Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

poikkileikkauksen epidemiologinen tutkimus tutkitaan geneettinen alttius suullista precancer ja syöpä Puerto Rico (PR).

Materiaalit ja menetelmät

Kolmesataa kolme yksilöiden hyvänlaatuinen suullinen ehto, suun precancer (suun epiteelin hyperplasia /liikasarveistuminen, suun epiteelin dysplasiaa), tai suun kautta levyepiteelisyöpä (SCCA) tunnistettiin kautta PR patologian laboratorioissa. Standardoitu, kyselylomakkeella saadut tiedot epidemiologisista muuttujista; poskeen solut kerättiin geneettistä analyysiä. Genotyypitys suoritettiin käyttäen TaqMan® määrityksiä. Alleelifrekvenssien yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) arvioitiin sytokiinien geenit ja geenit vaikuttavat kasvaimen etäpesäke. Riski arviot diagnoosi suun precancer tai SCCA kun ottaa variantti alleeli luotiin käyttäen logistista regressiota. Oikaistu mallien ohjattu iän, sukupuolen, syntyperän, koulutus, tupakointi ja alkoholinkäyttö.

Tulokset

Suhteessa henkilöille, joilla on hyvänlaatuinen suullinen leesiosta, yksilöiden homotsygoottinen väistyvä alleelivariantit tuumorinekroositekijän ( TNF-α) -238 A /G SNP oli vähentynyt kertoimella ottaa suullisen precancer (OR

oikaistu = 0,15; 95% CI 0,03-0,70). Transformoivan kasvutekijä beeta-1 (TGFP-1 -509 C /T) polymorfismi oli käänteisesti yhteydessä ottaa suullisen SCCA henkilöistä homotsygoottisia väistyvä variantin (OR

Raaka = 0,27; 95% CI ,09-+0,79). Matriisi metalloproteinaasi-geeni (MMP-1) variantti, rs5854, liittyi suullinen SCCA; osallistujille yksikin variantti alleeli oli todennäköisemmin suun SCCA (OR

oikaistu = 2,62, 95% CI 1,05-6,53) verrattuna ihmisiä esi alleelien.

Johtopäätös

valmisteleva analyysien mukaan geneettisten muutosten immuunijärjestelmän geenit ja geenit, joilla on metastaattinen potentiaali liittyy suun kautta precancer ja SCCA riski PR.

Citation: Erdei E, Luo L, Sheng H, Maestas E, White KAM, Mackey A, et al. (2013) Sytokiinit ja tuumorietäpesäke Gene vaihtoehdot Oral Cancer ja Precancer Puerto Rico. PLoS ONE 8 (11): e79187. doi: 10,1371 /journal.pone.0079187

Editor: Lucia Gabriele, Instituto Superiore di Sanità, Italia

vastaanotettu: 28 tammikuu 2013; Hyväksytty: 24 syyskuu 2013; Julkaistu: 20 marraskuu 2013

Copyright: © 2013 Erdei et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tutkimus sai apurahan tuella National Institutes of Health alle apurahan numero 5U54DE014257-06. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Amanda Mackey työskenteli tilapäisesti OsoBio steriilit Pharmaceutical Manufacturing Company ajankohtana kirjallisesti ja toimitetaan ensimmäisen kerran tämän käsikirjoituksen. Ei ole olemassa patentteja, tuotteiden kehittämiseen tai kaupan tuotteiden julistaa. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamiseen ja materiaaleja, yksityiskohtaisena online-oppaassa tekijöille. Kaikki muut kirjoittajat toteavat, että heillä ei ole mitään eturistiriitaa julkaisemalla tämän tutkimuksen tulokset.

Johdanto

esiintymistiheys suun ja nielun syöpä (OPC) Puerto Rico kuuluvat korkein läntisellä pallonpuoliskolla [1]. Vuoden suorittaa epidemiologisen tutkimuksen suusyövän ja precancer Puerto Rico, tunnistimme alijäämä havaitsemisessa suun syöpää edeltävät vauriot ja

in situ

syövät saarella havaittuun verrattuna Yhdysvaltoihin Manner [2], [3]. Lisäksi sosioekonomisen ja seulonta erojen asioita, jotka ovat todennäköisesti vastuussa havaitusta vaje, geneettiset variantit immuunijärjestelmää ja geenejä, jotka edistävät metastaattisen potentiaalin suusyöpä voi olla rooli ylimääräinen suusyövän saarella.

