Krooninen sairaus

tiivistelmä

transkriptiotekijä SOX9 on keskeinen rooli normaalissa eturauhasessa kehitykseen ja on ehdotettu ajaa eturauhasen syövän syntymistä konsertti PTEN inaktivaatioon. Arvioidaan kliinistä vaikutusta SOX9 ja sen suhde keskeisten genomista muutoksia eturauhassyövän, SOX9 ilmentyminen analysoitiin immunohistokemiallisesti on kudos microarray sisältävä 11152 eturauhasen syöpiä. Tiedot ERG asemasta ja deleetioita

PTEN

, 3p13, 5q21 ja 6q15 ollut saatavissa aikaisemmista tutkimuksista. SOX9 ekspressiotasot olivat vertailukelpoisia onteloerityssolut normaalin eturauhasen rauhasten (50% SOX9 positiivinen) ja 3671 syövät puuttuu TMPRSS2: ERG fuusio (55% SOX9 positiivinen), mutta oli merkittävästi lisääntynyt 3116 ERG-fuusio positiivisia syöpiä (81% SOX9 positiivinen, p 0,0001). Vaikka mitään yksiselitteistä muutoksia SOX9 ekspressiotasoja löydettiin eri vaiheissa ERG-negatiivisten syöpien, asteittainen lasku SOX9 rinnastettavissa eteneminen pitkälle, korkea Gleason asteen, metastaattisen kasvun, ja läsnäolo PTEN deleetioiden ERG-positiivisia syöpiä (p Hyväksytty: 29 huhtikuu 2015; Julkaistu: 01 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Burdelski et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

rahoitus: kirjoittajat eivät tuki ja rahoitus raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Eturauhassyöpä on yleisin syöpä miehillä länsimaissa [1]. Vaikka useimmat kasvaimet ovat melko veltto kliinisen kurssin, eturauhassyöpä edustaa vielä kolmanneksi yleisin syy syövän liittyvän kuoleman miehillä. Perustettu ennustetekijöiden parametrit ovat Gleason luokalla kasvain määrin koepaloja, ennen leikkausta eturauhasen antigeenin (PSA), ja kliininen vaihe. Vaikka tilastollisesti voimakkaita, ne eivät riitä optimaalisen yksilöllisen kohtelun päätöksiä. On toivottavaa, että ymmärrettäisiin paremmin taudin biologian johtaa lopulta tunnistamiseen soveltaa kliinisesti molekyylimarkkereiden jotka mahdollistavat luotettavamman ennusteen eturauhassyövän aggressiivisuuden yksittäisillä potilailla.

SOX9 kuuluu SOX (SRY-liittyvä HMG laatikko) perheen kehitykseen transkriptiotekijöiden (tarkistetaan [2]). On tärkeää kehitysprosesseja, joihin liittyy sukupuoliasioissa (tarkistetaan [3]), ruston kehitys [4], gliogenesis [5], cardiogenesis [6], sisäkorvan muodostus [7], muodostumista hiukset kantasolujen [8] , esisolujen allas huolto haimassa [9] ja organogeneesiin eturauhanen [10]. Tässä SOX9 on yksi varhaisimmista transkriptiotekijöiden ilmaistu alkukantainen eturauhasen [10]. Aikuisen eturauhasen, SOX9 ilmentyminen voimakkaasti ilmaistu tyvisoluista [11,12], jossa se on tärkeä rooli ylläpito normaalin eturauhasen toiminta [11,13]. Useita rivejä olemassa todisteita siitä SOX9 voisi myös edistää eturauhassyövän taudin alkamisen ja etenemisen, kuten ylössäätöä aikana alkuvaiheissa eturauhasen kasvainten hiirimalleissa [14], sekä ihmisen eturauhasen epiteelinsisäisen neoplasia (PIN) [10] ja eturauhasen syövistä [10,11] [14-17]. Osa näistä tutkimuksista 98-387 potilasta liittyy myös SOX9 yli-ilmentymisen korkea-asteen ja kehittyneet kasvaimet [10,14,15,17], hormoni-tulenkestävät tautitilan [15] tai huono potilaan ennusteeseen [14,15,17] .

