Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Useat tutkimukset ovat osoittaneet yhdistyksen välillä nivelreuma (RA) ja lymfoproliferatiiviset maligniteetit, mutta patogeeniset mekanismit ovat edelleen epäselviä. Tutkimme 1) lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten ja kiinteiden kasvainten aikuisilla RA yksilöityjen ensihoidon ja 2) mahdollinen välittäjänä veren eosinofilia kloonista kehitys syövän näillä potilailla.

Methods

From Copenhagen Primary Care Differential count (

CopDiff

) Tietokanta tunnistimme 356196 yksilöiden ainakin yksi ero solumäärä (DIFF) käsittää eosinofiilien määrä vuosina 2000-2007. Näistä yksi DIFF oli satunnaisesti valittu (indeksiin DIFF). Linkittämällä Tanskan National Patient Register, me luokiteltu valitut henkilöt tunnetuilla pitkäaikaisen (≥3 vuotta) tai äskettäin puhjennut ( 3 vuotta) RA ennen indeksin DIFF. Lisäksi kohortti ryhmiteltynä hallinta perusterveydenhuollossa tai erikoissairaanhoidossa. Tanskan Syöpärekisterissä me selville syöpäsairauksia neljän vuoden kuluessa indeksin DIFF. Käyttämällä monimuuttuja logistinen regressio, kertoimet suhdeluvut (OR) laskettiin ja oikaistu sukupuolen, iän, vuosi, kuukausi, eosinofilia, samanaikaisia ​​olosuhteet ja C-reaktiivisen proteiinin (CRP).

Tulokset

921 potilaalla oli äskettäin puhjennut RA ja 2578 oli pidempi taudin kesto. Seitsemänkymmentä kolme prosenttia RA potilasta hoidetaan perusterveydenhuollossa. Kun tulokset vakioitiin sukupuolen, iän, vuosi, ja kuukausi, eikä äskettäin puhjennut eikä pitkäaikainen RA liittyi tapahtuman lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten tai kiinteiden syöpien. Nämä riskiestimaattien eivät muutu eosinofilia, CRP, ja muut sairaudet sisällytettiin malleja.

Johtopäätökset

Tässä suuren kohortin nivelreuma- lyhyen tai pitkän ajan rekrytoitiin ensihoidon resurssi, RA ei liittynyt suurentunut lymfoproliferatiivisten tai kiinteiden syöpien aikana 4 vuotta seurannassa, kun malleja oikaistiin sekoittavien tekijöiden. Eosinofilia veressä ei voitu tunnistaa välittäjänä syövän kehityksen nykyisessä ympäristössä.

Citation: Andersen CL, Lindegaard H, Vestergaard H, Siersma VD, Hasselbalch HC, de Fine Olivarius N, et al. (2014) riski lymfooma ja Solid Cancer keskuudessa nivelreumapotilailla on Primary Care asetukset. PLoS ONE 9 (6): e99388. doi: 10,1371 /journal.pone.0099388

Editor: Ken Mills, Belfastin yliopisto, Iso-Britannia

vastaanotettu: 13 helmikuu 2014; Hyväksytty: 14 toukokuu 2014; Julkaistu: 10 kesäkuu 2014

Copyright: © 2014 Andersen et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Christen Lykkegaard Andersen kiittää Tanskan Cancer Society, joka on myöntänyt kolmivuotisen apurahan (2010-2013). Tekijät haluavat myös ilmaista kiitollisuutensa Eva Henry Frænkels ”muistomerkki perusta ja Axel Muusfeldts muistomerkki perustan taloudellista tukea. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

välinen yhteys nivelreuma (RA) ja syöpä on tutkittu useissa pääosin sairaalassa perustuvat tutkimukset. Nämä ovat osoittaneet, että kaiken syövän esiintyminen nivelreuma- on vain hieman korkeampi kuin terveillä henkilöillä, kun taas kohonnut riski luvut on raportoitu useiden eri syöpien mukaan lukien leukemia [1], ei-melanooma ihosyöpää [2], ja keuhkosyöpä [3], [4]. Erityisesti Lisääntynyt riski vaihtelee 50%: sta 200%: lymfoproliferatiivisten maligniteettien erityisesti diffuusi suuri B-solu lymfooma, on johdonmukaisesti raportoitu aikaisemmissa tutkimuksissa RA ja syöpään [5] – [7]. Suhteellinen syöpäriskiä on raportoitu olevan suurimmillaan ensimmäisen vuoden seurantajakson vaikka lisääntynyt riski luvut on havaittu, kun jopa 20 vuoden seurannan [8], [9].

