Krooninen sairaus

tiivistelmä

tavoite

Functional yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) on mikroRNA (miRNA) sekvenssit tai sitoutumiskohdat (miRNA-SNP: t) liittyvät keuhkosyövän riskiä ja selviytymistä. Tavoitteena oli tutkia järjestelmällisesti käydä läpi geneettisiä yhdistyksen tutkimuksia miRNA-SNP keuhkosyöpä.

Methods

hyväksyttävät geneettinen yhdistyksen tutkimuksia haettiin tietokannoista PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure ja SinoMed. Kaksi tutkijaa valitut liittyvistä selvityksistä ja arvioi tutkimusten laadun itsenäisesti. Quantitative data synteesi suoritettiin yhteinen SNP miRNA (miRNA-196a2 rs11614913, miRNA146a rs2910164, miRNA149 rs2292832 miRNA-605 rs2043556 ja miRNA499 rs3746444). GRADE Profiler käytettiin luokan laatua todisteita kunkin miRNA-SNP.

Tulokset

15 oikeutettuja tutkimuksia ja 27 miRNA-SNP haettiin ja 10 miRNA-SNP raportoitu merkittävää yhdistyksen alttiuteen tai eloonjäämistä keuhkosyöpään. Methodological laatu tukikelpoisten tutkimuksissa oli riittävä joiden keskiarvo oli 8,5. miRNA-196a2 rs11614913 polymorfismi oli yhteydessä lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä (homotsygootti vertailun, OR = 1,299, 95% CI: 1,096-1,540; hallitseva malli, OR = 1,217, 95% CI: 1,041-1,421) ja vähenivät selviytymistä. Ja mukaan GRADE Profiler, todisteiden laatuun oli maltillista MYCL1 rs3134615, kun taas laatu muita merkittäviä yhdistysten oli alhainen.

Johtopäätökset

Tämän pohjalta ensimmäinen systemaattinen tarkastelu noin miRNA-SNP keuhkossa syöpä, laatu todisteiden oli alhainen useimpiin geneettinen yhdistyksen tutkimuksia. Polymorfismia miRNA-196a2 rs11614913 ja MYCL1 rs3134615 voisivat olla mahdollisia biomarkkereita keuhkosyöpään.

Citation: Chen Z, Xu L, Ye X, Shen S, Li Z, Niu X, et al. (2013) polymorfismit mikroRNA Jaksot tai toutumiskohtiin ja Lung Cancer: meta-analyysi ja Systematic Review. PLoS ONE 8 (4): e61008. doi: 10,1371 /journal.pone.0061008

Editor: Ramon Andrade de Mello, Porton yliopisto, Portugali

vastaanotettu: 13 joulukuu 2012; Hyväksytty 5 maaliskuuta 2013 Julkaistu: 16 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Chen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: No current ulkopuolisen rahoituksen lähteet tässä tutkimuksessa.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvä kuolema maailmanlaajuisesti [1]. On yleisesti hyväksytty, että sekä geneettisen alttiuden ja ympäristön altistuminen edistää keuhkosyöpää ja paljon yhden nukleotidin polymorfismien (SNP: t) liittyvät keuhkosyövän riski [2], [3]. Lisäksi viimeaikaiset tutkimukset ehdotti, että funktionaalinen SNP esiintyvä micorRNA (miRNA) sekvenssit tai sitoutumiskohdat miRNA eli miRNA-SNP, liittyi alttiuteen keuhkosyöpään [4] – [7], jossa korostettiin uuden paradigman geneettinen alttius .