lupaavia näiden tutkimusten saatu rajallinen potilaalla sarjaa sai meidät edelleen arvioimaan mahdollisia kliinistä vaikutusta SOX9 eturauhassyövässä. Tätä varten me käytti meidän ennestään kudosten microarray sisältävien 11000 eturauhassyövän yksilöitä kliiniseen seurantaan ja liitteenä molekyylitason tietokantaan. Tulokset Tutkimuksemme osoittavat, että vähentynyt, eikä kohonnut, SOX9 proteiinin ilmentyminen liittyy huonoon ennusteeseen ja että tämä vaikutus on tiukasti rajoitettu osajoukko prostatasyövistä kätkeminen PTEN poistot.

Materiaalit ja menetelmät

potilaat

eturauhasen näytteet olivat saatavilla 11152 potilaista, joille tehdään leikkaus välillä 1992 ja 2011 laitoksella urologian ja Martini Klinikat yliopiston Medical Center Hamburg-Eppendorf. Seuranta oli saatavilla kaikkiaan 9695 potilasta, joiden seuranta-ajan mediaani 31,2 kuukautta (vaihteluväli: ,3-228kuukautta, taulukko 1). Gleason luokittelu suoritettiin kriteerien tiivistää vuoden 2004 Maailman terveysjärjestö (WHO) luokittelu urogenitaalisia syöpiä [18]. Prostataspesifisen antigeenin (PSA) arvot mitattiin leikkauksen jälkeen ja PSA toistumisen määriteltiin ajankohtana, jolloin postoperatiivisen PSA oli vähintään 0,2 ng /ml ja lisäämällä myöhemmissä mittauksissa. Kaikki eturauhasnäytteissä analysoitiin standardin mukaisesti, mukaan luettuna täydellinen upottaminen koko eturauhasen histologista analyysiä [19]. TMA valmistusprosessi on selostettu aikaisemmin yksityiskohtaisesti [20]. Lyhyesti, yksi 0,6 mm ydin otettiin edustajan kudoksesta korttelin päässä kullekin potilaalle. Kudokset jaettiin 24 TMA lohkoja, joista kukin sisältää 144-522 kasvainnäytteestä. Sisäisen valvonnan, kukin TMA lohko sisälsi myös erilaisia ​​kontrollisilkkipaperia, sisältää normaalit eturauhasen kudosta. Molekyyli tietokanta liitetty tähän TMA sisälsi tuloksia ERG ilmaisun 9619 [21],

ERG

hajota FISH analyysi 6106 (laajeni [21]) ja poisto asemasta 5q21 (

CHD1)

in 7222 (laajeni [22]), 6q15 (

MAP3K7) B in 3523 (laajeni [23]),

PTEN

(10q23) in 6109 (laajeni [24] ) ja 3p13 (

FOXP1) B in 6410 (laajeni [25]) syöpiä.

Ethics selvitys

Käyttö arkistoituja diagnostisten jääneeseen kudoksia valmistus kudossiruina ja niiden analysointi tutkimustarkoituksiin sekä potilaan tietojen analysointi on hyväksynyt paikallisia lakeja (HmbKHG, §12,1) ja paikallisen eettisen komitean (Ethics provision Ärztekammer Hamburg, WF-049/09 ja PV3652) . Paikallisten lakien, tietoisen suostumuksen ei tarvittu tätä tutkimusta varten. Potilastietoja /tiedot nimettömiksi ja de-tunnistettu ennen analyysiä. Kaikki työt on tehty noudattaen Helsingin julistuksen.

