittanut merkittävää korrelaatiota histologisia alatyyppiä. Lisäksi merkittävästi suurempi ilmaus ainoastaan ​​ME havaittiin tupakoitsijoilla verrattuna tupakoimattomiin (

p

= 0,012).

ACLY mutta ei ME ilmentyminen liittyy paikallisen kasvaimen vaiheesta

analysoimalla immunohistologinen malleja ACLY ja mE korrelaatio paikallisen kasvaimen vaiheisiin eli pT, havaitsimme, että ACLY ilmentyminen oli merkitsevästi vähemmän kehittyneiden pT-vaiheissa. Vaikka merkittävä positiivinen kokonais- korrelaatio ME ja ACLY havaittiin (ydin- ACLY-ME: korrelaatiokerroin = 0,179,

p

0,001; sytoplasminen ACLY-ME: korrelaatiokerroin = 0,155,

p

= 0,001), ME ilmaus ei osoittanut korrelaatiota paikallisten kasvain vaiheissa. Analoginen tulokset havaittiin ACLY ilmentymisen korrelaatio metrisen kasvaimen kokoa (ACLY sytoplasman: korrelaatiokertoimen -0,135,

p

= 0,003; ACLY ydin-: korrelaatiokertoimen: -0,144,

p

= 0,001 ; ME: korrelaatiokerroin = 0,006,

p

= 0,887). Vaikka soluttautuminen sisäelinten keuhkopussin myös edistävät paikallista kasvaimen vaiheessa tilastollisesti merkittävää korrelaatiota ei havaittu koskien keuhkopussin invaasiota (ACLY sytoplasman:

p

= 0,186; ACLY ydin-:

p

= 0.532; ME :

p

= 0,971).

mE mutta ei ACLY ilmentyminen liittyy välikarsinan metastaattinen tapahtumien

tutkimiseksi suhdetta mE ja ACLY ilmaisun systeemistä kasvaimen laajennus, me analysoida erikseen NSCLC imusolmukestatuksesta positiivisten potilaiden korrelaatio sijainti imusolmukemetastaaseja. Läsnäolo välikarsinan imusolmukemetastaaseja korreloi merkitsevästi korkeampi ilmentyminen ME perusterveydenhuollossa kasvainkudoksessa (

p

= 0,041) mutta ei ACLY (sytoplasmisen:

p

= 0,511; ydinvoima:

p

= 0,446). Tämä yhdistys oli erityisen vahvaa LAC (ME:

p

= 0.030).

yli-ilmentyminen joko ME, ACLY tai molemmat on itsenäinen ennustetekijä

Jotta tilastollinen harha , keskiarvot ME ja ACLY ilmaisua käytettiin dichotomization. Vuonna yleisanalyysi mitään merkittävää korrelaatiota ME ja ACLY yli-ilmentyminen potilaan selviytymisen löytyi. Samanlaisia ​​tuloksia saatiin alaryhmäanalyyseissa mukaan tupakointi, sukupuoli, histologinen luokittelua, PT- tai PN vaiheissa. Ikä jaottelu suoritettiin käyttäen mediaani-iän (65 vuotta) on NSCLC diagnoosi. Mitään merkittävää korrelaatiota iän ja pT PN tai yleinen UICC vaiheessa havaittiin. Nuorilla potilailla, ydin- ACLY yliekspressio osoittautui liittyvän suotuisa kokonaiselinaikaa (

p

= 0,029), vaikka tämä ei ollut potilailla yli 65-vuotiaiden (

p

= 0,626 ). ME yli-ilmentyminen näissä kahdessa iässä alaryhmään vain osoittivat tilastollinen suuntaus vanhuksilla (

p

= 0,093). Nuoret potilaat yliekspressioon ME tai ydin- ACLY tai molempia niiden kasvaimia, oli merkittävästi pidempi kokonaiselinaika verrattuna ilman yliekspressio näiden entsyymien (

p

= 0,007; Kuva 2). Monimuuttuja-analyysissä, johon sisältyi UICC vaiheessa, ainoa ylimääräinen prognosticator tässä potilasryhmässä, osoittautui tämän olevan itsenäinen ennustetekijä (

p

= 0,002, taulukko 1). Toisaalta, yliekspressio jompikumpi tai molemmat näistä kahdesta entsyymien johti lyhyempi elinaika vanhemmilla potilailla (kuvio 2,

p

= 0,058).