miRNA, eräänlainen endogeenisten pienet ei-koodaavat RNA: t, ovat noin ~22 nukleotidin pituisia ja toimivat alipaineensäätöventtiileillä transkription jälkeisestä geenin ilmentymisen [8] – [10]. Aikuinen miRNA ensisijaisesti tähtää 3’alue (3’UTR) niiden kohde-mRNA, mikä johtaa mRNA: n hajoamisen tai poistaminen käännös [8], [11]. miRNA ovat ratkaisevia sääntelyn erilaisten biologisten prosessien, kuten säätelyn tuumorigeneesiprosessin leviämisen, apoptoosin, ja aineenvaihdunta [12] – [14]. On arvioitu, että ainakin 30% proteiinia koodaavan geenejä säädellään miRNA [15], ja toisaalta, yksi miRNA voivat myös sitoutua 3’UTR monien mRNA [16]. SNP esiintyvät miRNA sekvenssit voivat vaikuttaa käsittelyyn ja sitova kyky kypsä miRNA. Funktionaalinen SNP miRNA-146a [17], miRNA-499 [18], ja miRNA-196a2 [19] on havaittu liittyvän syöpäalttiutta, mukaan lukien keuhkosyöpä. Useat tutkimukset [4] – [6] ovat tutkineet korrelaatio rs11614913 miRNA-196a2 polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä; kuitenkin, tulokset sisältävät.

Lisäksi polymorfioita miRNA, polymorfismien sitoutumiskohtien miRNA voi myös edistää alttiutta sairastua keuhkosyöpään. Chin ja työtovereiden [20] tunnistaneet uuden SNP 3’UTR on KRAS-geenin, joka muutti sitoutumisaffiniteettia miRNA let-7. He totesivat myös, että tämä SNP (LCS6) liittyi keuhkosyövän riskiä pienen annoksen tupakoitsijoita. Lisäksi toiminnallinen miRNA-SNP: t voivat olla mahdollisia biomarkkereita ennustaa kliininen tulos keuhkosyöpään.

Nykyinen tarkastelu on ensimmäinen systemaattinen arviointi siitä SNP miRNA sekvenssit ja sitoutumiskohdat keuhkosyövässä. Tässä tutkimuksessa ensisijaisena tavoitteena oli arvioida yhdistyksen vahvuus yhteisten miRNA-SNP alttiuteen keuhkosyöpään. Ja toissijainen tavoite oli systemaattisesti tarkastelemalla nykyisiä tutkimuksia miRNA-SNP ja riskien tai kliininen tulos keuhkosyöpää ja arvioimisesta todisteiden avulla GRADE profiloija.

Methods

Haetaan Strategia

hyväksyttävät tutkimukset poimittiin etsimällä sähköisiin tietokantoihin. Kattava haku suurten tietokantojen tehtiin, eli PubMed, EMBASE, China National Knowledge Infrastructure (CNKI) ja SinoMed (CBM) etsittiin. Seuraavat avainsanat ja lääketieteen alanimikkeiden käytettiin ”MikroRNA”, ”keuhkojen kasvaimet”, ja ”yhden nukleotidin polymorfismi”. Vaihtoehtoisia kirjoitusasuja koettiin myös. Viimeinen Haku suoritettiin 3. joulukuuta 2012 eikä ollut mitään rajaa kieltä.

ja poissulkukriteereitä

hyväksyttävät tutkimukset valittiin kaksi arvioijat (Chen ja Xu) itsenäisesti mukaan seuraavat kriteereillä: 1) tutkii miRNA-SNP ja keuhkosyövän riskiä tai kliinisistä tuloksista; 2) julkaisi koko teksti artikkeleita. Kun alustavaan seulontaan otsikot ja abstraktit, koko artikkelia haettiin ja edelleen tarkistetaan kelpoisuus. Kaksi arvostelija pääsivät yksimielisyyteen jokaisesta tutkimus.

Data Extraction

Kaksi arvioijat (Chen ja Xu) uutettu tiedot voivat tutkimuksista kahtena tavallisella tiedonkeruun muoto, ja pääsi yksimielisyyteen jokaisesta kohde. Seuraavat tiedot uutettiin: nimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maa, etnisyys, osallistujien lukumäärä, vertailun malli, ja kertoimet suhdeluvut (OR) tai hazard ratio (HR), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Sillä tutkimukset tutkivat SNP miRNA sekvenssit ja keuhkosyövän riskiä, ​​yksityiskohtainen genotyyppi kerättiin myös. Etninen laskuja yksinkertaisesti luokiteltu Euroopan ja Aasian. Tutkimuksessa raportoitu Nelson ja työtovereiden [21], ei HR tai 95% CI oli saatavilla, joten HR ja 95% CI arvioitiin Kaplan-Meier käyrät käyttämällä menetelmää ehdottaman Tierney et al [22].