immunohistokemia

juuri leikattu TMA kohdat immunovärjättiin yhden päivän ja yhdessä kokeessa. Objektilasit de-vahattu ja kuumassa aiheuttama antigeeni haku 5 minuuttia autoklaavissa 121 ° C: ssa pH: ssa 9 Dako Target Retrieval Solution. Primaarinen vasta-aine, joka on spesifinen SOX9 (hiiren monoklonaalinen vasta-aine (klooni 3C10), Abnova, Taipei, Taiwan, cat # H00006662-M02, laimennus 1: 700) käytettiin 37 ° C: ssa 60 minuutin ajan. Sitoutunut vasta-aine visualisoitiin sitten käyttämällä EnVision Kit (Dako, Glostrup, Tanska) mukaan val- mistajan suuntiin. Mikäli läsnä, SOX9 värjäytyminen oli tyypillisesti homogeeninen ytimet kaikkien syöpäsolujen kudoksen paikkoja. Niiden positiivisten tuumorisolujen (tyypillisesti 100%), ei näin ollen ole tallennettu erikseen. Heikottaa sytoplasminen värjäys, joka liittyy tumavärjäystä useimmissa kudos paikoista, johtui epäspesifistä värjäytymistä eikä niitä pitäisi analyysissä. Tumavärjäystä intensiteetti kaikista tapauksista oli semikvantitatiivisesti arvioitiin neljään ryhmään: negatiivinen, heikko, kohtalainen ja vahva.

Tilastot

Tilastolliset laskelmat tehtiin JMP 9 ohjelmisto (SAS Institute Inc., NC, USA). Virhematriiseja ja chi

2-testiä sovellettaisiin etsimään assosiaatioita molekyyli parametrit ja kasvaimen fenotyypin. Eloonjäämiskäyrät laskettiin Kaplan-Meier. Log-Rank testiä sovellettiin havaita merkittäviä eroja ryhmien välillä. Coxin suhteellisen vaarat regressioanalyysi suoritettiin testata tilastollisen riippumattomuuden ja merkityksen välillä patologinen, molekyyli- ja kliinisten muuttujien.

Tulokset

Tekniset näkökohdat

Yhteensä 3587 of 11152 ( 32%) kudosnäytteet ei-informatiivinen. Kolme TMA kohdat käsittää 1271 näytettä jätettiin analyysin riittämättömyyden vuoksi värjäystä laatua. Nämä kolme osaa ei ole uudelleen värjätty välttämiseksi värjäys voimakkuus bias, joita saattaa esiintyä IHC kokeet toistetaan eri päivinä. Eräässä toisessa 2316 kudoksessa kohdetta, ei IHC tulos saatiin, koska täydellinen puuttuminen kudoksesta tai poissaolon yksiselitteistä syöpäsoluja.

SOX9 eturauhassyövän

Nuclear SOX9 ilmentyminen oli tyypillisesti vahva tyvisoluissa normaalin eturauhasen rauhaset. Normaaleissa onteloerityssolut, kohtuullisesta voimakkaaseen värjäytyminen havaittiin noin 50% analysoitiin tapauksista. Eturauhasen syöpä, ydin- SOX9 ilmentymistä havaittiin 67%: lla 7565 interpretable tapauksissa. Havaittavissa SOX9 värjäytyminen pidettiin heikkoa 15%, kohtalainen 39% ja vahva 13%: ssa tapauksista. Esimerkkejä kudoksen tahrat eriasteista SOX9 Immunovärjäyksen on esitetty kuvassa 1.

(a) negatiivinen, (b) heikko, (c) kohtalainen, (d) vahva.

Assosiaatio ERG asema

Data molemmin tulkittavissa SOX9 värjäystä ja ERG tila oli saatavilla 7565 kasvaimista jos ERG tila määritettiin IHC analyysi ja 4454 kasvaimista jos ERG uudelleenjärjestely analysoitiin FISH. SOX9 värjäys vahvasti sidoksissa ERG-positiivisia syöpiä riippumatta siitä ERG tila analysoitiin IHC tai FISH: SOX9 ekspressio havaittiin 82% ERG IHC-positiivisia ja 83% ERG FISH-jäsensi syöpiä, mutta vain 55% ERG IHC-negatiivisia ja 62% ERG FISH-normaalista syöpiä (p 0,0001 jokainen, kuvio 2).

IHC = immunohistokemia; FISH = fluoresenssi in situ -hybridisaatio.