A) yli-ilmentyminen ACLY liittyy paremman tuloksen nuorilla potilailla, mutta ei vanhemmilla potilailla. B) ME yliekspressio osoittaa tilastollista suuntausta huonompi eloonjäämisaste vanhemmilla potilailla. C) Nuoret potilaat, joiden kasvaimet paljasti joko ACLY ja /tai ME yliekspressio oli merkitsevästi pidempi kokonaiselinaika verrattuna ilman yliekspressio kummankaan entsyymin. Mutta vanhemmilla potilailla yli-ilmentyminen joko ACLY ja /tai ME voi liittyä huonompi eloonjäämiseen.

Keskustelu

Koska sen korkea esiintyvyys ja kuolleisuus, keuhkosyöpä vielä edelleen yksi tärkeimmistä terveysongelmiin, maailmanlaajuisesti. Siksi on olennaisen tärkeää ymmärtää paremmin sen biologia, jotta voidaan kehittää uusia sopivia hoitovaihtoehtoja.

metabolinen kytkin tuumorisolujen aerobista Glykolyysivaiheen on tunnettu tapahtuma. Yhtäältä se palvelee helpottaa käyttöönottoa ja sisällyttäminen ravinteiden perus solun rakennuspalikoita. Toisaalta, se johtaa laktaatin, joka helpottaa etäpesäkkeiden muodostumisen ja hoidon vastus [15, 16].

useita pahanlaatuisia kasvaimia on osoitettu, että ACLY ei ole vain elementary for de novo rasvahappojen synteesi [17], mutta myös sen nopeutta rajoittava vaihe [18-21]. Yhtenä tärkeimmistä entsyymien de novo rasvahappojen synteesiin, ACLY generoi sytosolista asetyyli-koentsyymi A: n (asetyyli-CoA) [22, 23] ja oksaaliasetaatti. Jälkimmäinen pelkistetään Malate mukaan malaattidehydrogenaasin. Sytosolin isoformi malaattientsyymi muuntaa malaatti pyruvaatiksi [24]. Pyruvaattia, joka ei ole edestakaisin osaksi mitokondrioissa tuottaa oksaaliasetaatti, muunnetaan edelleen laktaattia [6]. ACLY ja ME ilmentyminen voidaan näin ollen muuttaa pahanlaatuisten syöpäsolujen verrattuna ei-neoplastisia kudoksia. Vertaamalla ei-neoplastisia keuhko- ja NSCLC kudosta, löysimme tilastollisesti merkittävää kasvua sekä, ACLY ja ME ilme sisällä kasvainsolujen. Tämä on yhdenmukaiset muiden toteamukset muuttunut hiilihydraattiaineenvaihduntaa syövän [10, 11, 25-27]. Meidän kohortti, ME ja ACLY ilme, ydinvoiman sekä sytoplasman, osoitti positiivista korrelaatiota. Se, että korrelaatiokertoimet ovat melko pieniä saattaa heijastaa monimutkaisia ​​keskinäisiä suhteita useiden metabolisia entsyymejä sekä korkean histomorphological heterogeenisyys NSCLC. Vertailu immunohistokemiallinen ekspressiomalleja ME ja ACLY edelleen tukee tätä väitettä, sillä vain ME-ilmentyminen vaihteli huomattavasti LAC ja SCC. Tällainen differentiaalikaavojen kuviot NSCLC alatyyppejä on myös osoitettu muiden entsyymien liittyvistä muuttunut solujen syöpä aineenvaihdunta [10, 11, 28].