Sytokiinit ovat pieniä, molekyylipainoltaan säätelyproteiineja immuunijärjestelmän, jotka erittävät aktiivisen immuunijärjestelmän solut (pääasiassa T-solut, erityisesti auttaja-T-solut ja antigeeniä esittelevät solut) ja muiden solutyyppien (epiteeli- ja endoteelisolujen, fibroblastien, keratinosyytit, jne.), jotka ovat osa kehon immuunijärjestelmä valvontajärjestelmä [4] – [6]. Vaihtelua koodaus ja ei-koodaavat sekvenssit sytokiinien geenit voivat voimakkaasti vaikuttaa immuunijärjestelmään toimintaa ja sen valmiuksia seurata ja selkeä syöpäsoluja.

eläinmallit osoitettava ohjeellinen sytokiinin osallistumista immuunijärjestelmän aktivointi aikana suun syövän synty [7]. Lisäksi tehdyt tutkimukset Intian niemimaan [8], [9], Taiwan [10], Eurooppa [11], ja Etelä-Thaimaan [12] ovat raportoineet assosiaatioita sytokiinien geenipolymorfismien ja suun syöpä. Tähän mennessä on kuitenkin assosiaatioita immuunijärjestelmän vasteen geenivarianttien ei ole tutkittu suhteessa suullinen precancers tai syöpien joukossa Puerto Ricans.

Koska suullinen okasolusyöpää on taipumus varten micrometastases pään, niskan, ja ylävartalo [13], [14], ja kun otetaan huomioon havaitun vaje alkuvaiheen suusyöpä diagnosoidaan Puerto Rico, valitsimme sisällyttämään meidän analyysit geneettisiä variantteja, joilla on mahdollisuuksia vaikuttaa suun syövän etäpesäkkeiden.

nykyinen paperi raportoi tuloksista valmistelevan analyysin yhden nukleotidin polymorfismien (SNP) läsnä T auttaja Th1 ja Th2 sytokiinien ja kasvaimen etäpesäke geenien suhteessa vaarassa diagnosoitu suullinen precancer tai okasolusyöpä (SCCA) Puerto Rico.

Materiaalit ja menetelmät

Tutkittavat

tiedot koskevat tutkimuksen ja sen täytäntöönpanoa on raportoitu aiemmin [15], [16]. Lyhyesti, kaudella helmikuuta 2003 lokakuuhun 2007 kaikkien yksilöiden diagnosoitu joko hyvänlaatuinen suullinen ehto, suullinen precancer tai suullinen SCCA tunnistettiin kautta yksi kuudesta patologian laboratorioiden sijaitsevat ympäri Puerto Rico. Aluksi suusyöpä tapausta eivät sisälly ilmoittautuminen; niiden rekrytointi aloitettiin heinäkuussa 2004. hyvänlaatuinen suun olosuhteissa (vertailuryhmän) määriteltiin histopatologisia diagnoosit hyvänlaatuinen adenooma, amalgaamin tatuointi, kysta, fibroma, kuitu- histosytooma, granulooma, hemangiooma, Incontinentia pigmenti, tulehdus, hyvänlaatuinen haavaumia, lipoma, mucocele , mukosiitti, papilloomavirus, Sjögrenin oireyhtymä, sialandenitis, tai reaktiivisia, ei-epiteelin liikakasvu. Suun precancer määriteltiin histopatologiset diagnoosi suun hyperkeratosis (HK), suun epiteelin liikakasvu (EH), tai suun kautta epiteelin dysplasiaa (OED).

hyväksyttävät anatominen sivustoja mukana huuli (limakalvon), kielen, ikenien, lattia suun, kitalaen, ja muut ja määrittelemätön osat suussa (ICD-O-3 C00.3-C00.6, C02-C06).

Saatuaan kirurgi-of-record luvan ottaa yhteyttä tunnistettu aihe, otimme yhteyttä yksilön ensimmäinen postitse, ja sitten puhelimitse vastaamaan kaikkiin kysymyksiin koskien tutkimuksen ja ajoittaa henkilökohtaista haastattelussa. Ajastettuna henkilökohtaista haastattelussa ja saatuaan tietoon perustuvan suostumuksen, yksi kahdesta koulutettu, sokaisi haastattelijat annettiin standardoitu, kyselylomakkeella. Haastattelun sisälsi kysymyksiä sosiodemografisia (esim rodun /etnisyyden, syntymäaika), elämäntapa (esimerkiksi alkoholin käyttö, tupakointi), ja ravinnon /ravitsemuksellisia (esim hedelmien ja vihannesten kulutus) tekijät. Lisäksi, bukkaalinen solut saatiin, jonka geneettinen materiaali uutettiin ja varastoitiin. Varmistaakseen ehjinä ja riittävä määrä DNA laajojen genotyypityksen, koko genomin vahvistus prosessi (WGA) tehtiin myös.