Association muiden keskeisten genomisen muutoksiin

Aikaisemmat tutkimukset ovat osoittaneet varten erillisiä ja kliinisesti merkittävää molekyylien alaryhmiä prostatasyövistä määritelty geeni uudelleenjärjestelyjä ja useat genomista poistot. Toiset ja meille kuvattu välillä on vahva yhteys PTEN, 3p13 poistot ja ERG positiivisuutta, ja välillä 5q21, 6q15 poistot ja ERG negatiivisuus [22-24,26-28]. Tutkia, SOX9 ilmaisu saattaa liittyä mihin tahansa näistä muutoksista, SOX9 tietoja verrattiin ennestään havaintoja deleetioita PTEN, 3p13, 6q15 ja 5q21. Analyysissä kaikki kasvaimet, SOX9 värjäys positiivisesti liittyy deleetioita PTEN (p 0,0001) ja 3p13 (p = 0,001) ja negatiivisesti yhteydessä deleetioita 6q15 (p = 0,0002) ja 5q21 (p 0,0001, kuvio 3A) . Tämä oli odotettavissa, koska kaikki nämä poistot-samankaltaisina SOX9-tiedetään tiukasti sidoksissa ERG tilan. Todellakin, kun kerrostunut varten subsets ERG-fuusio positiiviset ja negatiiviset syövät, useimmat yhdistyksen katosi. Kuitenkin PTEN, erillinen analyysi ERG-positiivisten ja ERG-negatiivinen syöpien paljasti silmiinpistävää bimodaalisen suhde SOX9 ilme. PTEN deleetiot vaikuttivat myönteisesti SOX9 ilmaisua ERG-negatiivisten (p 0,0001, kuvio 3B), mutta käänteisesti liittyy SOX9 ilmentymisen ERG-positiivisia syöpiä (p 0,0001, kuvio 3C).

(a) kaikki syöpiä, (b) ERG-negatiivinen, c) ERG-positiivisia osajoukko.

Suhde kasvaimen fenotyypin

Alennettu SOX9 ilmentyminen liittyi epäedullisen kasvaimen fenotyypin, kuten myöhään , korkea Gleason asteen, ja kohonneet ennen leikkausta PSA-arvot (p 0,0001 jokainen, taulukko 2) kaikissa syövissä. Kuitenkin erilliset analyysit ERG-positiivisten ja ERG-negatiivinen syöpiä paljasti, että tämä yhdistys oli ainoastaan ​​ohjaavat alijoukon ERG-positiivisia syöpiä. Täällä vähensi SOX9 ilmentyminen vahvasti sidoksissa kehittyneiden kasvain vaiheessa korkea Gleason asteen, korkea ennen leikkausta PSA-arvot, läsnäolo solmukohtien etäpesäkkeitä (p 0,0001 kutakin) ja positiivisen kirurgiset marginaali (p = 0,001) (taulukko 3). Sen sijaan ei ole yksiselitteistä erot löytyivät SOX9 tasojen ja kasvaimen fenotyypin ERG-negatiivinen syöpiä, vaikka merkittäviä p-arvot olivat vielä saatu johtuen erittäin suuri määrä näytteitä tutkimuksessamme (S1 taulukko).

Suhde PSA toistumisen

ennusteen arvioinnissa on SOX9 ilmaisun riippui ERG asemasta. Poissa tai vähennettävä SOX9 ilmentyminen vahvasti sidoksissa biokemiallisia (PSA) uusiutumisen alaryhmässä ERG-positiivisten syöpiä (p 0,0001, kuvio 4A), mutta ei ERG-negatiivinen syöpiä (p = 0,80, kuva 4B). Koska SOX9 ilmentyminen liittyi PTEN tila, vertasimme myös ennustetekijöiden vaikutus SOX9 syövät ja ilman PTEN poistot. Tämä analyysi paljasti, että menetys SOX9 ilmentymistä vahvasti sidoksissa PSA uusiutumisen PTEN-Poistetaan syöpiä (p = 0,008, kuvio 4C), mutta vain heikosti syövissä normaalin PTEN kopioida numeroita (p = 0,02, kuvio 4D). Vahvin assosiaatio menetys SOX9 ja huono tulos löytyi osajoukko syöpien kätkeminen sekä ERG-fuusio ja PTEN poisto (p = 0,001, kuvio 4E), kun taas SOX9 oli liity ennusteen ERG-positiivisten ja ERG-negatiivinen syöpiä normaali PTEN tila (p = 0,56 ja p = 0,73, kuvio 4G ja 4F) tai ERG-negatiivisten syöpiä PTEN poisto (p = 0,27; Kuva 4H).