Methodological laadunarviointi-

Kaksi menetelmien laatu asteikkoja hyväksyttiin arvioida laatua tukikelpoisten tutkimuksissa. Saat tutkimuksia miRNA-SNP ja keuhkosyövän riskiä, ​​laatu asteikko ( ”Taulukko S2: Methodological laadun arviointi asteikko riski”) ilmoittamien aiempien meta-analyysi [19] käytettiin. Tutkimuksiin, jotka liittyvät selviytymisen keuhkosyövän ja miRNA-SNP, toinen laatu asteikko (muokattu edellisen tutkimuksen [23], ”Taulukko S3: Methodological laadun arviointi asteikko Survival”) levitettiin. Laatu tulokset sekä asteikot vaihtelevat 0-10, ja korkeat pisteet osoittavat hyvää laatua. Methodological laatu voivat tutkimusten arvioitiin kaksi tutkijaa itsenäisesti (Shen ja Ye).

GRADE Laadunarviointi-

GRADE Profiler (versio 3.6) annettiin luokan laatu todisteiden liitoittain. Tekijöitä ne olisivat päivittää (suuri vaikutus, uskottavalta sekoittavia, ja annos-vaste) ja downgrade (riski bias, epäjohdonmukaisuus, indirectness, epätarkkuus, ja julkaisu bias) todisteiden laatuun arvioitiin. Kaksi tutkijaa (Shen ja Ye) arvioitu laatu itsenäisesti ja ratkaista erimielisyys mukaan keskusteluun.

Tilastollinen analyysi

syrjäisimpien ja 95% CI laskettiin arvioida yhdistyksen vahvuus yhteisten miRNA-SNP keuhkosyöpään riski. Keuhkosyövän riskiä, ​​tietojen synteesi suoritettiin 5 yhteinen SNP miRNA (miRNA-196a2 rs11614913, miRNA146a rs2910164, miRNA149 rs2292832 miRNA-605 rs2043556 ja miRNA499 rs3746444), mutta kvantitatiivisia synteesi ei suoriteta ennustetta rajoitetusti tietoa. Useita 4 vertailu mallien tehtiin kullekin SNP, nimittäin homotsygoottinen vertailu (M1: AA vs. aa), heterotsygoottinen vertailu (M2: Aa vs. aa), hallitseva malli (M3: AA /Aa vs. aa), ja resessiivinen malli (M4: AA vs. Aa /aa) (A: variantti alleeli, joka on: villi alleeli). Random-vaikutukset malli (Dersimonian-Laird menetelmä) hyväksyttiin jokaisessa verrattuna minimoimiseksi bias, joka koskee rajallinen määrä tutkimuksia. 95% CI ilman 1Tietoja OR osoitti merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä. Heterogeenisyys välillä tutkimuksissa testattiin Khin neliö perustuva Q testi ja P 0,1 osoitti merkittävän heterogeenisyys [24]. Koska rajallinen määrä tutkimuksia sisältyvien tietojen synteesi, Alaryhmäanalyysissa ja herkkyysanalyysi ei suoritettu. Julkaisu bias testattiin Begg testi ja Egger ”testi ja P-arvo alle 0,05 pidettiin merkittävä [25].

Kaikki P-arvot olivat kahden puolen. Kaikki tilastolliset analyysit laskettiin STATA ohjelmiston (versio 10.0, StataCorp, College Station, Texas USA).