Koska SCC esiintyy usein runsaasti tupakoivat ja LAC ovat ns tyypillinen tupakoi karsinoomien, merkittävä korkeampi ilmentyminen ME kasvaimissa sairastavien potilaiden tupakointi historia ei ole yllättävää. Tämä voi johtua eri hypoksinen valtioiden kasvainten ja /tai potilaita johtaa erilaisiin aineenvaihdunnan valtioiden NSCLC ja todennäköisesti SCC verrattuna LAC, too. Suurin osa tupakoinnin liittyvän NSCLC hallussaan p53 mutaatioita ja siten taajuus p53 mutaatioiden SCC on suurempi kuin LAC [29]. Äskettäin Jiang voisi tarkistaa, että ME ilmentymistä säätelee p53. Tulosten mukaan, p53 vastaa säätämiseksi vähemmäksi ME ilmaisun [30]. Nämä havainnot ovat hyvässä yhdenmukaiset meidän, joka ME ei ole vain yliekspressoituu NSCLC verrattuna kasvainta keuhkokudoksessa lisäksi, että ME ilmentyminen on korkeampi SCC verrattuna LAC ja tupakoitsijoilla verrattuna tupakoimattomiin.

Striking meille oli, että ACLY ja ME osoittanut eri ilme kuvioita riippuvaisia ​​paikallisista tai välikarsinan kasvain leviämisen. Vaikka ACLY negatiivisesti korreloivat paikallisen kasvaimen laajennus mitattuna pT-vaihe, sekä metrinen kasvaimen kokoa, ME vain osoitti merkittävää korrelaatiota välikarsinan metastaattinen tapahtumia verrattuna hilar imusolmukemetastaaseja (PN1 vs pN2 /PN3). Muutokset kasvaimen aineenvaihduntaan, siksi, näyttävät olevan monimutkainen ja voi olla erilainen paitsi histologinen alatyyppi, mutta myös paikallisen tai systeemisen kasvaimen leviäminen.

Lisäksi uusimmat tutkimustulokset, lisätoiminnot ACLY vieressä osallisuudesta glukoosiaineenvaihdunnan on havaittu: ACLY on myös keskeinen-toimija histoni asetylaatio. Nämä havainnot viittaavat siihen, että yhteyden kasvutekijä muutoksia syöpää aineenvaihduntaa ja geenin ilmentymisen, joka on toteutettu ACLY [31]. Analogisesti Wellen, Londono Gentile juuri julkaissut joka ACLY ainakin osittain säätelee DNA metyylitransferaasi-1 (DNMT1) [32]. Erilaiset lokalisointi ACLY voi siten heijastaa eri toimintoja solussa, eli sytoplasman ACLY on pääasiassa mukana syövän solujen aineenvaihduntaa, kun taas ydinvoiman ACLY on pääasiallisesti osallisena geeniekspression säätelyssä [31, 33]. Tästä syystä me arvioitu eri lokalisoinneissa ACLY, eli ydin- ja sytoplasman, erikseen. Yhdenmukaiset meidän tuloksia, Migita osoitti ACLY oli huomattavasti suurempi ilmaistuna LAC verrattuna ei-neoplastisia keuhkokudoksen [22]. Julkaisussaan, ACLY oli myös ennustetekijä, kun he osoittivat, että korkeita ACLY liittyivät huonompi tulos [22]. Emme voineet jäljentää tätä päätelmää Migita. Mutta toisin kuin niiden tuloksia, ydin- ACLY yliekspressio oli merkittävää hyötyä nuorilla potilailla meidän kohortin. Verrattuna Migita, olemme mukana paitsi LAC vaan myös SCC sekä LCC ja immunohistokemiallinen analyysi ACLY ilmentymisen arvioitiin paitsi värjäystä intensiteetin mutta myös mukaan osa-positiivisten solujen ja suhteen solunosasijaintia ACLY. Näiden lisäksi analyyttisen eroja, Migita tutkittiin ekspressiota fosforyloidun ACLY, kun taas meidän vasta-aine kohdistuu ACLY riippumatta sen fosforylaatiotilaa.