Geenit valittu Genotyyppausanalyysiin

Jotta valita geenien genotyypin kerrattiin kirjallisuuden tai noudatti kandidaattigeeni toimintatapaa ja ottavat olennainen geenejä, jotka voivat moduloida tasapaino T auttaja 1 ja 2 (Th1 /Th2) reagointikykyä T-soluaktivaation, immunosuppressio [esimerkiksi transformoiva kasvutekijä beeta-1 (TGF-1 )], ja immuunijärjestelmän solujen valvonnan kasvainsoluja vastaan ​​[interleukiinit (IL)].

lisäksi olemme mukana aiemmin julkaistu geneettisiä variantteja osallistuvat kasvaimen etäpesäke, esim plasminogeeniaktivaattori tai urokinaasi, tiedetään olevan rooli soluväliaineen hajoamista, mikä edistää kasvainsolujen muuttoliike ja lisääntymistä [17] – [20], ja useat matriisin (MMP), kuten MMP-1 SNP [21] – [23]. Edelleen, että geneettistä vaihtelua on insuliinin kaltaisen kasvutekijän reseptori aiemmin raportoitu liittyvän suullisen epiteelikarsinooman etenemistä [24], se myös oli mukana meidän kiinnostavat geenit.

Koska ei ole keskitettyä validoituina genomista tietolähde Puerto Rican erityisiä sytokiiniä tai etäpesäkkeiden edistävät geenin SNP variantti tietoa, käytimme taajuus vertailuja kansainvälisen Hapmap Euroopan syntyperä ja HapMap Afrikkalainen geneettiset tiedot määritellään verrata niitä taajuuksien saatu Puertoricolaiset näytteen genotyypitys. Lisäksi arvioimme mahdollinen panos väestön alusrakenteen erottaa vaikutuksen etnisyyden, jota aiemmin julkaistu olevan noin 70% Euroopan, 24,5% Afrikkalainen, ja 5,7% havaittavissa intiaani geeniperimästä [15].

Genotyping suoritettiin käyttäen Taqman (Applied Biosystem Inc., nyt osa LifeTechnologies, Grand Island, NY), jotka mahdollistavat koettimien käyttö niin lyhyt kuin 13 emästä. Fluoresoimaton sammuttaja levitettiin lieventämiseksi taustafluoresenssi, ja ABI 7900HT lämpösyklerissä ja niihin liittyvät ohjelmistot käytettiin määrittämään alleelin aseman.

Tilastollinen

Tarkempi taajuus tiedot kunkin variantin alleelin mukana meidän tutkimuksessa määritettiin perustuen HapMap tietoja sekä tietoja Puertoricolaiset osallistujaa. Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) testaus suoritettiin havaita epätavallinen frekvenssijakaumien tutkimuksessa väestön ja poikkeamat HWE totesi. Emme sisältää variantteja, jotka poikkesivat HWE testaus meidän geneettinen mallintamiseen.

alleelifrekvenssit n perimä arvioitiin ja kokoaa laitteen toiminnasta. Koska useita IL-1 ja IL-10 sytokiinin SNP genotyypattiin, me tutkittiin lisäksi haplotyypin rakenteet tietyt versiot perinnöllinen kytkentäepätasapainossa voisi edistää eri suun precancer tai syöpäriskiä. HaploView 4.2 versio ohjelmisto (MIT Broad Institute, Cambridge, MA) käytettiin määrittämään genomista ja kromosomaalisen sijainnin haplotyyppien [25]. Haimme ja verrattiin kansainväliseen HapMap 3 version väestötiedot selvittämään etnisyyden erityisiä lohko rakenteita. Me haetaan lohko tietoa White ja Afrikkalainen populaatiot, jotka olivat rakenteeltaan samanlaisia. Eurooppalainen data näytti sopivimman rakenne Puerto Ricon osallistujille, edelleen vahvistaa edellisessä syntyperä arvion analyysien jossa löysimme tutkimuksessa potilailla oli noin 70 prosenttia Euroopan syntyperä [15].

IL-1 ja IL -10 haplotypes rekonstruoitiin päässä SNP genotyyppi tietoja käyttämällä PHASE ohjelmisto [26], joka käyttää Bayesin menetelmiä, jossa ennen alleeliset jakelu, kirjataan keskitettyyn geneettisen informaation lähde, HapMap projekti, valittiin lähentää jakelun kuvattu näytteen [ ,,,0],27], [28].

Associations jokaisen haplotyypin ja diagnoosi suun precancer tai syövän tutkittiin suorittamalla haplotyyppi trendi regressio. Todennäköisyydet, joilla eri haplotyyppien kunkin yhtiöitettiin ennustaja muuttujia osuus haplotyypin vaiheen epävarmuutta.

