Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Luustolihakset ehtyminen (sarcopenia) liittyy läheisesti rajallinen fyysinen kyky ja korkea kuolleisuus. Tässä tutkimuksessa arvioitiin ennustetekijöiden merkitys luurankolihasten tila ennen ja jälkeen kemoterapiaa potilaille, joilla on leikattavissa peräsuolen syöpä (CRC).

Methods

Teimme Retrospektiivinen analyysi 215 peräkkäisen potilaalla on leikkaushoitoon CRC jotka koki systeemistä kemoterapiaa. Luurankolihasten poikkipinta-ala mitattiin tietokonetomografialla. Arvioimme ennusteen arvioinnissa luustolihasmassan ennen kemoterapiaa ja nopeus luurankolihasten muutoksen poikkipinta-ala kemoterapian jälkeen.

Tulokset

Yhden sata-kahdeksankymmentäkaksi potilaista sai meidän osallisuutta kriteeri. Ei ollut merkittäviä eroja ilman taudin etenemistä (PFS) tai yleiseen eloonjäämiseen (OS), joka liittyy luuston lihasmassaa ennen kemoterapiaa. Kuitenkin 22 potilasta, joilla luuston lihaksen menetys ( 5%) kemoterapian jälkeen osoittivat huomattavasti lyhyempi PFS ja OS verrattuna ilman luuston lihaksen menetys (PFS, log-rank p = 0,029; OS, log-rank p = 0,009). Coxin monimuuttuja regressio-analyysi paljasti, että luustolihasten tappio jälkeen kemoterapian (riskisuhde 2,079; 95%: n luottamusväli, 1,194-3,619; p = 0.010) oli itsenäisesti liittyy OS.

Johtopäätökset

Luuston lihaksen menetys kemoterapian jälkeen oli itsenäinen, negatiivinen ennustetekijä leikattavissa CRC.

Citation: Miyamoto Y, Baba Y, Sakamoto Y, Ohuchi M, Tokunaga R, Kurashige J, et al. (2015) negatiivinen vaikutus Luurankolihasvaikutukset Loss jälkeen systeeminen kemoterapia potilailla, joilla on leikattavissa peräsuolen syövän. PLoS ONE 10 (6): e0129742. doi: 10,1371 /journal.pone.0129742

Academic Editor: Akinobu Taketomi, Hokkaido University, Japani

vastaanotettu: 17 tammikuu 2015; Hyväksytty: 12 toukokuu 2015; Julkaistu: 12 kesäkuu 2015

Copyright: © 2015 Miyamoto et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään

Data Saatavuus: kaikki asiaankuuluvat tiedot kuuluvat paperin ja sen tukeminen Information tiedostoja.

Rahoitus: Tätä työtä tukivat Japan Society for Promotion of Science (JSPS) Grant-in-Aid tieteellisen tutkimuksen (C), myöntää numero 26462020.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on kolmas johtava syy syöpäkuolemista Japanissa, noin 112,000 uutta tapausta ja lähes 45000 kuolemantapausta vuonna 2011 [1]. Viimeisten 20 vuoden aikana on tapahtunut huomattavaa edistystä hoidossa CRC [2, 3]. Kuitenkin sen ennuste on edelleen kaukana tyydyttävästä.

ravitsemustila ja kehon koostumuksen muutoksia on osoitettu vaikuttavan leikkaussalin kirurginen tuloksia kuten Sairaalahoito ja komplikaatio hinnat [4-6]. Luustolihakset ehtyminen (sarcopenia) liittyy lisääntynyt myrkyllisyys kemoterapian kanssa 5-fluorourasiilin ja sen esiaste, kapesitabiini [7, 8]. Lisäksi sarcopenia liittyy huonompi pitkäaikaisennustetta potilailla, joilla on maha-suolikanavan syöpä, peräsuolen maksametastaaseista, maksasyövän, ja melanooma [9-13]. Sen sijaan ei ole johdonmukaista yhdistyksen välillä sarcopenia ja selviytyminen on osoitettu haiman, ruokatorven tai keuhkosyöpä [14-16].

