Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

adenokarsinoomat (ACS) ja okasolusyöpää (SCC) eroavat kliinisen ja molekyylitason ominaisuudet. Arvioimme ominaisuudet syövän mallintamalla ikä malleja ilmaantuvuus ACS ja SCC eri elinten testata, ovatko nämä ominaisuudet erosivat syövän alatyyppejä.

Menetelmät /Principal Havainnot

Histotype erityisiä ilmaantuvuus 14 ACs ja 12 SCC päässä näkijä rekisterin (1973-2003) analysoitiin sovittamalla useat biologisesti motivoitunut malleja havaittu ikään kuvioita. Haurauden malli Weibullin -perusuraa kumpaankin ikä malli tarjoaa parhaan istumisen useimpien syöpien. Jokaista syöpä, malli kuvaavia taustalla olevien mekanismien syövän, mukaan lukien useita vaiheita aikana esiintyvä yksilön elämän ja johtaa syöpään (

m

-stages) arvioitiin. Herkkyysanalyysi, ikään kauden kohorttimallissa liitettiin syövän synnyn malli testata vakautta arvioiden. Suurimmalle osalle tutkittu syöpien, numerot

m

-stages olivat samanlaiset kunkin ryhmän sisällä (eli AC ja SCC). Kun syövät samaa elinten verrattiin (eli keuhkojen, ruokatorven, ja kohdunkaulan), määrä

m

-stages olivat vahvemmin yhteydessä AC /SCC-alatyyppiä kuin elimen kanssa: 9,79 ± 0,09 , 9,93 ± 0,19 ja 8,80 ± 0,10 keuhkojen, ruokatorven, ja kohdunkaulan ACS, verrattuna 11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 ja 12,01 ± 0,51 SCC vastaavien elinten (p 0,05 välillä alatyyppejä). Useimmat SCC oli yli kymmenen

m

-stages taas ACS oli alle kymmenen

m

-stages. Herkkyystarkastelujen mallin parametrien osoittivat vakautta saatujen arvioiden.

Johtopäätökset /merkitys

malli, joka sisältää parametreja, jotka kykenevät edustavat useita vaiheita syövän kehityksen aikana esiintyvien yksilön elämän sovellettiin suuren väestön tiedot esiintyvyys ACS ja SCC. Malli paljasti, että määrä

m

-stages erosi syövän alatyypin sitä vahvemmin yhteydessä ACS /SCC histotype kuin uruilla /site.

Citation: Kravchenko J, Akushevich I, Abernethy AP, Lyerly HK (2012) arviointi lukumäärä vaiheet kehittäminen Okasolusyöpä ja adenokarsinoomista poikki Cancer Sites Ihmisperäisiä Population-Based Cancer Modeling. PLoS ONE 7 (5): e37430. doi: 10,1371 /journal.pone.0037430

Editor: Wael El-Rifai, Vanderbilt University Medical Center, Yhdysvallat

vastaanotettu: 16 joulukuu 2011; Hyväksytty: 19 huhtikuu 2012; Julkaistu: toukokuu 22, 2012

Copyright: © 2012 Kravchenko et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoittajat A filantrooppinen lahjoitus Fred ja Alice STANBACK Duke Comprehensive Cancer Center. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että adenokarsinoomat (ACS) ja okasolusyöpää (SCC) saman elinten (kuten keuhko-, ruokatorven, ja kohdunkaulan) eroavat, millainen rooli eri riskitekijöiden pelata (esim tupakointi , painoindeksi ja kehon rasvan jakautuminen, HPV-alatyyppien jne) sekä niiden kliiniset esityksiä (esimerkiksi potilailla, joilla on kohdunkaulan ja keuhkojen AC huonompi ennusteet, korkeampi strooman invaasio, metastasized helpommin, ja ovat vastustuskykyisempiä sädehoitoa kuin potilailla, joilla on kohdunkaulan ja keuhkojen SCC) [1] – [12] heidänkin osuutensa molekyylitasolla erot ACs ja SCC on myös havaittu. Esimerkiksi useampia geneettisiä muutoksia on todettu kerääntyvän SCC, tuumorisuppressorigeeneille näitä kahta alatyyppiä sijaitsevat eri kromosomeissa, ja ACS poikkesivat SCC, että ekspressiotasot apoptoosin estävän tekijän (eli surviviinin) ja kasvaimen invaasio liittyvä tekijä (eli matriisin metalloproteinaasi-2 ja -7) [13]. Perustuen samankaltaisuus ikään esiintyvyys kuvioita tunnistetaan logaritmisesti skaalattu tontteja, on ehdotettu, että kasvaimia, jotka oli yhteinen alkion solujen syntyperän, erilaistumista polkuja ja histologinen ominaisuudet voivat olla samanlaisia ​​ominaisuuksia, jotka liittyvät syövän synnyn prosesseihin, vaikka johtuvat eri elimissä [14] , [15].

