Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tausta ja tavoitteet

Tissue estäjä metalloproteinaasi-2 (TIMP-2) on pieni sekretorisen glykoproteiini anti-matrix metalloproteinase aktiivisuutta. Tiedot arvosta TIMP-2: ta ennustetekijä ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) ovat ristiriitaisia ​​ja pysyvät kiistelty. Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi suoritettiin tutkia tätä asiaa.

Methods

tunnistettu alan kirjallisuudessa etsimällä PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure, SinoMed, ja Wanfang Data tietokannat (hakutermit: ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä” tai ”NSCLC” tai ”keuhkosyöpä, ei-pienisoluinen”, ”Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2” tai ”TIMP-2”, ja ”ennuste ”tai” ennustetekijöiden ”tai” hengissä ”) päivityksiä ennen 1. maaliskuuta 2014. yhdistetty riskisuhde (HR) kokonaiselinaika 95%: n luottamusväli (95% CI) käytettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen välillä positiivinen TIMP-2: n ilmentymisen ja eloonjäämisen potilailla, joilla on NSCLC.

tulokset

sisältyvät 12 tutkimusten systemaattinen tarkastelu; viisi tutkimuksessa, joihin osallistui 399 potilasta NSCLC oli meta-analysoitiin. Yhdistetty HR Kaikkien mukana potilaita oli 0,57 (95% CI: 0,43-0,77), ja HRS on alaryhmäanalyysi mukaan vaiheen (I-IV), testausmenetelmä (immunohistokemia) ja korkea TIMP-2: n ilmentymisen prosenttiosuus ( 50 %) oli 0,63 (95% CI: 0,43-0,92), 0,55 (95% CI: 0,41-0,74) ja 0,50 (95% CI: 0,28-,88), vastaavasti. Nämä tiedot osoittivat, että korkea TIMP-2 ilmentyminen liittyy suotuisa ennusteeseen NSCLC. Meta-analyysi ei paljastanut heterogeenisuus tai julkaisun bias.

Johtopäätökset

TIMP-2: n ilmentymisen osoittaa myönteistä ennustetta potilaille, joilla on NSCLC; suojaavana tekijänä, se voi auttaa ennustamaan lopputuloksen ja voi ohjata kliinisessä tulevaisuudessa.

Citation: Zhu L, Yu H, Liu S-Y, Xiao X-S, Dong W-H, Chen Y-N, et al. (2015) Prognostic arvo kudosestäjä Metalloproteinase-2 Expression potilailla, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä: järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi. PLoS ONE 10 (4): e0124230. doi: 10,1371 /journal.pone.0124230

Academic Editor: Rafael Rosell, katalaani syöpäinstituutti, ESPANJA

vastaanotettu: 15 syyskuu 2014; Hyväksytty: 27 helmikuu 2015; Julkaistu 23. huhtikuuta 2015

Copyright: © 2015 Zhu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat avustuksia National Natural Science Foundation of China (koodi: 81071155 ja 81271572) ja Shanghai Municipal Health Bureau Foundation (koodi: 2012020 ). Tällä rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Muut tekijät Tong Zhu työskentelee Shanghai United Imaging Healthcare Co, Ltd Shanghai United Imaging Healthcare Co., Ltd. tukenut muodossa palkan tekijän TZ, mutta ei ollut mitään ylimääräistä roolia tutkimuksen suunnittelu, tietojen kerääminen ja analysointi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen. Erityinen merkitys tämän kirjoittajan on nivelletty ”kirjoittaja maksujen osiossa.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat seuraavat edut: toinen kirjoittaja Tong Zhu työskentelee Shanghai United Imaging Healthcare Ltd Siellä ei patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