(a) ERG-positiivinen (ERG

+) syövät (n = 2906), (b) ERG-negatiivinen (ERG

-) syövät (n = 3407), (c)

PTEN

poistetaan (PTEN

del) syövät (n = 771), (d)

PTEN

poistamattomia (PTEN

norm) syöpiä (n = 3367), (e) ERG-positiivinen ja

PTEN

poistettu syöpiä ( n = 512), (f) ERG-negatiivisia ja

PTEN

poistamattomia syöpiä (n = 1859), (g) ERG-positiivinen ja

PTEN

poistamattomia syöpiä (1391) , (h) ERG-negatiivisia ja

PTEN

poistetaan syöpiä (n = 238). Yksityiskohtainen luettelo potilaiden lukumäärä vaarassa annetaan (a) ja (b) in S3 taulukossa.

Monimuuttuja-analyysi

Jotta voidaan arvioida, onko kliinistä vaikutusta SOX9 ilmentyminen ERG-positiivisia syöpiä kätkeminen PTEN poistot oli riippumaton perustettu ennustetekijöiden parametrit, suoritimme neljä erilaista monimuuttuja analyysit Skenaario 1 arvioi kaikkien leikkauksesta käytettävissä muuttujat, kuten patologiset kasvain vaiheessa patologinen imusolmuke tila (pN), kirurgiset marginaali tila, ennen leikkausta PSA-arvo ja patologinen Gleason arvosana jälkeen saatu morfologista arvio koko resekoitu eturauhasen. Skenaariossa 2, kaikki leikkauksen jälkeen käytettävissä olevat parametrit lukuun imusolmukestatuksesta sisällytettiin. Rationaalinen Tämä ratkaisu valittiin, että varoitus ja laajuudesta imusolmukedissektiossa ei ole vakioitu kirurgisessa hoidossa eturauhassyövän ja että ilman PN monimuuttujamenetelmin voi merkittävästi lisätä tapauksessa numeroita. Kaksi muuta skenaariota tarkoituksena on ollut mallin ennen leikkausta tilanteen niin paljon kuin mahdollista. Skenaario 3 mukana SOX9 ilme, ennen leikkausta PSA, kliininen kasvain vaiheessa (CT vaihe) ja Gleason arvosana saatuna eturauhasen yksilö. Koska leikkauksen jälkeisen määrittäminen kasvaimen n Gleason arvosana on ”parempi” kuin ennen leikkausta määritetty Gleason grade (ottaa näyte virheet ja näin ollen alle määrittämisensä yli kolmasosa tapauksista [29]), toinen monimuuttujamenetelmin lisättiin. Skenaariossa 4, ennen leikkausta Gleason arvosana saatu alkuperäisen koepalan yhdistettiin ennen leikkausta PSA, CT vaiheessa ja SOX9 ilme. Tämä analyysi, joka rajoittui osajoukon ERG-positiivisten ja PTEN-deleted syöpien missä SOX9 oli voimakkainta ennustetekijöiden vaikutus univariate analyysi, paljasti, että ennusteen arvioinnissa on SOX9 ei ollut riippumaton perustettu prognosticators (S2 taulukko).

keskustelu

tulokset Tutkimuksemme osoittavat, että kliininen merkitys SOX9 ekspressiotasoja olemassa eturauhassyövän riippuu suuresti molekyylien yhteydessä kasvainsolujen. Erityisesti meidän tiedot osoittavat, että ennustetekijöiden merkitystä SOX9 ilmaisu on tiukasti rajattu osajoukko ERG-positiivisten kasvainten kätkeminen PTEN poistot.