Tulokset

Valinta hyväksyttävät Studies

yhteensä 135 kirjaa oli haetaan tietokannoista. Sen jälkeen alustavaan seulontaan otsikot ja abstraktit, 17 teksti-artikkelia vielä uudelleen tukikelpoisuuden. Kaksi artikkelia ei otettu syystä, että abstraktin [26], eikä siitä miRNA-SNP: [27]. Siten 15 oikeutettu tutkimukset [4] – [7], [20], [21], [28] – [36] haettiin ja tarkistetaan ja 4 niistä [4] – [7] sisältyivät määrälliset synteesissä (näytetään kuvassa 1).

ominaisuudet hyväksyttävät Studies

Taulukko 1 osoittaa ominaisuudet voivat tutkimuksissa. Kuten on esitetty, 12 15 tutkimukset tehtiin Aasian väestöstä ja vain 3 tutkimuksissa [20], [21], [29] tehtiin Euroopan väestöstä, mikä voi johtaa ristiriita etnisyyden. Otoskoot sisältyvät tutkimukset olivat riittäviä paitsi yhdessä tutkimuksessa raportoineet Ding et al [30]. Kaikki tutkimukset olivat korkeat menetelmien laatu on keskimäärin laatu pisteet 8,5.

Association Vahvuus miRNA-SNP ja keuhkosyövän

yhteensä 27 miRNA-SNP ilmoitettiin nykyisessä tutkimuksia ja 10 niistä oli merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riskiä tai eloonjäämistä.

Viisi yhteinen SNP tapahtunut miRNA sekvenssit sisältyvät määrälliset synteesissä, ja yksityiskohtaisesti tulokset esitetään taulukossa 2. miRNA-196a2 rs11614913 polymorfismi on osoitettu lisääntynyt riski moniin syöpiin, mutta vain 3 tutkimuksissa [4] – [6] tutki rs11614913 polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä. Yhdistämällä oikeutettuja data, huomasimme, että variantti C-alleelin lisääntynyt alttius keuhkosyövän homozygoottisia verrattuna (OR = 1,299, 95% CI: 1,096-1,540, P

heterogeenisyys = 0,895) ja hallitseva malli (OR = 1,217, 95 % CI: 1,041-1,421, P

heterogeenisyys = 0,281, P

Begg = 0,296, P

Egger = 0,094; Kuva 2). Kuitenkin mukaan GRADE Profiler, laatu tämä yhteys oli vähäinen. Ei merkittävää yhteyttä keuhkosyövän riski oli havaittu miRNA-149 rs2292832 (hallitseva malli, OR = 1,068, 95% CI: 0,913-1,248, P

heterogeenisyys = 0,975), miRNA-146a rs2910164 (hallitseva malli, OR = 1,052 , 95% CI: +0,878-+1,259) miRNA-499 rs3746444 (hallitseva malli, OR = 0,956, 95% CI: 0,788-1,161), tai miRNA-605 rs2043556 (hallitseva malli, OR = 0,840, 95% CI: 0.587- 1.203). Ei ole todisteita julkaisun bias havaittiin.

Arvioitu satunnaisilla-efektimalli (CC + CT vs. TT).

Hu ja työtovereiden [31] tutki korrelaatio välillä yhteinen SNP miRNA (miRNA-196a2 rs11614913 miRNA-149 rs2292832 miRNA-146a rs2910164, ja miRNA-499 rs3746444) ja pitkän aikavälin selviytymisen ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC). He löysivät rs2910164 ja rs11614913 liittyivät selviytymisen ja laadun tämän järjestön oli alhainen mukaan GRADE pofiler (taulukko 3). Mutta ennakoivan roolin miRNA-196a2 rs11614913 polymorfismi erosivat keskuudessa NSCLC ja pienisoluinen keuhkosyöpä (SCLC). Zhan ja työtovereiden [28] arvioitiin ennustearvo rs11614913 polymorfismin SCLC. Zhan [28] ei noudata merkittävää yhdistys rs11614913 polymorfismin kanssa vaste kemoterapiaan SCLC (OR = 0,88, 95% CI: 0,50-1,55); kuitenkin, rs11614913 polymorfismi voisi ennustaa yleismyrkyllisyyttä (OR = 1,73, 95% CI: 1,10-2,71).