kuolleisuus keuhkosyöpään (LC) on yksi maailman korkeimpia. Perustuen GLOBOCAN 2008 arvioiden oli arviolta 12,7 miljoonaa syöpätapausta ja 7,6 miljoonaa syöpäkuolemista 2008. Näistä LC oli johtava syöpä miehillä, jotka käsittävät 17% kaikista uusista syöpätapauksista ja 23% kaikista syöpäkuolemista [1 ]. Lozano et ai. [2] kertoi myös, että 8 miljoonaa ihmistä kuoli syöpään vuonna 2010 kuolinsyy 1,5 miljoonaa euroa, josta oli henkitorven, keuhkoputkien ja keuhkosyöpä. Hoitoon varten, LC on aina jaettu kahteen histologinen alatyyppi: pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC) ja ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC) [3]. NSCLC vastaa noin 85% LC, mutta 5 vuoden pysyvyys on vain 15%, vaikka hoitoja kuten kirurgisista ovat kehittyneet nopeasti viime vuosina [4]. Siksi diagnoosi ja hoito alkuvaiheessa on tärkeää, että potilaat NSCLC. Ymmärtäminen mekanismi ja metastaasit ja tutkimalla keinoja estää NSCLC ja metastaasit molekyylitasolla on avain tulevaisuuden hoitoa.

Varhaiset tutkimukset NSCLC keskitytään tunnistamaan somaattisten mutaatioita geenien LC kehitykseen ja johti löytö ratkaiseva aktivoitu onkogeenien ja epänormaalit signalointireitteihin [5]. Kehittäminen NSCLC pidetään myös monivaiheinen prosessi [6]. Viime vuosina tutkijat ovat ymmärtäneet, että NSCLC ei ole pelkästään aiheuttamia geenimutaatioita, mutta myös biologisten tekijöiden mikroympäristössä. Tällä hetkellä, paljon tutkimusta on keskittynyt tähän hotspot, ja se on vahvistettu, että monia biologisia tekijöitä, jotka liittyvät NSCLC kehityksen ja ennusteen, kuten matriisin metalloproteinaasi (MMP) -2 [7], MMP-9 [8], transformoiva kasvutekijä (TGF) [9], ja syklofiliinin A (CypA) [10].

MMP ovat entsyymejä, jotka hajottavat lähes kaikki proteiinin ja kollageenia soluväliaineen (ECM), tuhoaa histologinen este kasvaimia vastaan ​​ja keskeinen rooli kasvaimen invaasio ja etäpesäkkeiden [11]. Tissue estäjä metalloproteinaasi (TIMP), MMP-estäjä, on lupaava biomarkkereiden vähentämiseksi syövän esiintymisen ja parantaa ennustetta. Se on glykoproteiini, jonka näennäinen molekyylimassa koko 28,5 kDa, joka muodostaa kompleksin 1: 1 stoikiometria aktivoidulla interstitiaalinen kollagenaasi [12]. TIMP-2 on TIMP perheenjäsen, ja on monitoiminen proteiini, joka erittyy ECM. Lisääntynyt TIMP-2 tasoa pidetään suotuisa prognostinen indikaattori NSCLC, koska ne korreloivat esto endoteelisolujen proliferaation ja keuhkosyöpäsolua angiogeneesiä in vivo [13]. Siksi TIMP-2 voi olla merkittäviä ennusteen arvioinnissa potilaille NSCLC. Samaan aikaan, Zhu et ai [14]. ja Michael et al [15]. ilmoitti, että sillä ei ole arvoa merkkiaineena, ja tulokset ovat olleet ristiriitaisia. Ero tulokset voivat johtua yksittäisiin tutkimuksen rajoituksia, kuten pienen otoksen koosta ja pieni tilastollinen voima. Siksi pyrimme suorittaa tarkemman arvioinnin suhdetta TIMP-2: n ilmentymisen ja eloonjäämisen potilailla, joilla on NSCLC läpi meta-analyysi.