osa syöpiä havaittavissa SOX9 ilme tässä tutkimuksessa oli 67%, mukaan lukien 51%: n kohtuullisesta voimakkaaseen värjäystä. Nämä luvut ovat ylärajoilla aikaisempien Immunohistokemiatutkimukset raportointi 41-55% SOX9 positiivisia syöpiä tavanomaisella Suuri osa analyysia joissa jopa 36 kasvaimiin [11,16], tai TMA tutkimusten raportoinnin 46-100% SOX9 positiivisuus jopa 387 eturauhasen syöpiä [10,14,17]. On erittäin todennäköistä, että nämä erot ovat ensinnäkin liittyvien teknisten syiden, kuten käyttö eri vasta-aineiden ja pisteytys kriteerit. Että toisiinsa murto SOX9 positiivisia syöpiä löytyy sekä suuri osa ja TMA lähestymistapoja ehdottaa, että analyysimme saatu edustavia tietoja, jotka eivät merkittävästi vaikuta näytevirhe asioita, jotka voivat esiintyä tutkimuksissa arvioitaessa pienessä kudoksen ytimet mitataan vain 0,6 millimetriä potilasta kohti.

onnistunut analyysi yli 7500 eturauhasen syöpiä ei-yleisesti selvityksen kaikista kasvaimista-paljastaa tulevia järjestöjä lisääntyneen SOX9 ilmaisutapoja epäedullinen kasvaimen fenotyypin tai huono potilaan ennustetta ehdottanut aiemmin teokset [10,14,15,17]. Useita tutkimuksia 98-387 syöpiä oli aiemmin ehdottanut linkkinä SOX9 ilmaisun ja huono kasvain ominaisuuksia, kuten korkea Gleason grade [10,14,15,17] ja jopa lyhentää yleistä elossaololuku [14]. Sen sijaan meidän data paljasti paremmin potilaiden hoitotuloksiin ollessa korkealla SOX9 ekspressiotasoja alaryhmiin. Mukaisesti havaintomme, Zhong et al. osoittaa prolongued uusiutumista väliajan kasvaimia koholla SOX9 tasot kohortin 147 potilailla [15].

Molekyyli tietokannan kiinni meidän eturauhassyövän TMA mahdollisti arviointi suhdetta SOX9 ilmaisun ja muiden keskeisten molekyyli- piirteitä eturauhassyövän. Noin 50% eturauhasen syövistä on ominaista TMPRSS2: ERG fuusio, joka johtaa yli-ilmentyminen ERG transkriptiotekijän ja massiivinen transkription muutokset [30]. Koska ERG säätelee androgeenireseptorin-reseptorin (AR) reagoivat SOX9 epäsuoraan toimii edelläkävijänä tekijä avata arvoituksellinen AR-säännelty tehostajana että SOX9 geeni (24985976) [31], ei ollut yllättävää löytää vahva yhteys ERG -fusion positiivinen genotyyppi ja vahva SOX9 ilme. Sisällyttäminen poistetaan tietoja useista kromosomaalisesta loci paljasti lisäksi, että suhde SOX9 ja ERG ilmaisun suurelta osin riippuvainen siitä, onko vai ei PTEN deleetio oli läsnä kasvaimessa. Lisäksi tiedot osoittivat silmiinpistävän huono sairaus tulos alaryhmässä 101 potilaalla on ERG positiivinen, PTEN poistettu syöpiä poissa SOX9 ilme. Nämä havainnot viittaavat siihen, vahva ja kliinisesti merkittäviä yhteisvaikutuksia näiden proteiinien. Toimiva suhde PTEN ja SOX9 on todellakin tukee kaksi -tutkimukset eturauhassyövän hiirimalleihin [14,16]. Nämä tutkimukset ovat osoittaneet, osuuskunnan rooli SOX9 ja PTEN menetys eturauhasen kasvainten muodostumiseen [14] mukaan SOX9 riippuvaisen inhibition retinoblastooma (RB1) tuumorisuppressoriproteiinia [16] kiertämiseksi solujen vanhenemista aiheuttama PTEN menetys [32]. Tällainen osuuskunta rooli sopii hyvin havaintomme että SOX9 ilmentyminen liittyi PTEN poisto ainakin osajoukko syöpien puuttuu ERG fuusio.