Oletimme, että alempi luustolihasmassan ennen kemoterapiaa ja luustolihasten tappio kemoterapian jälkeen voisi olla liittyvät taudin etenemiseen ja lisääntynyttä kuolleisuutta potilailla, joilla on leikattavissa CRC. Tässä tutkimuksessa ollen arvioitiin yhdistyksen välillä luuston lihaksen menetys kemoterapian aikana ja huonon ennusteen potilailla, joilla on leikattavissa CRC.

Potilaille Menetelmät

Potilaat

Vuodesta tammikuu 2005 joulukuuhun 2013, suoritimme Retrospektiivinen analyysi 215 peräkkäisen potilailla, joilla on leikattavissa oleva CRC, joille oli tehty systeemisen ensilinjan kemoterapiaa Kumamoto yliopistollisen sairaalan (Kumamoto, Japani) . Potilaat, joilla on leikattavissa, histologisesti vahvistettu peräsuolen adenokarsinooma olivat oikeutettuja tutkimukseen. Potilaat otettiin tutkimukseen, jos he olivat saaneet tietokonetomografia (TT) 30 päivän kuluessa ennen ensimmäistä kemoterapiaa. Potilaat, joilla CT suoritettu 30-90 päivän kuluessa ensimmäisestä kemoterapiaa olivat oikeutettuja arviointia luustolihasten muutoksia. Tämä retrospektiivinen tutkimus hyväksyi Institutional Review Board of Kumamoto yliopistollisen sairaalan ja suoritettiin noudattaen Helsingin julistuksen. Ennen kirjallisen kattava tietoon perustuva suostumus tavanomaisesta CT tutkimukset ja hoito oli saatu kaikilta potilailta, ja IRB luopunut vaatimasta ylimääräisiä tietoista suostumusta osallistumaan tähän tutkimukseen. Lisäksi kaikki tunnisteet poistettiin Tietojemme on saatujen analyysien suojella potilaiden yksityisyyttä.

Kliinisen

Keräsimme seuraavat tiedot avo- ja kirjaa: asiaankuuluvat kliiniset tiedot ( ikä, sukupuoli, liitännäissairauksia ja Eastern Cooperative Oncology Group suorituskyky tila); kasvain-erityisiä tietoja (sijainti primaarituumorin elinten lukumäärän kanssa metastaasialueille ja esikäsittely syöpä -antigeeni [CEA] pitoisuus); koskevien tietojen hoito (kemoterapiahoidon); ja yleinen (ORR), ilman taudin etenemistä (PFS), ja kokonaiseloonjääminen (OS) data. Olemme luokiteltu primaarikasvaimen sivuston oikea paksusuolen kasvaimia umpisuolen läpi poikittainen paksusuoli ja vasen paksusuolen kasvaimia pernan taipeet ja sigmoid paksusuolen ja peräsuolen.

Resectability päätettiin monitieteellinen , mukaan lukien asiantuntijat maksan tai peräsuolen leikkauksen, kemoterapian aikana. Ei ollut ennalta kriteereitä resectability suhteen määrää tai kokoa kasvaimia, bilobarity, Paikallista invaasio, tai esiintyminen ekstrahepaattisen taudin, vaikka resektio oli oltava mahdollisuus olla täydellisiä ja makroskooppisesti parantava. Tyyppi kirurginen resektio perustui tuloksiin preoperatiivisen ja intraoperatiivisen diagnostisen kuvantamisen. Kaikki havaittavissa vaurioita resekoitiin saavuttaa R0 resektio.

Measurement luustolihasten alueen

Luustolihakset ala mitattiin takautuvasti TT suoritetaan ennen kemoterapiaa ja alkuperäisen rutiini CT skannaa jopa 3 kuukautta kemoterapiaa, tasolla kolmannen lannenikaman (L3) huonompi suuntaan, jossa potilas selälleen. Lyhyesti, mittasimme pikseleitä käyttämällä ikkunan leveys -30-150 HU rajaamiseksi lihas osastoja ja laskea niiden poikkipinta-alueet cm

2 käyttäen Volume Analyzer Synapse Vincent 3D-kuva-analyysi-järjestelmän (Fujifilm Medical, Tokio, Japani) (S1 Kuva). Poikkipinta-ala lihaksen (cm