Materiaalit ja menetelmät

Haku strategia ja tutkimus valinta

etsitään asiaankuuluvat tutkimukset TIMP-2: n ilmentymisen ja selviytymisen NSCLC potilaiden PubMed, EMBASE, Web of Science, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), SinoMed, ja Wanfang Data tietokannat asti kunnes ne päivitettiin 1. maaliskuuta 2014. Olemme myös tutustuneet viiteluettelot asiaan artikkeleita. Hakusanojen olivat ( ”ei-pienisoluinen keuhkosyöpä” tai ”NSCLC” tai ”keuhkosyöpä, ei-pienisoluinen”), ( ”Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2” tai ”TIMP-2″), ja ( ” prognoosi ”tai” ennustetekijöiden ”tai” hengissä ”). Emme asettaa kielellisiä rajoja kirjallisuudesta. Varmistaakseen laadukkaan systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi, käytimme seuraavat kriteerit: (1) potilaat, joilla sytologisesti tai histologisesti varmennettu NSCLC, (2) mitattuna TIMP-2-proteiinin ilmentymisen, (3) arvioi yhdistyksen välillä TIMP-2 ja hengissä NSCLC, (4) kontrolliryhmää vertailla eloonjäämisajan korkean ja matalan TIMP-2: n ilmentymisen, (5) seuranta oli 3 vuotta, (6) täyden paperit, riskisuhde (HR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) voitaisiin saada artikkelista tai laskettu tietoja siinä, (7) kahtena artikkelit saman tekijän, valitsimme täydellisin ja uusin artikkeli. Kuvio 1 kuvaa paperin valintaprosessin.

Vuokaavio Artikkelin valinta systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi. HR: riskisuhde.

Data louhinta

Kaksi tekijää arvioida ja valita mahdollisia artikkeleita itsenäisesti; erimielisyydet ratkaistaisiin keskustelu ja keskusteluja toinen asiantuntija. Puretut tiedot sisältyvät nimen ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, potilaiden lukumäärä, mediaani tai keskiarvo potilaan iän, sairauden vaiheessa, TIMP-2 testausmenetelmä, prosenttiosuus positiivisten TIMP-2: n ilmentymisen, ja arvioitu HR. Kohdat, jotka eivät sisälly suoraan artikkelissa laskettiin olennaiset tiedot määrätyllä tavalla. Jos artikkeli sisälsi riittävästi tietoa, otimme yhteyttä tekijöille sähköpostitse saada niin paljon hyödyllistä tietoa kuin mahdollista. Kohteita, jotka silti voinut saada kuvattiin ”ei ilmoiteta (NR)”.

Tilastollinen

Käytimme HR kokonaiselinaika ja 95%: n luottamusväli yhdistää tiedot; jos alkuperäinen artikkeli sisälsi HR ja 95% CI, sitten käytimme niitä suoraan. Jos ei, laskimme HR ja 95%: n luottamusväli käytettävissä olevien tietojen avulla lehdissä tai saatu tietoja ottamalla yhteyttä kirjoittajat; Kaplan-Meier-eloonjäämiskäyrät voitaisiin käyttää myös arvioida suhteellisen tarkasti HR [16, 17]. Jos artikkeli on kuvattu sekä yhden ja usean analyysi, kuten raportissa Lv et al. [18], valitsimme jälkimmäisen, koska selviytymisen NSCLC vaikuttaa useista tekijöistä. Sitten laskimme logHR ja keskivirheen logHR (SElogHR) jokaisen artikkelin ja yhdistetään ne saada HR ja 95%: n luottamusväli kaikki mukana papereita. Heterogeenisuus arvioitiin käyttäen I² tilastotieto ja chi-neliö testi. Jos tutkimus heterogeenisuus pidettiin poissa, käytimme kiinteiden vaikutusten malli. Sovitun käytännön jos I² ≥ 50%, heterogeenisuus pidettiin läsnä ja käytimme sattumanvaraiset vaikutukset mallin sijasta [19]. Julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon tontteja; todisteita luotettavuus on peräisin herkkyysanalyysia.

Kaikki p-arvot olivat 2-puolinen; p 0,05 pidettiin tilastollisesti merkittävänä. Tilastolliset laskelmat tehtiin käyttäen Review Manager Versio 5.2 tarjoamia Cochrane.