Muita SNP miRNA tutkittiin myös. Hu et al [32] tunnistaneet uuden SNP miRNA (miR-30c-1 rs928508) Kiinan väestöstä, joka liittyi eloonjäämisen NSCLC. Yoon et al [35] tutkivat ennustetekijöiden vaikutus useiden miRNA polymorfismien resektoitiin NSCLC, ja vain miR-146a rs2910164 oli ennustearvoa. Nämä kaksi tutkimusta suoritettiin Aasiassa väestö ja todisteiden laatuun oli alhainen.

Useat SNP miRNA sitoutumiskohtien tutkittiin ja merkittävää yhteyttä herkkyys ja selviytymistä tunnistettiin. Yhteensä 6 SNP miRNA sitoutumiskohdat havaittiin liittyvän keuhkosyövän riskiä tai eloonjääminen toistaiseksi (taulukko 3), mutta vain yhdistyksen rs3134615 (3’UTR MYCL1; OR = 2,08; 95% CI: 1,39-3,12) oli kohtalainen laatu [33] (taulukko 3). Erityisesti geenejä jossa polymorfismit sitoutumiskohdat sattui ovat onkogeenien tai osallistuvat DNA: n korjaukseen reittejä. Esimerkiksi REV3L on vastuussa DNA: n korjaukseen [36], ja MYCL1 on jäsen MYC onkogeenien perhe [33]. Lisäksi nämä polymorfismit voivat vaikuttaa geenin toimintoihin ja proteiinin ilmentyminen, joka oli yhdenmukainen ennakoiva rooli näiden miRNA-SNP.

Chin et al [20] havainnut polymorfismin 3’UTR KRAS (LCS6) ja LCS6 polymorfismi lisääntynyt keuhkosyövän riskiä pienen annoksen tupakoitsijoita (GRADE todisteiden laatuun, matala), mutta tämä yhdistys ei ollut merkittävä potilailla (GRADE todisteiden laatuun, hyvin alhainen). Tämän jälkeen Nelson ja työtovereiden [21] tutki LCS6 polymorfismi ja selviytyminen keuhkosyövän ja ei havaittu merkittävää yhteyttä (HR = 0,99, 95% CI: 0,56-1,74). Kiehtovan, nämä kaksi tutkimusta noin LCS6 polymorfismi molemmat suoritettiin Euroopassa väestö, ja LCS6 polymorfismi ei ole validoitu muissa etnisissä ryhmissä.

Jokainen 6 SNP miRNA sitoutumiskohdista raportoitu yhteen tutkimuksessa ja koska epätarkkuuden, nämä tutkimukset eivät voineet todistaa laadukkaita.

keskustelu

tässä ensimmäinen laaja systemaattinen tarkastelu noin miRNA-SNP keuhkosyöpä, tunnistimme 15 geneettiset assosiaatiotutkimuksiin tästä aiheen ja laadun arvioimiseksi näyttöä 27 miRNA-SNP. Methodological laatu tukikelpoisten tutkimuksissa oli riittävä ja GRADE Profiler ehdotti, että yhdistys taso useimpien miRNA-SNP oli alhainen, paitsi rs3134615 polymorfismi 3’UTR MYCL1 [33] (kohtalainen).

Useat tutkimukset ovat tutki yhteinen SNP miRNA ja riskit eri syöpiä. Tässä tutkimuksessa löysimme polymorfia miRNA-196a2 lisääntynyt keuhkosyövän riskiä homozygoottisia verrattuna (OR = 1,299, 95% CI: 1,096-1,540) ja hallitseva malli (OR = 1,217, 95% CI: 1,041-1,421). Ja polymorfismit miRNA-146a, Miran-149 ja miRNA-499 ei osoittanut mitään merkittävää yhteyttä, vaikka muuttunut riski havaittiin muissa syövissä. Kuitenkin tutkimuksessa Hu et al [31], polymorfismia miRNA-149 ja miRNA-196a2 merkittävästi korreloi pitkällä aikavälillä säilyttämään NSCLC. Lisäksi Zhan ja työtovereiden [28] osoitti, että miRNA-196a2 rs11614913 voisi ennustaa yleistä myrkyllisyyttä kemoterapiaa NSCLC. Nämä tulokset viittaavat siihen, että miRNA-196a2 rs11614913 polymorfismit voivat olla mahdollinen biomarkkeri keuhkosyövän riskiä ja kliininen tulos NSCLC.