Lisäksi meidän yksityiskohtaisen alaryhmäanalyyseissä, voisimme osoittaa, että potilaan ikä voi myös vaikuttaa NSCLC biologia. Vaikka korkea joko ACLY ja /tai ME oli hyvä ennustetekijä potilailla alle 65-vuotiaiden, tilastollinen trendi vastakkaiseen havaittiin iäkkäillä potilailla. Tämä voi viitata eri muutoksia kasvaimen aineenvaihduntaa ja entsyymi funktio. Useat aineenvaihdunnan muutokset ovat sekaantuneet korkeammalla iällä, kuten kasvava hypoksia ja korkeampi esiintyvyys diabetes tyypin 2. Laajassa kohorttitutkimuksessa, tyypin 2 diabetes liittyi suurempi riski kehittää useiden syöpätyyppien, kuten keuhkosyöpä [34 ]. Tässä yhteydessä molemmat ACLY ja ME on osoitettu olevan tärkeä glukoosin liittyvät insuliinin eritystä [24]. Se seikka, että ilmaantuvuus tyypin 2 diabeteksen sekä yleistää hypoksia johtuvat keuhkojen toiminnan heikentymiseen on suurempi vanhemmilla potilailla, meidän havainnot muuttuvat vaikutuksesta ACLY ja ME entsymaattinen asentamisesta NSCLC voidaan toiminnallisesti tuettu. Moninaisuuden NSCLC eri ikäryhmien tunnetaan geneettinen poikkeavuuksien ilmaantuvuus kuljettajan mutaatioita [35, 36]. Täten havaintomme, että muutokset metabolisia entsyymejä voi olla eri vaikutus syövän biologian NSCLC, tukevat edelleen, että keuhkosyöpää johtuvat nuorilla potilailla voi olla biologisesti ja geneettisesti erilaisia ​​kuin iäkkäät potilaat.

In vitro ja in vivo tutkimukset viittaavat siihen, että uusien farmakologisten aineiden inhiboimiseksi ACLY voi johtaa merkittävään laskuun solun ja kasvaimen kasvua [22, 33, 37, 38]. Koska meidän tulokset osoittavat, että yli-ilmentyminen ACLY ja /tai ME potilailla yli 65-vuotiaita on yleensä huonompi ennuste, ne olettaa, että vanhemmat potilaat voivat hyötyä eniten näistä ACLY estäjiä.

Päätelmänä ekspressiomalleja metabolisen entsyymien ACLY ja ME ovat eri biologisia vaikutuksia eloonjäämiseen pienisoluista keuhkosyöpää. Vaikka nuorilla potilailla yli-ilmentyminen joko ACLY tai ME on osoitus suotuisa kokonaiselinaika, se yleensä on päinvastainen vaikutus vanhemmilla potilailla. Kun uusien estävien lääkeaineiden kohdistuvista ACLY, tuloksemme tukevat uusia hoitovaihtoehtoja keskittyen erityisesti vuotiaiden pienisoluista keuhkosyöpää.

tukeminen Information

S1 Taulukko. Yhteenveto kliinis-patologisten data.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0126357.s001

(DOCX)

S2 Taulukko. Yhteenveto esitetään asiaankuuluvat tilastolliset testitulokset säätää useita testejä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0126357.s002

(DOCX) B S1 Dataset. Täydellinen aineisto.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0126357.s003

(XLS) B

Kiitokset

Kiitämme Nicola Bittermann hänen teknistä tukea ja neuvoja. Myönnämme tukea tämän tutkimuksen Deutsche Forschungsgemeinschaft SFB850 ja kasvaimen pankin Kattava Cancer Center Freiburg (CCCF).