Tulokset

Tutkimus ominaisuudet

tunnistettu 302 potentiaali artikkeleita alkuperäisestä haku. Me ulkopuolelle 290 artikkeleita, jotka eivät täytä kriteerit. Tiivistelmä yksi paperi, jossa kirjoittajat totesivat, että he olivat käyttäneet kudosten microarray ja immunohistokemia (IHC) havaitsemiseksi ilmentymistä 31 molekyylimarkkereiden potilailla, joilla on NSCLC ja oli käyttänyt Kaplan-Meier menetelmä arvioida eloonjäämiskäyrien, sulatettu se oikeutettu lisättäväksi. Se oli kuitenkin väitöskirja ja emme löytäneet koko teksti kaikissa tietokannoista edelleen vahvistusta, siksi emme tiedä, onko kaikki tiedot artikkelissa täytti sisällyttämisen kriteerit; Siksi sitä ei ole huomioitu [20]. Valitsimme 12 artikkeleita järjestelmällinen tarkastelu, koska ne olivat täynnä artikkeleita ja arvioinut yhdistyksen välillä TIMP-2 ja selviytymistä sekä potilailla, joilla on NSCLC ja verrokkiryhmien eri menetelmillä. Samalla, he seurasivat kaikki mukana aiheista vähintään kolmen vuoden ajan. Sitten me ulkopuolelle seitsemän 12 tukikelpoisten tutkimusten meta-analyysi riittämättömän tietoa laskettaessa HR. Antamat tiedot kaksi ulkopuolelle artikkeleita voidaan käyttää ainoastaan ​​laskea suhteellinen riski (RR) [21, 22]: yksi ei havaittu yhteyttä TIMP-2 ilmaisun ja tulos [21]; toinen totesi, että TIMP-2 oli haitallinen tekijä pienisoluista keuhkosyöpää [22]. Neljä paperit raportoitu mitään merkittävää yhdistyksen välillä ennusteeseen NSCLC ja TIMP-2: n ilmentymisen [15, 23-25]. Sitä vastoin, Yang et ai. [26] suoritetaan virtaussytometritutkimuksesta ja todettiin, että korkea TIMP-2: n ilmentymisen oli merkittävä indikaattori pitkä selviytymisen potilailla, joilla on NSCLC. Siksi loput viisi tutkimukset riittävät tiedot saamiseksi HR ja että mukana 399 potilasta NSCLC [14, 18, 27-29] oli meta-analysoitiin. Ne kaikki on julkaistu täysi paperit, otoskoko näissä tutkimuksissa vaihteli 42-148 potilasta, ja raportoitu mediaani-ikä oli 55-62 vuotta. Niiden positiivisten TIMP-2: n ilmentymisen vaihteli 31%: sta 67,3%. Kuitenkin viisi sisällytit kaikki sattui olemaan Aasian maista. Taulukossa 1 luetellaan tärkeimmät ominaisuudet hyväksyttävistä tutkimuksissa. Olemme käyttäneet myös GRADE Profiler laadun arvioinnissa mukana olevista tutkimuksista, jotka kaikki arvioitiin maltillisena Taulukossa 2 on esitetty havaintoja yksityiskohtaisesti.

Main meta-analyysin tulokset

jälkeen seulonta, viisi tutkimusta sisällytettiin lopulliseen meta-analyysi. Ne oli julkaistu vuosina 2001 ja 2010. vähimmäisotoskoko oli 42 ja suurin oli 148. mediaani-ikä oli mukana potilaita vaihteli 55-62 vuotta, ja kaikki mukana potilaalle tehtiin kirurginen resektio. Useimmat mukana raportoiduissa tutkimuksissa lavalla I-IV sairaus, mutta Zhu et al. [14] vain potilaita, joilla oli vaiheen IB tauti, ja Li et al. [28] ei ilmoittanut tätä tietoa. Erityiset määrä potilaita, joilla oli eri kasvain vaiheissa kunkin artikkelin tiivistetysti ja taulukossa 1. Neljä viidestä tutkimukset olivat peräisin Kiinasta, ja loput tutkimuksessa oli Japanista. Histologinen tyypit useimmat mukana potilaita koostuvat okasolusyöpä ja adenokarsinooma ja histologia potilaiden mukana artikkelin Zhu et al. ei raportoitu. Ohjelmatietoja esitettiin yhteenveto taulukossa 1. mediaani seuranta näissä tutkimuksissa vaihteli 25-35,5vuosi, ja raportoitu prosenttiosuus positiivisten TIMP-2: n ilmentymisen oli 31-67,3%. Suemitsu et ai. [29] näyte verta suorittaa entsyymi-immunologinen määritys (ELISA) analyysi, ja loput neljä tutkimuksessa analysoitiin kasvain ja normaaleissa kudoksissa käyttäen IHC. HR raportoimat Lv et al. [18] tarkoitetun Monimuuttuja-analyysissä, ja että muut neljä tarkoitetuista tutkimuksista univariate analyysiin. Taulukossa 3 on yhteenveto tärkeimmistä meta-analyysin tulokset; Kuviot 2-5 kuvaavat metsäviljelmien. Yleinen yhteenlaskettu HR mukana olevista tutkimuksista oli 0,57 (95% CI: 0,43-0,77); käytimme kiinteä efektimalli koska heterogeenisuus pidettiin poissa (p = 0,64, I² = 0%). Tämä viittaa siihen, että myönteiset TIMP-2: n ilmentyminen olla merkittävä ennustaja hyvän ennusteen NSCLC.