Olemme toteuttaneet HWE testaus koko otoksen väestöstä. Niille geneettisiä variantteja, jotka täyttivät HWE (P

HWE 0,05), käytimme hallitseva ja resessiivinen sairaus avulla voidaan arvioida kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja niiden 95%: n luottamusväli (95% CI) on diagnosoitu suullinen syöpä tai precancer suhteessa, jolla on tietty geneettinen variantti. Olemme myös soveltaa lisäaineen malleja tunnistaa suhteita valittujen varianttien geenien tärkeä immuunijärjestelmän toimintaan sekä geenien vaikuttavia OPC metastaattista potentiaalia, kussakin tapauksessa suhteessa tautiin liittyvän riskin ottaa jokaista kopiota variantin alleelin. Syrjäisimmät alueet korjattiin tunnettuja riskitekijöitä (ikä, sukupuoli, itse ilmoitettu syntyperä, koulutus, tupakointi ja alkoholinkäyttö).

Emme soveltaa useita vertailumenettelyjä säätää tasojen merkitys havaittujen toimenpiteiden yhdistymis- koska ensisijainen analyyttinen tavoitteena oli tutkia mahdollisia assosiaatioita kunkin geenin variantin ja eri sairauksien seurauksia, tutkittavana. Lisäksi olimme huolissaan siitä, että korjaamalla monimuuttujille johtaisi kohtuuton 2-tyypin virheitä.

valittujen SNP tällöin todettiin yhdessä suun kautta precancer tai syövän meidän tilastollinen ja geneettinen mallinnus, selvitimme toiminta sovellettavien geenin muunnos käyttämällä SNPInfo ja FuncPred ohjelmistot (https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/guide.htm).

Ethics lausunto

tutkimus protokolla ja suostumuksensa menettelyjä tarkistettiin ja hyväksyttiin institutionaalisten tarkastuslautakunta New Yorkin yliopiston ja University of Puerto Rico, Medical Sciences Campus, San Juan, Puerto Rico. Lisäksi, kuten de-tunnistetut biologiset näytteet lähetettiin ja DNA uutetaan yliopistossa New Mexico Health Sciences Center, School of Medicine, The UNM HSC Institutional Review Board tarkistetaan molekyyli osa tutkimussuunnitelman ja todennut, että se ei liity ihmisillä ja oli siten luokiteltu vapautettu tarkastelun.

Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saatiin ja suostumuslomakkeen määrättiin, että kaikki osallistujat sopivat antaa terveydenhuollon kyselyyn tiedot ja biologisten näytteiden tutkimustarkoituksiin.

tulokset

yhteensä kolmesataa kolme henkilöä olivat osoittaa olevan diagnosoitu tutkimus-tukikelpoisia suun kunnossa, suostunut osallistumaan tutkimukseen, ja edellyttäen käyttökelpoinen kyselylomake tietojen ja poskeen soluja, joista käyttökelpoinen DNA uutettiin.

taulukossa 1 esitetään yhteenveto ominaisuudet tutkimuksen osallistujien diagnoosiryhmä. Vaikka rotuun jakautuminen oli samanlainen kaikkialla diagnostisten luokkien henkilöt suun SCCA ryhmä olivat todennäköisemmin vanhempia, miespuolinen, ja vähemmän koulutusta kuin henkilöille hyvänlaatuisia ja precancer ryhmiä. Taulukossa 2 on yhteenveto SNP arvioidaan niiden taajuus jakelu perustuu HapMap tietoihin, niiden esiintymistiheys jakelu tutkimuksessamme, ja HWE testitulosten. Taulukko 3 raportit kaikki alleelin taajuuksia diagnoosiryhmä kunkin variantin alleelin tutkimuksessa.

Taulukko 4 esitetään tulokset meidän regressiomalli sytokiinien ja etäpesäkkeiden edistävää geenivarianttien, sekä IL-1β geenin haplotyyppien, jotka kaikki kulunut HWE. Tulokset esitetään taulukossa ja kuvattu alla kannalta toiminnallisuus ennustuksen rajoittuvat valitun geenin variantit, joissa ainakin yksi raakaöljyn tai säätää OR oli 2.0 + tai päinvastoin, ≤0.5 eli biologisesti merkityksellisiä yhdistysten tai kun havaitun yhdistys oli tilastollisesti merkitsevä tasolla 0,05. Havainnot kaikista lisämäärityksistä esitetään taulukossa S1, S2, S3.