Jos yhtäläisyyksiä välillä ACS ja SCC kliinisissä ja molekyylitason tutkimukset, niin samankaltaisuuksien sisällä histotypes voivat myös koskea taustalla olevien mekanismien syövän. Esimerkiksi kun oletetaan, että solupopulaatio täytyy kokea useita stokastisen tapahtumien (

m

-stages) tiellä kohti kliinisesti diagnosoitu syöpä, niin numerot tällaiset tapahtumat voivat erota ACS ja SCC. Oletimme, että tietyt yhtäläisyyksiä välillä voi olla ominaisuuksia, jotka liittyvät syövän synnyn ACS ja SCC, jotka voivat olla jopa vahvempi kuin elinspesifisessä yhtäläisyyksiä. Tämän hypoteesin testaamiseksi, arvioimme kasvainten ominaisuuksiin soveltamalla malli kuvaamaan ikä malleja ilmaantuvuus ACS ja SCC poikki syöpä sivustot käyttämällä datan suurista syövän rekisteriä. Meidän lähestymistapamme perustui ajatukseen, että potilaat on läpäistävä tietty määrä vaiheita matkalla kliinisesti diagnosoitu syöpä. Nykyinen käsitys näistä vaiheista on yleisempää kuin useimmissa olemassa oleviin malleihin Karsinogeneesin joissa oletetaan peräkkäiset mutaatiot ovat selvästi tärkeimmät syövän. Mallissa, henkilö (ei solu) on läpäistävä vaiheesta toiseen siirryttäessä; tietyissä vaiheissa yksittäiset valtiot voivat liittyä mutaatioiden herkkiä soluja. Hinnat yksittäisten tilojen välisten siirtymien eivät ole samat kaikille yksilöille. Sen sijaan, me olettaa, että nämä hinnat jaettiin väestölle ja parametrit tämän jakelun olivat aiheita arvioimiseksi. Vaihtelua nämä hinnat heijastaa vaihteluita taipumusta tiettyihin syöpiin väestön. Tässä yhteydessä määrä jätetyn vaiheissaan malli parametri (

m

-stages), joka voidaan arvioida soveltamalla mallia väestöryhmä tietoa syövän esiintymisen. Ensisijainen tutkimus tehtävänä oli verrata arvioihin

m

-stages ACS ja SCC poikki syöpä sivustoja ja löytää säännöllisyys spektrissä havaittu arvioiden. Tämä mallinnus puitteet kaappaa pohjan ominaisuuksia syövän jotka vastaavat haluttu taso syövän synnyn yksinkertaistamisen ja mahdollistaa tutkia tutkimuskysymyksiä kiinnostava. Kuitenkin, että ei ollut ainoa motivaatio miksi tämän tyyppistä mallia sovellettiin analysoitavaksi. Toinen syy oli se, että meidän alustavien analyysien [16] osoitti, että tällainen malli tarjosi paremman kuvauksen ikä kuviot esiintyvyys useimpiin syöpiä Yhdysvaltain väestöstä ikään asti 85 vuotta. Tässä artikkelissa, me osoittaa kykynsä mallin kuvaamaan iän malleja esiintyvyys useilla eri syövän sivustoja. Huolimatta hyvä kuvaus tietojen syövän ilmaantuvuutta mallin, riski mallin misspecifications on ohjattava edelleen yksityiskohtaisia ​​herkkyys tutkimuksia, jotka mahdollistavat testaus vakauden kannalta. Vaikutukset suuntausten vaiheessa diagnoosit, sukupuoli ja rotuerojen, ja ikä-periodi-kohortti (APC) vaikutukset ovat sisällyttäneet perusmalli ja ovat painopiste herkkyys tutkimuksia.

Materiaalit ja menetelmät

ikävakioitu ilmaantuvuus neljätoista ACS (keuhko, ruokatorven, mahan, paksusuolen, peräsuolen, haiman, maksan, rinta ductal, rintojen lobulaarinen, kohdun rungon, kohdunkaulan, eturauhas-, munuais-, ja munasarja) ja kaksitoista SCC (keuhko, ruokatorven, kohdunkaulan, kurkunpään, peräaukon, emättimen, huulten, kielen, lattia suun, purukumia ja muita suun, nielurisojen, ja hypopharynx) analysoitiin yli 31 vuoden aikana (1973-2003). ACS ja SCC, joka oli yli 5000 tapausta, saatiin olevasta luettelosta näkijä Site Recode ICD-O-2 (at https://seer.cancer.gov/siterecode/icdo2_d01272003) meidän määritellyn ajan (taulukko 1). Keuhkosyöpään, ACS (koodi 814) ja SCC (koodi 807) valittiin yleisin joukossa, jotka vaikuttavat keuhkoihin ja joissa on erilliset kliininen, patologinen, ja molekulaariset ominaisuudet. Kilpirauhasen AC suljettiin pois tämän analyysin, koska sen lukuisat alatyyppejä epätavallinen ikäjakauma. Taajuudet erityisen vaiheessa syöpä diagnoosi (esimerkiksi