Positiivinen TIMP-2: n ilmentymisen merkittävästi ennustettu hyvä ennusteeseen NSCLC (HR = 0,57, P = 0,0002).

TIMP-2: n ilmentyminen oli tilastollisesti merkittävä myönteinen tekijä potilailla, joilla on vaiheen I-IV ei (HR = 0,63, P = 0,02).

korkea TIMP-2: n ilmentymisen edelleen ennustettu hyvä ennusteen potilailla, joilla on NSCLC kun vain IHC käytettiin arvioimaan TIMP-2 ekspressiotasot (HR = 0,55, P 0,0001).

TIMP-2 ilmentymisen pienisoluista keuhkosyöpää oli edelleen merkittävä ennustaja hyvä selviytyminen (HR = 0,50, P = 0,02).

alaryhmäanalyysissä, olemme analysoineet tutkimusten mukaan taudin vaiheessa (I-IV), testausmenetelmä varten TIMP-2: n ilmentymisen (IHC ), ja prosenttiosuus on korkea TIMP-2: n ilmentymisen ( 50%). Kun rajoitettu kahteen ensimmäiseen Alaryhmäanalyysissa tekijät sekä meta-analyysit osoittivat, että korkea TIMP-2: n ilmentymisen parantunut selviytymistä NSCLC. Yhdistetyt HRS oli 0,63 (95% CI: 0,43-0,92) ja 0,55 (95% CI: 0,41-0,74), vastaavasti. Kun olemme analysoineet kaksi tutkimusta, joissa prosenttiosuus positiivisten TIMP-2: n ilmentyminen oli 50% erikseen, huomasimme, että TIMP-2 oli yhä myönteinen ennusteen arvioinnissa NSCLC; HR oli 0,50 (95% CI: 0,28-0,88). Heterogeenisuus jokaisen alaryhmän meta-analyysi oli ei-merkitsevä, ja käytimme kiinteä vaikutus malli kaikille.

Julkaisu bias

Kanavan tontteja rakennettiin tutkimaan julkaisun bias. Saatu suppilo juoni esittänyt mitään todisteita selvää julkaisun bias varten mukana tutkimuksiin (Kuva 6).

Kanavan tontteja rakennettiin tutkimaan julkaisemista bias kaikkien mukana tutkimukset.

Herkkyysanalyysi

Herkkyysanalyysi suoritettiin tutkia luotettavuutta johtopäätöksemme. Poistimme Yhdessä tutkimuksessa kerrallaan ja tulokset eivät muuttuneet merkitsevästi (taulukko 4). Tämä viittaa siihen, että johtopäätös meidän meta-analyysi on luotettava.