2) L3 tasolla lasketaan jokaisen kuvan normalisoitui neliöllä korkeus (m

2), jolloin saatiin luustolihasten indeksin (cm

2 /m

2). Nopeus luustolihasten muutos (%) välillä esikäsittely CT ja ensimmäinen rutiini CT kemoterapian jälkeen laskettiin. Kaikki mittaukset ja laskelmat tehtiin itsenäisesti kaksi koulutettua tarkastajaa (Y. M. ja Y. S.), jotka olivat sokaissut kliinisiä tuloksia aikaan kvantifiointiin. Lin vastaavuutta korrelaatiokerroin oli 0,940 (95% luottamusväli [CI], 0,922-0,954) (S1 taulukko).

Tilastollinen

Tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen PASW Statistics 18 (SPSS Inc. , Chicago, IL, USA), lukuun ottamatta luokittelu ja regressio puu (CART) eloonjääminen analyysi, joka suoritettiin käyttäen ”osapuoli” paketin R ohjelmisto ver.2.13.1 (https://cran.r-project.org/). Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia. Kaikki tiedot ilmaistiin keskiarvona ± keskihajonta tai mediaani (alue). Kategorisia muuttujat ilmaistiin numero (prosentteina). P-arvot useille hypoteesin testaus mukautettiin Bonferroni korjauksen p = 0,0042 (= 0,05 /12). Mann-Whitney U ja χ

2 testiä käytettiin vertaamaan ryhmiä ja mittasuhteet ryhmien välillä, vastaavasti. Survival käyrät arvioitiin käyttämällä Kaplan-Meier menetelmällä ja analysoitiin log-rank testejä. Univariate Coxin suhteellisen vaarat malleja kaikkien mahdollisten lähtötilanteen ennustajia rakennettiin laskea hazard ratio (t) ja niiden 95% CI. Olemme rakentaneet monimuuttuja Coxin suhteellisen riskin malliin laskea HR luurankolihasta hävikki ( 5% vs. ≥5%), joka sisälsi sukupuoli (mies vs nainen), ikä hoito ( 70 vs ≤70 vuotta), ajoitus etäpesäkkeiden (samanaikainen vs metachronous), primaarikasvaimen sijainnin (oikea kaksoispiste vs. vasemmalle paksusuolen vs peräsuoli), esikäsittely seerumin CEA tasolla ( 100 ng /ml vs. ≤100 ng /ml), metastaasien lukumäärän (1 vs ≥ 2), kohde aineet (ei yhdistetty vs yhdistetty), ja R0 resektio etäpesäkeleesioita (no vs kyllä). Taaksepäin vaiheittainen poistaminen, jonka kynnys on p = 0,10 käytettiin valita muuttujat lopulliseen malliin. Kynnys p-arvo muuttujan poistaminen oli 0,05.

Tulokset

Meidän tietokanta 215 potilailla, joilla on leikattavissa CRC, 182 potilasta (84,7%) tapasimme kriteereillä analysoitaviksi (kuvio 1). Mediaani seuranta aikoja arvioimiseksi PFS ja OS oli 8,1 kuukautta (vaihteluväli 1-92 kuukautta) ja 23,2 kuukautta (vaihteluväli 1-100 kuukautta), tässä järjestyksessä. Aikana seuranta-ajan, 128 potilasta (70%) kehittyi etenemistä ja 111 (61%) kuoli.

Tutkimme suhteita luurankolihasten indeksin potilailla, joilla on leikattavissa CRC ja erilaisia ​​kliinisiä ja epidemiologinen muuttujia. Nainen sukupuoli (p 0,001) ja BMI 25 (p 0,001) liittyi merkittävästi pienemmällä luustolihasten indeksi (taulukko 1), mutta ei muita kliinisiä CRC ominaisuuksia merkittävästi korreloivat luustolihasten indeksi. Coxin regressioanalyysi luustolihastoksisuuteen indeksin ennen kemoterapiaa jatkuvana muuttujana osoittanut mitään yhdistyksen välillä luurankolihasten indeksin ja lisääntynyt kuolleisuus. Potilaat jaettiin sukupuolesta riippuvaa kvartiileja mukaan ennalta kemoterapiaa luustolihasten indeksi. Kaplan-Meier-analyysi ei havaittu huomattavia eroja PFS (p = 0,740) tai OS (p = 0,917) mukaan luurankolihasten indeksi (kuvio 2).