in situ

, paikallinen, alueellinen, etäinen, ja unstaged) analysoitiin määrittämiseksi mahdollista osallistumista näiden ominaisuuksien muutoksista syövän kunkin tutkittu syövän. Vertailut iän malleja esiintymistiheys tutkittu syövät diagnosoidaan kaikissa vaiheissa yhdessä ja invasiivisia syöpiä yksin tehtiin myös.

ikä malleja esiintymistiheys neljäntoista ACS ja kaksitoista SCC tutkittiin laadusta sovittaa eri malleja. Mietimme yhden vuoden ikää välein ikäkohtaiset ilmaantuvuusluvuissa. Kaksivaiheinen mallintamisen lähestymistapaa sovellettiin kirjo näiden iästä kuvioita. Analyysi ensimmäisessä vaiheessa oli suunniteltu valita paras malli soveltamalla tunnetun syövän synnyn malleja, sukupuolen, vierintäradalla, ja vuoden tiettyä ikää malleja. Toisessa vaiheessa, paras malli ACs ja SCC oli yleistää tietojen analysoimiseksi riippumattomia, sukupuolen, vierintäradalla ja vuosi-spesifisyys.

Vähentääksemme vaikutuksia edistysaskeleita seulonta ja diagnostiikka, analysoimme syöpä esiintymistiheys kolmen jakson (1973-1983, 1984-1993, ja 1994-2003) (katso taulukko S1). Klassinen Armitage-Doll malli [17], kaksivaiheinen kloonilaajenemisen (TSCE) malli, ja useita malleja piilotettu hauraus testattiin. Meidän analyysi vahvisti johtopäätökset arvioimalla sopivuuden laadun kunkin mallin kaikille, sukupuolen, vierintäradalla, ja ajanjakso tietyn iän-malleja ACs ja SCC käyttäen χ

2 ja Fisherin kriteereihin, että haurauden malli kanssa Weibull lähtötasosta haurauden kuvataan perheen jakaumia (gamma tai käänteinen Gaussin) edellyttäen parhaiten sopii useimpien syöpien [16]. Ensin soveltanut tätä lähestymistapaa laajennettu joukko rodun sukupuolta-ajanjakson-analyysien 264 ikä malleja syövän ilmaantuvuus (taulukko S1). Analyyttinen ilmaus mallin ilmaantuvuus on:

jossa

x

on ikä syöpädiagnoosin,

m

(

m

-stages ) on useita vaiheita esiintyy aikana henkilön elämään ja johtaa syövän kehitystä,

c

(vuosissa) on parametri suurimmasta iän syövän ilmaantuvuus ikä malli, on varianssi haurautta jakelu joka heijastaa yksilön alttiuteen syöpäriski, ja n kuvaa muodon haurauden jakelu (2 ja 0 vastaa gamma-jakelu, käänteinen Gaussin jakauma, ja jakelu ehdotetut Manton et al. [18] vastaavasti). Sillä muoto ikään kuvio edustaa mallissa on enintään iän yhtä Mallissa termi ”

m

-stages” kuvaa määrä ”

m

alignant” nopeutta rajoittavaa tapahtumien, että henkilö oli matkalla on esiintyminen pahanlaatuinen kasvain (jäljempänä ”

m

” lisättiin ennen ”vaiheita” erotettavissa ”vaiheittain diagnoosi”); siten merkityksessä

m

-stages tässä ei ole tasan yksi klassinen työ Armitage-Doll [17] tai muista malleista syövän kuten MVK [19], [20] ja TSCE [19], [20]. Tavoitteena oli verrata kaikista syövistä samanaikaisesti testata yleistä oletusta eroista ACS ja SCC. Voit tehdä niin, me hyväksyi parsimonious muotoilutyylistäkään joka johti vähäinen määrä korreloivat heikosti parametreja.