saaneet näyttöä yhdistyksen välillä rs361525, TNF-α variantti, ja jolla suullinen precancerous leesio suhteessa ne on diagnosoitu joiden hyvänlaatuinen suullinen poikkeavuus. Käyttämällä lisäainetta geneettinen mallinnus, yksilöitä, joilla on homotsygoottinen resessiivinen alleelivariantit TNF-α -238 A /G-SNP oli merkittävästi vähentynyt kertoimella, jonka suun precancer (raaka OR = 0,22, 95% CI +0,05-+0,93) verrattuna henkilöihin, jotka olivat heterotsygoottinen alleelivarianttia. OR oli 0,15 (95% CI ,03-,70) säätämisen jälkeen ikä, sukupuoli, tupakointi, alkoholin, koulutus, ja itse ilmoitettu syntyperää. Kun me yhdistettiin sekä precancer ja okasolusyöpä tapauksissa raakaöljyn ja säädettiin kertoimet olivat vastaavasti 0,50 (95% CI 0,22-1,13) ja 0,30 (95% CI 0,11-0,80), vastaavasti. Meidän toteamukset rs361525 olivat samanlaiset, kun määräävän geneettinen mallinnus käytettiin.

toimivuus arviointi TNF-α -238 A /G-promoottorin sekvenssin, rs361525 SNP kävi ilmi, että tämän alleelinen variantti, joka sijaitsee transkription factor-sitoutumiskohdan promoottorialueen TNF-α-geeni, voivat suoraan häiritä taso, sijainti tai ajoitus TNF-α ilme. https://snpinfo.niehs.nih.gov/snpinfo/snpfunc.htm

Muita analyysejä sytokiinigeenin varianttien myös ehdottaa suhdetta suullinen syöpä tai precancer. Käyttämällä lisäainetta malli, interleukiini-4 (IL-4) -524 C /T SNP, rs2243250 alleelinen variantti johdonmukaisesti liittyy suhteellisen heikko väheneminen kertoimella on diagnosoitu suullisen precancer tai suun kautta SCCA; syrjäisimpien alueiden olivat tilastollisesti merkitseviä vain, kun suun syövän esiasteita ja suun SCCA yhdistettiin ja verrattiin osallistujille hyvänlaatuinen suun poikkeavuuksia (raakaa OR = 0,70; 95% CI 0,50-1,00).

toimivuus ennustaminen rs2243250 alleelista variantti SNP on samanlainen kuin TNF-α rs361525, että geenin varianttia pidetään mahdollisena transkriptiotekijän sitoutumiskohta, joissa muutokset voidaan syvästi vaikuttaa tuotannon Th2-tyypin sytokiinien.

rs1800469 SNP, transformoivan kasvutekijä beeta-1 (TGFP-1 -509 C /T) polymorfismi, negatiivisesti liittyvät ottaa suullisen SCCA henkilöistä homotsygoottisia väistyvä variantin (raakaa OR = 0,27; 95% CI ,09-0,79). Kun tulokset vakioitiin covariates, yhdistys säilyi vahvana, mutta oli vain marginaalisesti merkitsevä (oikaistu OR = 0,26, 0,60-1,10).

Kun käytimme FuncPred ohjelmisto on arvioitava mahdollisuudet toimivuutta TGFp-1 -509 C /T SNP, se oli ennustettu olevan vahva sitoutumiskohta noin 50 eri transkriptiotekijät.

Haploblock analyysi neljän genotyyppi IL-10 SNP johti koodaus rs1800896 SNP kuin vaikuttanut merkittävästi haplotyyppi rakennetta. Kun selvitimme neljän polymorfismit itsenäisesti käyttäen peittyvästi geneettinen malli, rs1800896 SNP oli negatiivisesti yhteydessä suun kautta SCCA (kuvio 1, taulukko 4), kun taas kaksi SNP, rs1800871 ja rs1800872, positiivisesti liittyy riski saada diagnoosi suullinen precancer tai syöpä. Syrjäisimmät alueet neljännen SNP, rs1800890, olivat erittäin epävakaita.

Alaviite: Käyrä osoittaa fyysisen sijainnin alleelivarianttien kromosomissa ja sisällä tutkittiin geenin. Bayes-analyysiä käytettiin arvioimaan taajuutta ja rakenne varianttien keskuudessa näyte verrattuna HapMap valkoihoinen terveestä luovuttajasta taajuuksilla (katso Menetelmät lisää yksityiskohtia osasta ja viitteet).

Kun käynnissä toiminnallisuutta ennustaminen on rs1800896, rs1800871 ja rs1800872 SNP ne ilmoitettiin olevan transkriptiotekijän sitoutumiskohtia suoraan vaikuttavat IL-10, joka on olennainen Th2-tyypin sytokiinien.