Keskustelu

LC, erityisesti NSCLC, on yleisin syöpä; kuolleisuus on korkea. Viime vuosina ilmaantuvuus LC on kasvanut voimakkaasti sekä miehillä että naisilla [30]. Siksi tunnistaminen tehokas varhainen diagnostinen biologinen markkeri on elintärkeää potilaiden NSCLC. Tällä hetkellä raportoitu biologisia merkkiaineita NSCLC kuuluvat syöpä -antigeeni (CEA) [31] ja CD133 [32]. Uusi tutkimus hotspot, MMP tuhota ECM este edistää LC angiogeneesiä ja etäpesäkkeiden, ja on epäsuotuisa vaikutus ennusteeseen [33]. TIMP ovat MMP-estäjät, jotka voivat vähentää MMP tuhoaminen solumatriisimo- ja sitten ylläpitää täydellistä yhteys solujen vähentää syövän etäpesäkkeiden ja parantaa ennustetta. Jotkut tutkijat raportoivat, että TIMP apoptoosin indusoimiseksi ja estää hyökkäys estämällä signaalia anturin ja aktivaattori transkription-3 (STAT3) aktivoimalla mitogeeniaktivoidun proteiini (MAP) kinaasien, kuten c-Jun N-terminaalisen kinaasin (JNK), p38, ja ekstrasellulaarisen signaali säädelty kinaasi (ERK) ihmisen keuhkosyövän A549-soluja [34]. Samaan aikaan, Wu et ai. [35] on raportoitu, että kun anti-kasvain lääkettä käytettiin A549-soluja, MMP-ilmentyminen vähenee, kun taas TIMP-1 ja TIMP-2: n ilmentymisen lisättiin, ja lääke tukahdutetaan solujen invaasiota ja siirtymää alaspäin säätäminen MMP-2: n ja p38 MAPK signalointia. Muut tutkimukset ovat vahvistaneet, että muut TIMP perheenjäsenet liittyy syövän ennustetta, esimerkiksi TIMP-1 [36, 37] ja TIMP-3 [38]. TIMP-2 on kerännyt paljon huomiota viime vuosina; monet tutkijat ovat raportoineet sen ennusteen arvioinnissa NSCLC. Kuitenkin päätelmiä yksittäisten tutkimusten suhteesta TIMP-2 ja NSCLC ovat epäjohdonmukaisia. Jotkut tutkijat ehdottavat, että se toimii suojaavana tekijänä ilmaistu alemmilla tasoilla, jos potilaalla on NSCLC, kun taas toiset ovat havainneet, että ilmaisu pysyy samana tai lisääntyy NSCLC. Siksi teimme tämä meta-analyysi selventää tarkkaa suhdetta TIMP-2 ja ennusteeseen NSCLC.

Saimme artikkeleita tyhjentävästi strategiaa ja myös määritellyt tiukat kriteerit. HR käytettiin indikaattorina aika-tapahtuma tulosten yhdistämistä yksittäisten tutkimusten. Verrattuna RR- tai riskisuhde, HR toimenpiteitä paitsi tapahtumien määrä ottaa myös huomioon, kun ne tapahtuivat, ja on sopivampi analysointiin aika-to-tapahtuman tulokset [16]. Menetelmät ekstrapoloimalla HR ovat seuraavat: Kun alkuperäinen artikkeli ei sisältänyt HR ja 95%: n luottamusväli, laskimme heidät saatavissa oleva tieto siihen tai yhteyttä kirjoittajat niiden saamiseksi. Jos tiedot olivat edelleen riittämättömiä, mutta alkuperäinen artikkeli edellyttäen eloonjäämiskäyrien, pystyimme ekstrapoloida HR käyttämällä menetelmiä raportoimat Tierney et al. ja Williamson et al. [16, 17]. Vaikka tämä lähestymistapa ei ole yhtä tarkka kuin edellä kuvattuja menetelmiä, meillä oli kaksi tekijää lukea käyrä itsenäisesti minimoimiseksi epätarkkuus; löysimme mitään ilmeistä ristiriitaa, kun vertasimme arvioitu HRS julkaistuja tuloksia alkuperäisartikkeleita.