Kunkin syöpä, alaikäraja syövän esiintyvyys kuvioita on analysoitava valittiin tulosten perusteella empiirisen analyysin suurimmasta ikä, jossa ei ollut syöpätapausta kirjattu näkijä rekisterissä. Alaikäraja arvio oli 30 vuotta syöpää keuhko-, vatsa-, ruokatorvi, paksusuoli, peräsuoli, haima, maksa, munuaiset, rinta- lobulaarinen, kohdun rungon ja kohdunkaulan AC, ja 15 vuotta SCC kohdunkaula, peräaukon, vulva, ja pää ja niska. Korkeimmat minimaalinen ikä oli potilaille diagnosoitu eturauhasen syöpä (40 vuotias).

Ensimmäisessä vaiheessa analyysin ikäryhmittäisten syöpien arvioitiin standardin virheitä ja ikä kuvioita sovitettiin mallin ( 1). Esimerkiksi potilailla, joilla on keuhkojen ACS, 55 ikävakioidun hinnat (vuotiaita 30-84 vuotta vanhoja) käytettiin. Toisessa vaiheessa malli yleistää analysoida ikään, vuosi- ja sukupuolihormoneja, ja rotu-erityinen kaavoja kunkin syöpämuodon (ACS ja SCC). Esimerkiksi keuhkojen AC, yhteensä 6820 malleja asennettiin: eli 55 malleja [55 ikäryhmittäinen ryhmät] x 31 malleja [31 vuotta] x 2 kuvioita [miehillä ja naisilla] x 2 kuvioita [Valkoihoisista ja Afrikkalainen-amerikkalaiset]. Yleistetty malli on:

, missä ja ovat suhteellisen riskejä lisääntynyt syövän ilmaantuvuuden naisilla ja Afrikkalainen-amerikkalaiset, vastaavasti (naisten ja 0 miehille, ja Afrikkalainen-amerikkalaiset ja 0 valkoihoiset); on kalenterivuosi, ja liittyy prosentuaalinen muutos esiintymistiheys 10 vuoden aikana. Parametrit arvioitiin käyttäen epälineaarinen regressio, painoilla vastavuoroinen varianssiin arvioitiin käyttämällä yleistynyt Wilsonin lähestymistapa [21]. Tarkkuus kuvauksen AC ja SCC-erityisiä esiintyvyys ikä malleja arvioitiin arvo

χ2 /kuvateksti

ja analysoimalla jäännösten kunkin kelpaavan normaaliuden, heteroskedastisuus, ja autokorrelaatio (käyttäen SAS, SAS Institute ; Cary, NC, Proc Model).

Tämä analyyttinen lähestymistapa käytön sallivia kaikenikäisille sisällä näkijä rekisterin analyysin, mukaan lukien aikojen yli 80-vuotias, missä laskua syövän ilmaantuvuus on havaittu useimmissa syövät. Vähenevät syövän ilmaantuvuus hinnat korkeammassa iässä on otettava asianmukaisesti huomioon onnistuneen syövän synnyn mallia; tämä ilmiö voi usein olla kahvoja malleittain tämän luokan (esim TSCE) tai jää huomiotta tutkijat [22]. Suosituin selitys laskusta tapaus hinnat korkeammassa iässä on, että se johtuu piilotettu heterogeenisyys yksittäisissä syöpäherkkyys. Mahdollisia lähteitä kuten heterogeenisyys kuuluvat eri vaiheissa diagnosoitu syövän todennäköisesti eri muotoisia ilmaantuvuus, eri osa-histologisia syöpäsairaudet, eri rotua vaikutukset ja vaikutukset geneettinen taipumus, erilaiset panokset ympäristön altistuminen, ja erilaiset vaikutukset kohortin aikana, tai molempien vuoksi aikasuuntauksia lähtöisin edistymistä lääketieteellisten tekniikoiden seulonta, ja erilaisia ​​kliinisiä interventioita (katso myös keskustelun Jašin et al. [23]). Vaikka nämä lähteet heterogeenisyys yksittäisen syöpäherkkyys voidaan ottaa huomioon käytettävissä olevien tietojen (eli rotuun, sukupuoleen, ja kohortti /kauden vaikutukset), suurin osa (esim geneettisiä vaikutuksia tai ympäristön altistuminen) on mallinnettu stokastisesti. Mallinamme strategian mukaan nimenomaisesti mallinnus vaikutuksista ensimmäisen tyypin käytettävissä olevien tietojen ja stokastinen mallintaminen toisen tyypin vaikutuksia. Erityisesti, stokastisen mallin sisältää kaksi parametria edustaa jakautuminen eri taipumus jälkeen jäljellä nimenomaisen sisällyttämisen vaikutuksia ensimmäistä tyyppiä. Nämä parametrit ovat ja. Mallissa (2), rotuun, sukupuoleen, ja ajan vaikutukset erikseen mallinnettu. Koska parsimonious muotoilutyylistäkään, vain yksi parametri vastaa heijastaa ajan vaikutus. Koska se voi olla riittävä edustamaan erilaisia ​​kauden /kohortin vaikutuksia, herkkyydessä tutkimuksissa haimme ikä-periodi-kohortti (APC) mallintamisen osaksi syövän synnyn mallin mukaan Moolgavkar et al. [24]. Tässä lähestymistavassa aikana ja kohortti vaikutukset ovat edustettuina kuin parametrisesti. Tarkemmin sanottuna APC malli liittyy syövän synnyn malli (2) saadaan vaihtamaan

jossa cohort- ja kauden parametreja ja voivat arvioimiseksi.