arvioitiin myös yhdistyksen välillä muutokset luustolihasmassan kemoterapian jälkeen ja selviytymistä. Kaikkiaan 148 potilasta (68,8%) tapasimme kriteereillä analysoitaviksi (kuvio 1). Mediaani aikaväli ensimmäisestä kemoterapian ensimmäistä CT kemoterapian jälkeen 2,1 kuukautta (1,0-3,0). Mediaani muutos luustolihasten oli 4,2% (-30 + 39%) (S2 Kuva). Emme löytäneet korrelaatiota kesto kemoterapia (intervalli ensimmäisestä kemoterapian ensimmäistä TT kemoterapian jälkeen) ja luustolihasten muutoksen suhde (R 2 = 0,012, p = 0,194) (S3 kuvassa).

tutkinut suhdetta välillä nopeus luustolihasten muutoksen ja eri kliinisiä muuttujia. Mikään kliinisen CRC piirteet korreloi merkitsevästi korko luustolihasten muutoksen (taulukko 2). Me tehdään Coxin regressioanalyysi nopeuden kanssa luustolihasten muutosta jatkuvana muuttujana. Luustolihasten muutos oli taipumus liittyä kasvanut kuolleisuutta, mutta vaikutus ei ollut merkittävä (yhden muuttujan analyysin p = 0,083).

sitten jakanut 148 potilasta neljään luokkaan sen mukaan, määrä luuston lihas muutos kemoterapian jälkeen: Q1 ( 5%, n = 64), Q2 (0-5%, n = 35), Q3 (-5-0%, n = 27), ja Q4 ( -5% , n = 22) ja suoritetaan Coxin regressioanalyysin avulla kategorisen muuttujia. Mukaan univariate Coxin regressioanalyysi, Q4 potilailla oli merkittävästi korkeampi kuolleisuus kuin Q1 potilailla (p = 0,013; HR, 2.127; 95% CI, 1,179-3,703), kun taas kuolleisuus Q2 potilailla oli samanlainen kuin Q1 potilailla (p = 0,165 Q2) (taulukko 3). Tämän analyysin perusteella, perustimme dikotomisten luurankolihasten indeksi muuttuja, joka määrittää Q4 kuten luuston ja lihasten-vahinkoryhmän ja yhdistämällä Q1, Q2 ja Q3 osaksi luustoon-lihas-tappio ryhmä. Potilaan ja tuumorin ominaisuudet molemmille ryhmille on esitetty taulukossa 4. On ollut merkitsevää eroa näiden kahden ryhmän välillä missä tahansa muuttujista. OSTOSKORIIN eloonjääminen analyysiä käytettiin vahvistamaan raja-arvoa luustolihasten muutosta [17], ja ensimmäinen jakopisteeseen osioida kuolleisuuden riskiä potilailla oli luurankolihasten muutos pisteet -3,6%. Tämä tulos tukee pätevyyden meidän cut-off-arvo ≥ -5.0%.

Orrs olivat 41,9% vuonna luustoon lihas-tappio ryhmässä ja 51,5% vuoden luustoon -muscle-tappio ryhmä. ORR ei merkittävästi liittynyt luuston lihaksen menetys (p = 0,338). Mukaan Kaplan-Meier-analyysi, potilasta luustoon lihas-tappio ryhmä (eli Q4 potilasta) kokivat merkitsevästi lyhyempi PFS (mediaani PFS, 9.0 vs 10,3 kuukautta; log-rank p = 0,029) ja OS (MST, 17,2 vs 28,2 kk, log-rank p = 0,009) kuin ei-luustoon-lihas-tappio ryhmään (kuvio 3).