Havaitsimme myös kaksi IL-1 lohkoja sopusoinnussa IL-1α ja IL-1β paikoissa. Nämä lohkot olivat samanlaisia ​​tallennettu etniseen ryhmään perustuvat rakenteet päivitetty International HapMap 3 projektin tuloksia (kuva 2). Kun raa’at syrjäisimmät alueet kertyi, 2 jäsentä IL-1β lohkot (rs1143627, rs16944) kuin CG haplotyyppi liittyi suullinen SCCA riski (taulukko 4.) B

Alaviite: Käyrä esittää fyysinen sijainti alleelista variantteja kromosomissa ja sisällä IL-1-geeni. Bayes-analyysiä käytettiin arvioimaan taajuutta ja rakenne varianttien keskuudessa näyte verrattuna HapMap valkoihoinen terveestä luovuttajasta taajuuksilla (katso Menetelmät lisää yksityiskohtia osasta ja viitteet).

Lisäksi sytokiinikäsittelylle polymorfismien, huomasimme, että yksi sarja etäpesäkkeiden geenien, yksi keskeinen geneettinen variantti, rs5854, joka sijaitsee matriisimetalloproteinaasi geeni (MMP-1), liittyi suullinen SCCA riski. Osallistujat, joilla oli yksikin variantti alleeli olivat todennäköisesti on todettu suullisen SCCA (oikaistu OR = 2,62, 95% CI 1,05-6,53) verrattuna ihmisiä esi alleelien (taulukko 4).

rs5854 SNP ennustettiin FuncPred ohjelmisto olla microRNA sitoutumiskohtaan. Edelleen tietojen perusteella, jotka on saatu miRBase tietokannan (https://www.mirbase.org/index.shtml, Manchesterin yliopisto, UK), läsnäolo T variantti sallii sitoutumisen kuudesta eri miRNA.

keskustelu

immuunijärjestelmä variantteja voisi heijastaa yleistä immuunijärjestelmä geneettinen alttius kohti syövän kehittymisen. Nykyinen tutkimus perustui

a priori

kiinnostusta arvioitaessa proinflammatoristen ja tulehdusta sytokiinien sekä etäpesäkkeiden edistäviä geenejä suhteessa suullista precancer ja syöpä.

arvioitiin yhdistysten välillä useita SNP suhteessa eri sairauksien seurauksia, kiinnostava. Koska hypoteesi tuottaville luonne tutkimuksessa olemme valittu raportti tai erityisiä havaintoja kustakin meidän geeneihin ja haplotyyppi erityisiä analyyseja onko yhdistys tunnistettiin ja onko havaitun yhdistys oli tilastollisesti merkitsevä (taulukko 4 ja Taulukko S1 Taulukko S3). Näin tehdessään voimme antaa muille mahdollisuuden vertailla havainnoistaan ​​meidän. Kun otetaan huomioon useita analyyseissä, on mahdollista, että yksi tai toinen havaintomme ovat voineet johtua sattumasta yksin. Tätä varoitus mielessä, analyysimme tunnistaneet useita SNP jotka voivat liittyä suun precancer tai syövän Puertoricolaiset tutkimuspopulaatioon.

latinot ovat aliedustettuina suusyövän geenitutkimuksen vaikka jotkut väestöryhmien, myös Puerto Ricans, on korkea suusyövästä ilmaantuvuus [1], [29] – [31]. Nykyisessä paperi, esitämme tulokset osoittavat, että immuunijärjestelmä vaihtelu voi vaikuttaa kasvaimen valvonta- ja immuunivastetta sytokiinien tuotantoa. Lisäksi olemme havainneet, että matriksimetalloproteinaasi-1 geneettinen variantti, vaikka läsnä on vain yksi vaihtoehto alleeli, lisäsi riskiä ottaa suun syöpä Puerto Ricans.

On tärkeää huomata, että vaikka Kansainvälinen Hapmap tietokanta raportit ”latinalaisamerikkalainen etnisyys” genotyyppi ja alleelifrekvensseiltään tietoa useimmille SNP käytettävien tutkimuksessamme Hapmap tiedot koottiin käyttämällä geneettistä materiaalia Meksikon luovuttajien, joka ei välttämättä edusta Puerto Ricans tai niiden geneettinen syntyperä. Parantaa saatavuutta Puerto Rico geneettisen tiedon, tarjoamme näyttötiheystietoja stratifioituna diagnostisia ryhmä, muunnoksin tutkittavana.

Tuumorinekroositekijä alfan (TNF-α) polymorfismit usein huomattava suusyövän tutkimus [10], [32] – [34]. TNF-α edistää syöpäsolujen apoptoosia ja kasvaimeen liittyvä tappamisen kautta tuumorinekroositekijä-sukuinen apoptoosia indusoiva ligandi (TRAIL) signalointireitin. Nuotomi et ai. ja Sharma el. molemmat havaittiin, että rs361525 promoottori -238 muunnos lisäsi TNF-α ilmaisun ja lisännyt seerumin tuotannon sytokiinien [35], [36]. He myös dokumentoitu lisääntynyt vetovoima neutrofiilien granulosyyttien keuhkoihin TNF-α tuotantoa. Perustuu havainnoistaan, voi oletuksen, että lisääntynyt tuottaja fenotyyppi voisi olla edullista aikana suullinen syövän syntymistä.