Tulokset

Käytimme matemaattisia malleja (1) ja (2) on näkijä aineisto. Malli (1) haettiin, sukupuolen, vierintäradalla, ja vuosikymmen liittyviä tietoja (katso taulukko S1). Tärkeimmät muuttujat luonteenomaiset Karsinogeneesin lukien määrä

m-

vaiheet (

m

), ikä maksimaalisen syöpäriskin esiintymistiheys (

c

), keskihajonta haurauden jakelu (), ja muoto haurauden jakelun (

n

), eikä se muutu merkittävästi useimpien syöpä sivustoja ajanjakso, sukupuoleen tai rotuun. Oli kuitenkin joitakin näkyviä suuntauksia tiettyjä syöpiä. Esimerkiksi siellä oli taipumusta

m-

vaiheita vähenevän ajan syöpien pään /kaulan, ruokatorven SCC, vatsasta, peräsuolesta, rinta lobulaarinen, ja eturauhasen, ja lisätä keuhkojen SCC. Miehillä oli hieman m-vaiheista kuin naaraat syöpien mahan, paksusuolen, munuaisten, ja kielen. Valkoihoiset miehet haimasyöpä oli hieman

m

-stages kuin Afrikkalainen Amerikan miehet ja hieman vähemmän

m

-stages potilaalla on kurkunpään ja kielen syöpiä. Valkoihoinen nainen, jolla on peräsuolen syöpä oli hieman vähemmän

m

-stages kuin Afrikkalainen Amerikan naisilla. Suurin osa syövistä oli hyvä malli istuvuus perustuu

χ2 /kuvateksti

arvo kuitenkin eturauhasen AC ja kohdunkaulan SCC

χ2 /kuvateksti

arvot kun se on yli vaaditaan hyvä malli istuvuus (katso Taulukko 2). Kaikista tutkituista syövistä, malli (1) oli hyvä sovi esiintyvyys kaavoja enemmistö AC ja SCC; sovitus oli epätarkempi rintasyövän, kohdunkaulan ja emättimen syöpien (kuvio 1). Tämä ero voi johtua piilevän heterogeenisyyden näistä syövistä, että ei vangiksi yksinkertainen lähestymistapa levinneisiin haurautta. Esimerkiksi kasvaimen laadut ja estrogeeni /progesteroni reseptoristatus voi tarjota lisää ja vaikuttivat merkittävästi tällaisia ​​heterogeenisuus [25].

(hinnat eri syöpiä muutetaan asteikolla samassa mittakaavassa käyttöön kaikki kuvaajat vertailussa. Alkuperäinen voidaan laskea jakamalla saatujen arvojen tontin uudelleenskaalattiin tekijä).

määrä

m

-stages määritykseen käytetään malli (1) oli parametri pääasiallisen edun tässä tutkimuksessa (taulukko 2). Ei ollut merkittäviä eroja määrän

m

-stages sisällä joko ACS tai sisällä SCC ryhmissä. Kun syöpiä saman elinten verrattiin (eli ACS ja SCC keuhkojen, ruokatorven, ja kohdunkaulan), määrä

m

-stages oli samanlaiset ACS (keuhko 9,79 ± 0,09, ruokatorven 9,93 ± 0,19, ja kohdunkaulan 8,80 ± 0,10) ja sisällä SCC (11,41 ± 0,10, 12,86 ± 0,34 ja 12,01 ± 0,51, vastaavasti); määrä

m

-stages oli suurempi SCC kuin aluelennonjohtokeskusten (p 0,05). Tämä viittaa siihen, että ACS: n ja SCC saattavat vaatia eri määrä tapahtumia syövän kehittymisen. Yleensä SCC näytti vaatia enemmän

m-

vaiheissa niiden kehittämiseen kuin ACS (kuva 2). Useimmat SCC oli yli kymmenen

m

-stages ja ACS oli alle kymmenen

m

-stages, paitsi eturauhas- ja rintasyövän lobulaarinen syöpiä. Jälkimmäinen, todennäköisesti, on kaksi ”muodot” -younger ”ja” vanhempi ”-joka poiketa potilaan ikä ilmentymä, aggressiivisuus, hoitovaste, ja suhteessa sukupuolihormonien altistumista. Viime aikoina jotkut vaikuttaisimme sellaiset muodot tekijöitä tutkittiin mekanismeja rintojen syövän synnyn [25].