Alaryhmäanalyysissä on menetelmä tutkia lähteitä heterogeenisyys ja luotettavuuden parantamiseksi artikkelin. Kasvain vaihe on tärkeä tekijä, joka vaikuttaa ennusteeseen NSCLC [39]. Vaikka potilaat mukana tutkimukset olivat eri taudin vaiheissa, Zhu et al. tutkitut vain Ib pienisoluista keuhkosyöpää [14], ja Li et al. ei ilmoittanut taudin vaiheessa potilaiden he ilmoittautunut [28]. Siksi teimme Alaryhmäanalyysissa mukaan vaiheeseen, ja totesi, että TIMP-2: n ilmentyminen oli tilastollisesti merkittävä myönteinen tekijä potilailla, joilla on vaiheen I-IV ei. Tästä voidaan olettaa, että korkea TIMP-2 ilmaisua ei liity ainoastaan ​​lopputulokseen alkuvaiheen NSCLC, mutta myös loppuvaiheen. Menetelmiä käytetään mittaamaan TIMP-2: n ilmentymisen vaihteli tutkimusten, jotka saattoivat vähentää luotettavuuden tuloksemme. Valitsimme yleisimmin käytetystä menetelmästä, eli IHC, että Alaryhmäanalyysissa ja totesi, että voidaan päätellä, että korkea TIMP-2 ilmentyminen liittyy hyvän ennusteen NSCLC pysyi samana, jos vain IHC käytettiin arvioimaan TIMP-2: n ilmentymisen tasoa. Prosenttiosuus korkea TIMP-2: n ilmentymisen potilaista mukana tutkimuksissa vaihteli 31-67,3%. Syitä tähän voi olla erilaiset tilat sairauden, määritelmät positiivisen ilmaisun, ja rotuun tai sukupuoleen koostumusta otokseen väestön mukana tutkimuksissa. Siksi valitsimme tutkimuksissa, joissa prosenttiosuus korkea TIMP-2: n ilmentyminen oli 50% alaryhmää analyysi määrittää vahvuus edellisen päätelmän. Tämä alaryhmäanalyysi ehdotti myös, että korkea TIMP-2 ilmentymisen pienisoluista keuhkosyöpää oli merkittävä ennustaja hyvä selviytymisen. Näin uskomme, että TIMP-2 voi olla suhteellisen vakaa indikaattori suotuisan ennusteen NSCLC.

Vaikka emme havainneet mitään merkittävää heterogeenisyyttä mukana tutkimuksissa potentiaali heterogeenisyys emme löydä saattaa silti vaikuttaa laatuun tämän meta-analyysi, ja se tulisi ottaa huomioon. Mahdollisia avustajat heterogeenisyys ovat seuraavat: Vaikka yksi kriteerinä oli, että aika seurannan on oltava 3 vuotta, yksityiskohtia seurannan kertaa tutkimuksissa vaihteli; käytetyt menetelmät arvioida TIMP-2: n ilmentymisen vaihteli, ja vaikka eri tutkimuksissa käytettiin samaa menetelmää, vasta-tyyppi ja valmistaja eroaisivat; potilaat valitaan kullekin tutkimus monta eri sairauksia, painon, sukupuolen suhteen, rotuun /etninen koostumus; Jokaisessa tutkimuksessa oli oma määritelmä positiivisten TIMP-2: n ilmentymisen, ja ei ollut yhtenäistä standardeja rajaa positiivisen ilmaisun. Kun yhdistimme tutkimusten mukaan prosenttiosuus korkea TIMP-2: n ilmentymisen on 50%, oli verrattain suuri heterogeenisuus (I² = 48%). Tämä voi olla seurausta eri arviointiin käytetyistä TIMP-2 ilmaisun ja erilaiset potilaan ominaisuudet.

Koska merkittävä vaikuttava tekijä, on aina ollut julkaistu bias meta-analyysissä. Tämä meta-analyysi ei tunnista julkaisu bias, mutta ymmärrämme, että emme voi välttää sitä kokonaan. Esimerkiksi mukana tutkimukset julkaistiin eri kielillä, ja myönteisiä tuloksia todennäköisesti hyväksyvät lehdissä helposti; päinvastoin, negatiiviset tulokset yleensä hylätään tai ei edes toimitettu. Samaan aikaan, julkaistun paperi negatiiviset tulokset ei sisällä yksityiskohtaisia ​​tietoja kielteisiä näkökohtia. Voisimme vain sisältää papereita, jotka täyttivät kaikki mukaanottokriteerinä vaan ollut riittävästi tietoja systemaattinen tarkastelu. Kaikki tämä on saattanut vaikuttaa julkaisua bias meidän meta-analyysi.