Kaplan-Meierin eloonjäämiskäyristä etenemisestä vapaan eloonjäämisen (A) ja kokonaiseloonjääminen (C ) mukaan kvartiileja (Q1-Q4), joka perustuu muutokseen luurankolihaksiin kemoterapian jälkeen potilaille, joilla on leikattavissa peräsuolen syöpä. (B) ja (D) esittävät eroja PFS ja OS vastaavasti alueella Q1 ja Q2-4. Q1 edustaa luustoon lihas-tappio ryhmä ja Q2, Q3 ja Q4 kollektiivisesti edustavat luustoon-lihas-tappio ryhmä.

Cox monimuuttuja mallinnusta käytettiin määrittämään onko luustolihasten tappion itsenäisesti liittynyt OS kun tiedetään kliinisessä ennustetekijöitä merkkiaineet olivat mukana. Univariate analyysi perin todettu sukupuoli, ajoitus etäpesäkkeitä, esikäsittely CEA tason, metastaasien lukumäärän, R0 resektio etäpesäkeleesioita, ja luuston lihaksen menetys, koska ne liittyvät OS. Myöhemmät Coxin monimuuttuja-analyysi tunnistaa luustolihasten tappiota itsenäinen riskitekijä OS (HR, 2,079; 95% CI, 1,194-3,619; p = 0,010) (taulukko 5).

Keskustelu

tässä tutkimuksessa arvioimme yhdistyksen välillä luuston lihaksen menetys kemoterapian aikana ja huonon ennusteen potilailla, joilla on leikattavissa CRC. Esikäsittely luustolihasten ehtyminen ei ollut riskitekijä selviytymisen leikattavissa CRC. Kuitenkin luuston lihaksen menetys ( 5%) kemoterapian jälkeen oli merkitsevästi yhteydessä heikompaan PFS ja OS.

Useat tutkimukset ovat vahvistaneet läheinen suhde lihasten kuihtumista ja huonon ennusteen potilailla, joilla oli erilaisia ​​pahanlaatuisia kasvaimia [11-13 18]. Lisäksi kertynyt näyttöä siitä, että sarcopenia liittyy hoitoon myrkyllisyydestä eri syöpiä sairastavien potilaiden [7, 19]. Esimerkiksi Prado et al. [9] kertoi, että sarcopenia oli merkittävä ennustaja myrkyllisyys ja aika kasvaimen etenemiseen metastasoituneen rintasyöpäpotilailla hoitaa suun kautta fluoropyrimidiinipohjaisen [20]. Tässä tutkimuksessa ei kuitenkaan ollut mitään suhdetta esikäsittelyä sarcopenia ja syövän etenemiseen /eloonjäämiseen leikattavissa CRC potilailla. Sarcopenia saattaa olla seurausta metabolista aktiivisuutta aggressiivisemman tuumoribiologiassa johtaa systeeminen tulehdus, joka aiheuttaa lihaksen menetys [21]. Saavuttaminen kasvain ohjaus tehokas kemoterapia siksi on mahdollista kääntää catabolic prosesseja aiheuttaa kuihtuminen.

Tämän tutkimuksen tulokset osoittivat, että PFS ensilinjan kemoterapiaa ja OS olivat merkittävästi paremmat potilailla ilman luuston lihaksen menetys verrattuna näiden luuston lihaksen menetys. Vaikka ORR oli hieman pienempi potilailla, joiden luuston lihaksen menetys (42%) kuin ne, ilman (52%), ORR ei merkittävästi liittynyt luustolihasten muutos (p = 0,338). Syy tähän näennäinen ristiriita on epäselvä. Kuitenkin mekanismit kielteisiä vaikutuksia luustolihasten tappio kemoterapia-vasteen ja chemoresistance ovat todennäköisesti monitekijäinen. Lisäksi jatkuvuus kolmannen linjan tai salvage kemoterapia oli pienempi potilailla, joilla on luuston lihaksen menetys (40%) verrattuna ilman (62%) (p = 0,074). Nämä tiedot viittaavat siihen, että luuston lihaksen menetys voi liittyä vaikeuksia jatkuvaan kemoterapiaa, ja näin ollen huonoon noudattaminen saattaa olla riskitekijä huono ennuste. Lisätutkimuksia tarvitaan sen varmistamiseksi vaikutuksia luuston lihaksen menetys tehosta kemoterapiaa.