Huomaa: rinta 850 – rintojen kanava karsinooma, rinta 852 – rintojen lobulaarinen karsinooma.

Jotta voidaan ottaa huomioon mahdolliset vaikutukset sukupuoleen, rotuun, ja ajanjakso, olemme mukana

R

sukupuoli

,

R

rotu

ja

F

vuoden

parametrien yleinen malli (2) (taulukko 2). Erot parametrit ja välillä syövät huomioon erilaiset kunkin ilmaantuvuusluvuissa. Parametri on ikä kuvaava ulottuvuus iässä syövän maksimaalista esiintyvyys (nykyisiä varten), ja luonnehtii muoto jakelun syöpäherkkyys väestön (jos tuotto suuret arvioitu arvoilla

, muoto on pääosin kovera eli useimmat yksilöt on alhainen taipumus, ja muun väestön on laajalti). Parametrit

R

sukupuoli

ja

R

race

kuvaavat suhteellisia riskejä syövän esiintyvyys naisilla ja Afrikkalainen Amerikan väestöstä, vastaavasti. Vahvin vaikutus sukupuolen (

R

sex

≤0.30 taulukossa 2) oli keuhko- (SCC), ruokatorven (SCC ja AC), maksa, kurkunpään, huuli, lattia suun, nielurisojen, ja hypopharynx, kun taas vahvin vaikutus rodun (

R

kilpailu

≤0.30 taulukossa 2) oli ruokatorven AC, kohdunkaulan AC, ja syöpien munasarjojen, kohdun rungon ja huuli, ja ruokatorven SCC (

R

race

= 2,75). Karakterisoi prosentuaalinen muutos esiintyvyys varten 10 vuoden ajan mukaisesti tulosten empiirinen analyysi esiintyvyys trendit: syövät ruokatorven (AC), maksa-, rinta- lobulaarinen, kohdunkaulan (SCC), peräaukon ja emättimen oli vahvin vaikutukset tämän parametrin (absoluuttinen arvo ≥50%). Arvioitu arvot

χ2 /kuvateksti

osoitti, että sovitus oli parantunut verrattuna mallin (1) (katso taulukko 2 ja Supplemental taulukko S1).

herkkyyslaskelmat mallin parametrien osoitti vakautta saadaan arvioiden. Mallin parametrit eivät olleet herkkiä a) valinta alkuperäisen /minimaalinen ikä syövän diagnosointiin ja sisällyttäminen /poissulkeminen ikäryhmässä 85 + vuotias; b) lisäämällä toisen asteen kuvataan ajan trendejä; c) erityiset kerrostuneisuus väestöryhmien (esimerkiksi 5-vuoden ikä välein); d) arvio käyttäen maksimaalista todennäköisyyttä lähestymistapaa pikemminkin epälineaarinen pienimmän neliösumman; ja e) harkitsee tiettyjen ajanjaksojen tai kerrostamiselintä väestö sukupuolen ja rodun (taulukko S1). Myös tulokset eivät merkittävästi muutu sovellettaessa APC meidän malliin. Esimerkiksi merkittäviä eroja pysyi välillä numerot

m

-stages ACS ja SCC: ACS ja SCC keuhkon (8,90 ± 0,13 ja 9,84 ± 0,13, p 0,05), ruokatorven (11,43 ± 0,31 ja 13,98 ± 0,57, p 0,05), ja kohdunkaulan kohtu (8,42 ± 1,38 ja 12,12 ± 0,28, p 0,05), tässä järjestyksessä. Useimpien syöpien, mallin parametrit eivät muutu, kun joissa APC malliin; ja

m

-vaiheessa parametri oli vakaata kaikilla syövän sivustoja. Joidenkin syöpien (keuhko SCC, ruokatorven AC, rintojen lobulaarinen, ja eturauhasen) arvioitu keskimäärin numerot

m

-stages siirtynyt noin 1,5 vaiheista, ja peräaukon syöpä se siirtynyt vieläkin enemmän. Kuitenkin suunta nämä muutokset eivät korreloineet histotype (eli ACS /SCC kasvaimen tyyppi).