Kuusi SNP sitoutumiskohtiin miRNA haettiin oikeutettuja tutkimuksia ja ne kaikki liittyivät alttiuteen tai eloonjäämistä keuhkosyöpään. Mutta vain rs3134615 (3’UTR MYCL1) osoitti kohtalainen laatu [33], jossa korostetaan roolia rs3134615 mahdollisena biomarkkereiden in SCLC. Kuten harvat tutkimukset tutkitaan geneettistä vaihtelua SCLC, polymorfismi MYCL1should edelleen validoitu eri etnisten ryhmien kanssa suuren otoksen koon. Ding ja työtovereiden tunnistettavissa SNP at rs16917496, 3’UTR on SET8 [30], ja todennut sen liittyvät selviytymistä SCLC. Kiehtovan, SET8, metyylitransferaasin, säätelee p53 ilme [37]. Lisäksi ennusteen arvioinnissa on KRT81 rs3660 polymorfismi selvempi okasolusyöpä [29]. Vaikka yhdistys taso KRT81 rs3660 ja SET8 rs16917496 oli alhainen mukaan GRADE Profiler, lisätutkimukset ovat optio.

Nämä SNP miRNA sitoutumiskohtien sijaitsivat onkogeenien tai vakavia geenien DNA korjaukseen reittejä. Nämä geenit ovat kriittisiä syövän synnyn ja eheyden genomin. Perustuen piirteitä näistä isäntägeenejä, voimme päätellä, että muut SNP 3’UTR onkogeenien tai DNA korjaavien geenien olisi mahdollisesti ennustavuutta syöpäriskiä tai eloonjäämistä.

Perustuu systemaattinen tarkastelu, jotkut heikkous nykyiset tutkimukset tunnistettiin. Aluksi yhdistys taso tunnistetaan nykyinen tutkimuksissa oli alhainen, koska epätarkkuuden mukaan GRADE profiloija. Lisäksi useimmat SNP tunnistettiin yhden tutkimuksessa eikä lisävalidointia ollut saatavilla. Toiseksi useimmat tutkimukset tehtiin Aasian väestöstä ja vain 3 tutkimuksissa [20], [21], [29] ja 2 SNP tehtiin Euroopan polulation. Lisäksi 7 tutkimuksia [20], [21], [29], [30], [33], [34], [36] noin SNP miRNA sitoutumiskohtien, ainoastaan ​​yhden tutkimuksen [33] ilmoitetaan merkityksetön korrelaatio keuhkojen syöpä eloonjääminen, mikä osoitti olemassaolon julkaisun puolueellisuudesta.

Yhteenvetona tunnistimme 10 SNP miRNA sekvenssien tai sitoutumiskohtia, jotka liittyivät keuhkosyövän riskiä tai selviytymistä. Kuitenkin laatu todisteiden oli alhainen mukaan GRADE profiloija. Heikkous nykyiset tutkimukset korostettiin ja translaation potentiaalia miRNA-196a2 rs11614913 ja MYCL1rs3134615 keskusteltiin myös.

tukeminen Information

Taulukko S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0061008.s001

(DOC) B Taulukko S2.

Methodological laadun arviointiasteikolla riskien.

doi: 10,1371 /journal.pone.0061008.s002

(DOC) B Taulukko S3.

Methodological laadun arviointiasteikolla hengissä.

doi: 10,1371 /journal.pone.0061008.s003

(DOC) B