Ymmärtääksemme havaintomme paremmin, joitakin rajoituksia olisi harkittava. Tauti vaihe osallistui potilaita ei ollut homogeeninen: Zhu et al. [14] tutkittu potilailla, joilla on varhaisvaiheen tauti, ja Li et al. [28] ei ilmoittanut tätä tietoa; Suemitsu et ai. [29] suoritetaan ELISA-analyysi verinäytteestä; toiset neljä tutkimuksissa IHC analyysi kasvaimen ja normaaleissa kudoksissa. IHC tulokset ovat erittäin vaikea väärentää johtuu useista tekijöistä, joita ovat puute standardoitu kudoksen kiinnitys ja värjäys protokollia, vaikeuksia saada yksimielisyyteen standardin mikroskooppista arviointia, ja sulku määritys eri laboratorioissa. Kaikki nämä tekijät voivat johtaa erilaisiin kokeellisiin tuloksiin. Lisäksi neljä mukana tutkimuksissa käytettiin yhden muuttujan analyysin tutkia suhdetta TIMP-2: n ilmentymisen ja NSCLC tulos [14, 27-29], joka on vähemmän uskottava kuin monimuuttujamenetelmin kuten että Lv et al. [18]. Monimuuttuja-analyysissä oli tärkeää, kun määritellään itsenäisen prognostisia rooli TIMP-2, kun arvioidaan yhdessä muiden mahdollisten ennustavia tekijöitä, kuten MMP-2 ja TIMP-1, koska oli todennäköisesti tietty suhde näiden molekyylien ilmentyminen, ja yhden muuttujan analyysi aina ei huomioi tätä. Lisäksi kaikki potilaat mukana tutkimukset olivat Asian; mediaani seuranta-aika jokaiselle mukana tutkimuksessa erosivat; potilaat sisältyvät viidessä tutkimuksessa kaikki koki poistettu kirurgisella ja yhdessä tutkimuksessa [18] ilmoitetaan, että mukana potilaalle tehtiin kirurginen resektio mutta ilman kemoterapiaa tai sädehoitoa; loput neljä tutkimuksissa ei ole näitä tietoja, jotka kaikki olisi voinut vaikuttaa säilymiseen. Huolimatta kaikin tavoin yhteyttä kirjoittajat, emme pystyneet saamaan joitakin tietoja negatiivisia tuloksia, mikä vähentää useita artikkeleita, jotka olisi voitu sisällyttää meta-analyysi ja yksityiskohdat, kuten sairauden vaihe ja prosenttiosuus korkea TIMP-2: n ilmentymisen in mukana tutkimukset olivat myös tuntemattomia; Lisäksi, laatu joidenkin sisältyi tutkimuksia ei ollut täysin tyydyttävä. Nämä tekijät voivat myös olla lopputuloksen kannalta meidän arvioinnin ennusteen arvioinnissa TIMP-2, ja ei pidä jättää huomiotta.

Yhteenvetona rajoituksista huolimatta tämän tutkimuksen ja heterogeenisuus mukana tutkimuksissa, meidän järjestelmällinen katsaus ja meta-analyysi viittaavat siihen, että korkea TIMP-2: n ilmentymisen on suojaava tekijä kehittymistä vastaan ​​NSCLC, ja liittyy suotuisa ennusteeseen NSCLC. Se on potentiaalinen uusi biologinen merkkiaine varhainen havaitseminen ja diagnoosi potilaiden NSCLC, ja voi ohjata kliinisessä tulevaisuudessa tai toimia ennustaja kemoterapian [40] tai tavoitteeksi estävän vasta-aineiden [41]. Lisäksi lisätutkimuksia liittyy enemmän laadukkaita tutkimuksia ja säätää niistä monimuuttujamenetelmin on tarkistettava ja laajentaa meidän tekemisestä.

tukeminen Information

S1 PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0124230.s001

(DOC) B