Useita mielenkiintoisia vaikutuksia havaittiin analysoitaessa cohort- ja kauden parametreja (ts ja Eq . (3)). Useiden syöpien missä syntymäkohorteittain vaikutuksia havaittiin, neljä eri muodot näkyivät: 1) lisäävä vaikutus vanhemmissa kohortteja-keuhko SCC ja rinta- ductal karsinoomat; 2) lisäämällä vaikutus nuorten ikäluokkien-maksan, rinta- lobulaarinen, ja kohdunkaulan SCC; 3) lisäämällä vaikutukset till 1930-1939 kohortti myöhempien väheneminen-ACS keuhkojen ja kohdun rungon; ja 4) hieman laskeva vaikutuksia ikääntyneiden ikäluokat kanssa lisääntyminen myöhemmin alkava 1940-1949 kohortti-eturauhassyövän. Seuraavat kalenteri ajan vaikutuksia edustaa havaittiin myös: 1) ajan myötä kasvava vaikutus-ACS keuhkojen, ruokatorven, maksa-, rinta- (molemmat), ja munuaisten, ja peräaukon, emättimen, kielen, ja nielurisojen SCC; 2) niitä pienennetään vaikutuksiin-paksusuolen AC, ja SCC keuhkojen ja huuli; 3) vaikutukset oli suurimmillaan noin 1991-1995 vuosi-eturauhasen AC ja kohdunkaulan SCC (todennäköisesti johtuen käyttöönoton aktiivinen seulonta strategioita tällä hetkellä). Kaikkiaan saadut tulokset tärkein malli osoitti hyvää vakautta käyttöönoton jälkeen APC malliin.

Keskustelu

Tässä tutkimuksessa ominaisuudet syövän analysoitiin yli syöpä ja tietyissä yhtäläisyyksiä löytyivät sisältä syöpä alatyyppiä: adenokarsinoomat (ACS) ja okasolusyöpää (SCC) todennäköisesti vaatii eri määrä vaiheita syövän kehityksen kanssa enemmän

m-

vaiheita tarvitaan SCC kuin ACS. Yleisesti saadut tulokset vahvistivat ulos hypoteesia, jonka ominaisuudet syövän voi olla erityinen syöpään alatyypin (ACS tai SCC) kuin elimen /päällä. Nämä tulokset ovat yhdenmukaisia ​​muiden tutkimusten mukaan syövän synnyn voisi mahdollisesti olla informatiivinen, kun sitä sovelletaan erillisiä syöpään alatyyppeihin sijaan elimiä, koska niiden eteneminen väyliä saattaa vaihdella [15], [26], [27].

Tulokset saatu tutkimuksessamme ovat myös yhtä mieltä useista kliinisistä havaintoja ACS ja SCC. Esimerkiksi kun ACS ja SCC saman elinten verrattiin (kuten keuhkosyövän, kohdunkaulan, ruokatorven, ja sappirakon), potilailla, joilla ACS oli huonompi ennuste ja korkeammat metastaattisen hinnat, ja olivat vastustuskykyisempiä sädehoitoa kuin potilailla, joiden SCC [ ,,,0],4] – [6], [28], [29]. Tehokkuus kemoterapian osoitettu eroavan ACS ja SCC: esimerkiksi, joka on dosetakseli (antimitoottisena kemoterapia lääkitys) oli tehokkaampi hoidossa keuhkojen SCC, kun taas pemetreksedi- (antifolaatista syöpälääke) oli tehokkaampi keuhko ACS [30 ]. Erilaista immunohistokemiallisella markkereita ja niiden ennustavat arvot on tunnistettu keuhkojen ja kohdunkaulan SCC (kuten korkeampi ilmentyminen epidermaalisen kasvutekijän reseptori, sykliini B1, p53, ja COX-2) verrattuna ACS (joka oli korkeampi ilmentyminen c Myc) [31] – [33]. Myös lisääntynyt ilmentyminen alkion kantasoluilla geeniperimä, joka liittyy huono selviytyminen on havaittu keuhkojen ACs mutta ei SCC [34]. Kaiken kaikkiaan nämä tulokset vahvistavat eroja tietyissä kliinisissä ominaisuuksien ja diagnostisia markkereita välillä SCC ja ACS ja yhtyä havaintomme, että nämä erot voivat olla selvempi vuoden histotypes kuin välillä kasvaimia eri elimiin. Erot ominaisuuksiin ACs ja SCC voitiin myös havainnollistaa (välillisesti) tutkimukset useiden primaarisyöpien. Tällaiset tutkimukset osoittavat usein rinnakkaiseloon (samanaikaisesti tai eri aikaan) syöpien samantyyppisten (ACS tai SCC) eri kohdissa samassa yksilössä: esimerkiksi, sillä SCC suuontelon ja nielun ja ruokatorven, tai huuli ja ihoa; ACS rinnan ja munasarjojen ja kohdun rungon, tai eturauhasen ja virtsarakon tai paksusuolen ja peräsuolen [35] – [37].