Sama TNF-α SNP, rs361525, -238 introni alleelivariantista aiemmin kuvattu olevan harvemmin suun syöpätapausta Taiwanissa suhteessa terveisiin kontrolleihin [10], toteaminen sopusoinnussa suojaava yhdistyksen havaitsimme keskuudessa Puertoricolaiset tapauksissa. On huomattava, että mahdollinen suojaava vaikutus havaittiin myös tutkimuksessa oli vahva, etenkin syövän esiasteita. Samankaltaisuus Tulokset poikki erilaisia ​​väestön optio vielä yksityiskohtaisempia suusyövästä geneettinen alttius tutkimusta.

Haploblock analyysi neljästä genotyyppi interleukiini 10 (IL-10) SNP paljasti, että yksi SNP (rs1800896) oli negatiivisesti yhteydessä suun kautta SCCA, kun taas kaksi muuta SNP, rs1800871 ja rs1800872, positiivisesti liittyy riski saada diagnoosi suun precancer tai syöpä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että tulevissa tutkimuksissa se on järkevää tutkia näitä alleeliset muutoksia itsenäisesti, sijaan käyttämällä koodaus SNP, joka mahdollisesti kätkee tuntemattomia vaikutuksia liittyy varianttien ja virheellisesti vähentää vaikutuksia IL-10 geneettisiä variantteja suun syövän synnyn.

Interleukin1 (IL-1) on yksi vahvimmista T-soluaktivaattori sytokiineja. Korkea IL-1 β tuotanto on raportoitu olevan immunosuppressiivista in

in vitro

suullinen okasolusyöpä kulttuureissa, mutta rooli eri alleelivarianttien suun syöpäriski ei ole tutkittu tähän mennessä. Analyysimme, CG haplotyyppi variantti rs1143627 ja rs16944 SNP IL-1β geeni merkitsevästi liittyy suurentunut riski saada suullinen SCCA käyttämällä lisäainetta tauti malli.

Interleukiinin 4 (IL-4) on osallisena apoptoosin säätelyyn ja kulkeutumista makrofagien lukuisissa syövissä. Toiminnan IL-4 aikana syövän syntyminen mahdollisesti liittyy läsnäolo ja indusoi solujen aktiivisuuden kasvaimeen liittyviä makrofagit (TAM), joilla on niin sanottu M2 fenotyyppejä, jotka edistävät etenemistä ja syövän etäpesäkkeiden [37] – [39]. Lisäksi nämä makrofagit parantaa matriisin remontin joka yhdistää immuunijärjestelmän solujen toimintaa metastaattista potentiaalia, etenkin MMP-1 aktivointi [40].

Noudattaen tulokset viittaavat todennäköinen suojaava vaikutus rs2243250 variantin vastaan ​​kasvain kehitys, on raportoitu, että eturauhassyövässä, IL-4 5 ”muunnelma promoottorisekvenssin, rs2243250 laskee IL-4-aktiivisuuden [41].

transformoivan kasvutekijä beeta-superperheen sytokiinien uskotaan olevan monimutkainen ja ristiriitainen kasvun vaikutuksia useisiin syöpiin. Olemme havainneet, että rs1800469 SNP, transformoivan kasvutekijä beeta-1 (TGF-1 -509 C /T) promoottorin polymorfismi, osoitti suojaavaa vaikutusta suhteessa suun syöpä. Lisäksi SNP ennustettiin FuncPred ohjelmisto ja logiikka minimointi olla vahva sitoutumiskohta noin 50 eri transkriptiotekijöitä. Meidän havainnot korostavat tarvetta suun syöpä suuntautuva perus immunologisia tutkimuksia; ehkä

in vitro

kokeissa, joissa tämän perustavanlaatuisen sytokiini voidaan käyttää kliinistä hyötyä suun syövän ehkäisyyn.

Kun tulokset korjattiin covariates, huomasimme, että henkilöt, joilla on yksi tai useampi muunnos alleeli MMP -1 SNP, rs5854, oli yli 2,5-kertainen nousu kertoimella suun SCCA. Samanlainen kuin meidän havaintoja, aikaisemmassa tutkimuksessa mukana 96 kiinalainen potilaista ilmoitti, että läsnäolo MMP-1 homotsygoottinen alleeliset variantit promoottori geenin alue osaltaan suurentunut suun okasolusyöpä [42].