Kuitenkin käänteinen yhdistyksen välillä menetys SOX9 yli-ilmentymisen ja PTEN poisto löytyy ERG positiivisia syöpiä osoittaa, että hyvin suuri SOX9 proteiinipitoisuuden-as aiheuttama ERG-fuusio-ehkä ei sinänsä tarjoaa valikoiman etu PTEN-deleted syöpäsoluja. Koska eteneminen korkealaatuista tauti rinnastettiin vähentäminen SOX9 ilmentymisen ERG-positiivisia syöpiä, erittäin vahva SOX9 yliekspressio voi jopa toimia kasvaimen kasvua. Tämä voitaisiin mekaanisesti selittyy antagonistisia vaikutuksia reitteihin sovelletaan sekä ERG ja SOX9. Esimerkiksi vaikka ERG aktivoi kanoninen ß-kateniinin /WNT signalointi [33,34], SOX9 myötävaikuttaa vaihtamista kasvua edistäviä ja erilaistumista aloittamista seuraukset tämän reitin [35,36]. On siis houkuttelevaa spekuloida, että vahva SOX9 yliekspressio estää etenemisensä pakko erilaistumista, ja että ERG-positiiviset syöpäsolut vuoksi tarvitse suorittaa sopeutumisen vaiheet sopeutua SOX9 ilmentymisen tasolle, joka on yhteensopiva syövän etenemiseen. Koska pahin ennuste todettiin PTEN-deleted ja ERG-positiivisia kasvaimia, jotka kokonaan puuttui havaittavasti SOX9 ilmaisua, SOX9 saattaa jopa heikentää kasvaimen kasvua tällä nimenomaisella molekyylitason mekanismeja. Tällainen keskeistä roolia molekyyliympäristössä kasvaimen edistäviä tai kasvaimen heikentävän aktiivisuus SOX9 tukee myös solulinjan ja vierassiirrekokeissa osoittaa, että SOX9 yliekspressio voi johtaa parantaa kasvaimen kasvua ja invaasiota joissain solulinjoissa [13], mutta sen vähensi kasvainten muodostumiseen toisissa [37].

Merkillistä, meidän tiedot viittaavat siihen, että SOX9 voivat tarjota merkittäviä uusia varoituksia syntymässä olevista pidemmälle PTEN poisto-yksi vahvimmista tunnetaan single prognosticators eturauhassyövässä, mutta samalla myös osoitettava, että arvoa SOX9 otaksutuksi molekulaarinen merkkiaine rajoittuu pienessä määrässä noin 10-15% eturauhasen syöpiä kätkeminen sekä ERG-fuusio ja PTEN poisto. SOX9 on siten mielenkiintoinen esimerkki mahdollisesti paljon enemmän geenejä, jotka voivat käyttää joko kasvaimen edistämiseksi tai tuumoria tukahduttavan toiminta riippuen yksittäisten molekyyli- tukirakenne johtuvat erityisiä yhdistelmiä genomisen muutoksia eturauhasen syöpäsolujen [33,34,38]. Tällaiset havainnot haastavat käsite yleisesti sovellettavien Multiparametrimäärityksessä ennustetekijöiden testit, luo yksinkertainen ennusteen pisteet samanlaisella vaikutus kaikista syövistä.

Yhteenvetona tuloksista Tutkimuksemme osoittavat, että SOX9 ilmentyy suuressa osa eturauhasen syövät, mutta on vaihteleva ennustetekijöiden vaikutus riippuen molekyyliympäristössä. Silmiinpistävää rajoittamista ennustetekijöiden vaikutuksesta SOX9 tappion osajoukko ERG-positiivisten syöpiä PTEN poistot antaa lisää todisteita olemassaolosta kliinisesti merkittäviä molekyyli- erillisiä alaryhmiä eturauhasen syöpiä.

tukeminen Information

S1 Taulukko . Kliinis-patologinen yhdistys SOX9 immuunivärjäyty- ERG negatiivinen osajoukko.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0128525.s001

(DOC)

S2 Taulukko. Monimuuttujamenetelmin lukien SOX9 ilmentymistilanne in ERG-positiivisten ja PTEN poistettu eturauhasen syöpiä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0128525.s002

(DOC)

S3 Taulukko. Potilaiden määrä vaarassa biokemiallisten uusiutumisen ERG-negatiivisten ja ERG positiivisia syöpiä.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0128525.s003

(XLS) B

Kiitokset

Kiitämme Janett Lüttgens, Sünje Seekamp ja Inge Brandt erinomaisen teknistä tukea.