Vaikka meidän malli pystyi paljastaa eroja ACS ja SCC, se voisi olla pystyy kuvaamaan eroja kiinteät syövät (kuten ACS ja SCC) ja ei-kiinteä syöpäsairauksia. Käytimme mallimme ikään malleja leukemiatapaukset ja non-Hodgkin-lymfooman päässä näkijä rekisterin tiedot. Se osoitti, että leukemia (5,24 ± 0,07) ja ei-Hodgkinin lymfooma (4,29 ± 0,04) oli vähemmän

m

-stages kuin kiinteät syövät, kuten ACS (7,8-9,8) ja SCC (10,2-13,8). Saadut tulokset olivat yhtä mieltä tutkimuksissa muiden tutkijoiden, jotka osoittivat, että ei-kiinteitä pahanlaatuisia kasvaimia todennäköisesti tarvitaan vähemmän stokastinen tapahtumia /vaiheissa niiden kehittämiseen kuin kiinteiden syöpien [38], [39]. Jälkimmäinen on usein premaligneja vaurioita kauan ennen syöpä on kliinisesti diagnosoitu mikä antaa meille mahdollisuuden oletuksen, että jotkut okkulttisen vaiheiden kiinteiden syövän kehityksen tuloksena suuremman määrän vaiheita esiintyy yksittäisissä.

saadut tulokset mallimme osoittivat että tietyt ACs kuten lobulaarinen rintasyöpä tai eturauhassyöpä oli enemmän vaiheissa keskimäärin kuin muualla ACS. Verrattuna muihin tutkimuksiin, meidän tulokset olivat yhtä mieltä niiden tulokset osoittavat eroja, esimerkiksi rintasyövän ja useita muita ACS: eli rintasyöpä erosivat sen somaattisen mutaation kirjo ACS paksusuolen, peräsuolen ja haiman johtavat johtopäätös, että rintojen epiteelisolujen saattavat altistua eri tai tyyppejä syöpää tai käytä erottuva korjaus- [40], [41].

Vuodesta menetelmiin näkökulmasta lähestymistapamme voidaan tarkastella historiallisesta näkökulmasta kehittää syövän synnyn malleja, levitettiin ikä malleja ilmaantuvuus eri syöpiä. Se on edelleen aihe tieteelliseen keskusteluun siitä, miten tarkasti mallin ja millaista tietoa voitaisiin saada niistä [42]. Armitage ja Doll ensimmäinen osoitti, että ikä-kuolleisuus [17] ja myöhemmin, ikään ilmaantuvuus [43] kuviot tiettyjen epiteelisyövissä voitaisiin verrannollinen solun tapahtumien (kuten mutaatiot) mukana muodostumista pahanlaatuinen kasvain. Kehitetty myöhemmin Moolgavkar ja Knudson [44], ja Tan [45] Kaksivaiheinen kloonilaajenemisen (TSCE) sekä muiden monivaiheinen kloonilaajenemisen (MSCE) malleissa on erilaiset biologiset tulkintoja vastaa vaiheiden: esimerkiksi, että TSCE malli tämä parametri liittyy läheisesti edistämiseen valmiiksi pahanlaatuisia soluja. Ymmärrys

m

-stages mallissamme eivät ole täysin merkitystä itse edellä, sekä niillä, myöhemmin yleistyksiä TSCE malli pystyy kirjanpitokäsittelymenetelmäksi monille peräkkäisen kierrosta kloonilaajenemisen eri kasvu [ ,,,0],46], [47]. Koska väestöpohjainen, mallimme pitää henkilö tietyllä

m

-vaiheessa etenee syöpään puhkeamista. Siirtyminen yksittäisen yhdestä

m

-vaiheessa seuraavaan voitaisiin tulkita yleistää ”syöpää aiheuttava tapahtuma”, joka tapahtui tietyllä nopeudella liittyy matemaattisesti mallintaa parametreja: eli parametrin liittyy keskimäärin siirtymisnopeudella välillä

m

-stages, ja parametrit haurautta jakelun (ja) kuvattava tämän prosentin väestön. Syöpä-tietty määrä

m

-stages voidaan arvioida yhtenä mallin parametrien mahdollistaa vertailun

m

-stages keskuudessa syöpämuodon ja niiden ACS /SCC tyyppi. Siirtymiset

m

-stages mallissamme voi liittyä mutaatioita, haitallisia epigeneettiset tai strooman tapahtumia. Kuitenkin määrä

m

-stages meidän analyysi ei täysin vastaa määrää onkogeenisten /molekyylitason muutoksia, koska useat karsinogeenisia molekyylitason muutoksia voi esiintyä samassa

m

-vaiheessa [48 ].