MMP-1-proteiineja, joita kutsutaan myös interstitiaalinen kollagenaasien murtamaan soluväliaineen normaaleissa kehitys- ja taudin prosesseja. MMP usein huomattava, koska osatekijöinä syövän etäpesäkkeiden, jolloin uudelleenjärjestely sidekudoksen ympäröivä kasvain. MMP-1-entsyymin hajoaa tyyppejä I, II, ja III interstitiaalinen kollageenien.

Tarjoamme myös uutta tietoa pohjautuu Puertoricolaiset suusyövän tapauksissa osoittaa, että T alleelinen variantti MMP-1-geenin potentiaalisesti edistää useita microRNA sitoutumiskohtia. On ehdotettu, että miRNA-sekvenssit voivat vaikuttaa ei vain geenin ilmentymistä, vaan myös edistää metylaation ja toiminnan muutoksia joissakin epiteelikasvaimissa [43], [44].

MMP-1 on käytetty tavoitteeksi ensimmäisen sukupolven matriksimetalloproteinaasi estäjä, ensimmäinen lisänä tavanomaista kemoterapiaa ei-pienisoluisen keuhkosyövän potilaiden ja sitten HIV liittyvän Kaposin sarkooma ja eturauhasen syöpiä. Tuloksemme osoittavat, geneettinen alttius on MMP-1-geenin, joka voisi olla potentiaalinen soveltuvuus suullinen okasolusyöpää; perustuu kuitenkin National Cancer Institute Kliinisessä tiedot tietokantaan, MMP-1 esto ei ole koskaan käytetty suun kautta syövän hoidossa (https://www.cancer.gov/clinicaltrials/search/results?protocolsearchid=8196085).

yhdessä mahdollisista biologisista linkkejä osoitettiin analyysimme; huomasimme, että IL-4 vaihtoehtoja olivat läsnä Puerto Ricon osallistujaa, ja tunnistetut muunnokset voivat vaikuttaa kasvaimen soluttautua makrofagien toimintaa ja niiden läsnäolo ja ympäröivä vaurioita. Kasvain soluttautuminen M2 makrofageja edistämään matriisin uudelleenmuodostus lisäämällä MMP-1 aktivointi. Havaitsimme, että yksikin variantti alleelin MMP-1-geeni kasvattaa riskiä ottaa suullisen syöpä diagnoosi Puerto Rico. MMP-1 aktivointi parantaa leviämisen syöpäsolujen siten kasvattaneet metastaattista potentiaalia suun kasvaimia ja pitkälle diagnoosi.

Tuloksemme paitsi vahvistavat aiemmat raportit, mutta voisi luulla molekyyli- ja solutason vuorovaikutusten yhdistää geneettisen vaihtelevuus immuunijärjestelmän solujen aktivoituminen ja lisääntynyt metastaattinen potentiaali kesken suullisen syöpätapausta asuvat Puerto Rico. Valitettavasti meidän rajallinen otoskoko on esteenä mielekäs virallisen arvioinnin geenien tai geeni- ja ympäristön vuorovaikutukset.

Toteamme, että useat mahdollisesti kiinnostavia SNP: tä ei tunnisteta vaikuttavat suun syöpä tai precancer riskiä Pilottitutkimuksemme näyte. Esimerkiksi, IL-2 sytokiini on myös vahva T-solun aktivaattori [6] ja käytetään useissa epiteelisyöpien liitännäishoitona kemo- tai sädehoitoa. Emme kuitenkaan ole havainnut mitään variantit, jotka osoittavat mahdolliset immunologiset potentiaali tässä tutkimuksessa.

Puerto Ricans ovat tutkittu ilmiö ja aliedustettuina suun syöpätutkimuksessa ja ehkäisevää toimintaa. Vaikka tällä hetkellä saatavilla strategiat todennäköisesti voida saavuttaa äskettäin Maailman terveysjärjestön tavoitteet vähentää suun syöpä [45], ennalta ehkäisemiseksi toimenpiteet voivat lopulta yhdistää geneettisen näkökohtia taudin alttius. Löysimme todisteita keskuudessa osallistujat tukevat sitä mahdollisuutta, että geneettisten muutosten useita olennaisia ​​immuunijärjestelmä geenit vaikuttavat isäntäsolugeenit ja vähentynyt immuunivalvonnan voivat edistää lisääntynyt riski suusyövästä ja precancer Puerto Rico.

Kehotamme kiinnostuneita kollegoiden ja sidosryhmien käynnistää laajoja suusyövän ja precancer tutkimustyötä palvelevat latinoyhteisöjä vaikuttaa kohtuuttomasti suullisia ja nielun syöpiä. Tulokset näistä tulevia pyrkimyksiä todennäköisesti hyötyvät muita etnisiä ryhmiä kuin hyvin.

tukeminen Information

Taulukko S1.