Tällä hetkellä vähän tietoa muutoksista lihasmassan kemoterapian aikana. Tässä tutkimuksessa löytyi mediaani muutosnopeus luustolihasmassan 4,2% edeltävästä jälkeisen kemoterapiaa, lähes kaksi kolmasosaa potilaista pysyi vakaana tai saamassa luuston lihasmassaa. Olemme vahvistaneet, että luustolihasmassan alkoi muuttua alkuvaiheessa kemoterapiaa. Parhaan tietomme mukaan tämä tutkimus tarjoaa ensimmäistä näyttöä yhdistyksen välillä luustolihasten tappion jälkeen kemoterapiaa ja huonon ennusteen potilailla, joilla on leikattavissa CRC. Stene et ai. kertoi, että luuston lihaksen menetys, mutta ei sarcopenia lähtötilanteessa, oli merkittävä negatiivinen ennustetekijä potilailla, joilla on edennyt ei-pienisoluinen keuhkosyöpä sai palliatiivista kemoterapiaa [22]. Nämä tulokset voivat vahvistaa arvon luuston lihaksen menetys kemoterapian jälkeen kun ennustetekijä erilaisissa syövissä.

Yleisin määritelmä sarcopenia on tällä hetkellä appendicular luustolihasten indeksi yli kahden keskihajonnan alhaisempi kuin terveiden aikuisten (5,45 kg /m

2 naisille ja 7,26 kg /m

2 miesten) [23]. Nämä arvot liittyvät dual-energy X-ray skannaus ja emme käyttäneet tätä tekniikkaa saadakseen meidän ensisijainen mittauksia. Toisin kuin dual-energy X-ray skannaus, diagnostinen CT suoritetaan kaikille potilaille, joilla leikkaushoitoon CRC osana rutiinitutkimuksissa, ja kehon koostumuksen analyysi käyttäen CT-kuvia on siis helposti saatavilla ilman ylimääräisiä potilaan taakkaa tai kustannuksia, mikä osoittaa laajempi kliinisessä käytössä . Tässä tutkimuksessa OSTOSKORIIN eloonjääminen analyysi laskettu optimaalinen syrjivä cut-off-arvo 3,9% luurankolihasta laskua, vaikka me perustettiin 5% yksinkertaisena ja kohtuullinen raja-arvon.

Tämä tutkimus oli joitakin rajoituksia. Ensinnäkin se oli yhden instituutio, retrospektiivinen tutkimus, jossa pieni määrä potilaita, ja suhteellisen lyhyt seuranta kesto. Toiseksi, määritelmät sekä sarcopenia ja luuston lihaksen menetys pysyy kiistanalainen. Tästä huolimatta meidän tulokset antavat tärkeää tietoa hoitamisen kannalta tärkeää sairastavien potilaiden leikkaushoitoon CRC.

Yhteenvetona luurankolihasten tappio kemoterapian jälkeen oli itsenäinen negatiivinen ennustetekijä leikattavissa CRC. Edelleen mahdollinen tutkimuksia tarvitaan selvittämään mahdollinen kliininen hyöty näistä eroista potilailla, joilla on CRC.

tukeminen Information

S1 Kuva. Esimerkki CT kuva-analyysiin.

A) Havaitsimme tasolla kolmannen lannenikaman (L3) huonompi suuntaan, b) luurankolihasten kynnysarvot (-30 + 150HU) sovelletaan, (c) vatsan sisältö rajataan ja skeltal lihaksen poikkipinta-ala lasketaan cm

2.

doi: 10,1371 /journal.pone.0129742.s001

(TIF)

S2 Kuva. Vesiputous kaavio hinnat luustolihasten muutos 148 tapauksissa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0129742.s002

(TIF)

S3 Fig. Correration välinen luurankolihasten muutoksen suhteen ja kauden ensimmäisestä kemoterapiaa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0129742.s003

(TIF) B S1 Taulukko. Luustolihakset alueelle ennen kemoterapiaa mitataan kaksi tarkastajaa.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0129742.s004

(DOC) B