Kaksi suuret reittejä on ehdotettu osuus yhdistyksen välillä RA ja maligniteetin: ulkoisia pro-kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle sairauden kulkuun reumalääkkeiden (DMARD) [10], [11]; ja luontainen pro-kasvaimia aiheuttavalle vaikutukselle liittyvät sairauden aktiivisuutta [6] – [8], [12] – [14]. Viimeaikaiset tutkimukset osoittavat, että RA, joilla oli aktiivinen sairaus on lisääntynyt riski pahanlaatuisten lymfoomien, verrattuna RA potilailla, joilla on alhainen taudin aktiivisuuden tai peruutuksen [6] – [8], [12] – [14]. Siten kanavat, joita aktiivinen nivelreuma määrätä suurentunut lymfooman huonosti. Tässä yhteydessä eosinofiilinen granulosyyttien on olennainen ehdokas. Eosinofilia (≥0.5 x 10

9 eosinofiilien /l perifeerisessä veressä) voi indusoida infektioita ja tulehdusta, mukaan lukien tulehduksellisten prosessien mukana kiinteiden ja hematologisten maligniteettien [15] – [17]. Aktivointi eosinofiilien voi johtaa elinvaurioita riippumatta syy eosinofiliaa [16], [18], [19]. On raportoitu, että eosinofilia on melko yleinen löydös potilailla reumatologisissa poliklinikoilla, joiden arvioitu esiintyvyys 7,7% [20]. Sitä paitsi, eosinofilia on yhdistetty ennustetta ja vakavuudesta extra-niveloireet nivelreumassa [21]. Yhdessä nämä havainnot tukevat käsitystä, että eosinofiliaa voi liittyä syöpäriskin RA.

tavoitteena Tämän tutkimuksen on kaksi tavoitetta: 1) tutkia lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten ja kiinteitä kasvaimia aikuisilla RA tunnistettu in ensihoidon ympäristössä, ja 2) tutkimaan mahdollisia välittäjänä veren eosinofilia kloonista kehitys syövän näillä potilailla.

Methods

Ethics lausunto

tutkimuksen hyväksyi Tanskan Data Protection Agency (journal no: 2013-54-0507), ja ei tarvitse hyväksyntää institutionaalinen Review board tai eettisen arvioinnin hallituksen mukaan Tanskan lainsäädännön. Potilaan tiedot nimettömiksi ja tunnistamattomiksi ennen analysointia ja kliinistä kirjaa käytetty. Potilaan suostumus ei ole pakollinen tällaisen tutkimuksen Tanskassa.

Potilaat

Kööpenhaminan yleislääkäreiden ”Laboratory (CGPL) (nimettiin valittavat laboratorio Pääkaupunkiseudun alkaen 01.01.2013) säädetään laboratoriopalvelut kaikille yleislääkäreiden (GPS) Kööpenhaminan alueella, joka kattaa noin 1,2 miljoonaa asukasta. CGPL on International Organization for Standardization (ISO) akkreditointi ja on tallennettu kaikki laboratoriotuloksia vuodesta 01.05.2000. Kööpenhaminan Primary Care Differential Count (

CopDiff

) Tietokanta sisältää tulokset kaikista ero solumäärä (DIFF) pyytämä yleislääkärit Kööpenhaminassa 01.05.2000 ja 25.01.2010. Jokaisesta 359950 ainutlaatuisia, aikuisten yksilöiden (ikä 18-80 vuotta), joilla on vähintään yksi DIFF vuosina 01.01.2001 31.12.2007, yksi DIFF (eli indeksi DIFF) käsittää eosinofiilien määrä valittiin tietokoneella satunnaislukuja (n = 356196), katso (kuvio 1). Valitut henkilöt luokiteltiin mukaan vallalla veren eosinofilia (kuva 2). Jos on käytettävissä, taso C-reaktiivisen proteiinin (CRP), luokitellaan ”lisääntynyt” (≥10 mg /l) vs. ”normaali” ( 10 mg /l), saatiin myös (n = 229511). Lisäksi me tallennettu joko toinen DIFF oli tehty alle 6 kuukautta ennen pyynnön (n = 32475) ja onko eosinofilia oli myös läsnä tässä DIFF. Huomasimme, että strategiamme on satunnaisesti valita yksi DIFF per yksilö arvioida ilmaantuvuus määritellyn tuloksia oli mahdollista kahdesta syystä. Ensinnäkin, se tarkoitti, että meillä ei tarvitse valvoa henkilöille, jotka tuli kohortin useita kertoja eri ajankohtina. Toiseksi pyrimme minimoimaan valvonta bias jotka näyttivät todennäköisempää, jos esimerkiksi olimme valinneet ”ensimmäinen DIFF” tai ”DIFF lähimpänä tuloksista edun” [22]. Ajanjakso valitsimme indeksi DIFF valinta oli peräisin 01.01.2001 sijasta alusta

CopDiff

tietokanta (01.05.2000), koska halusimme arvioida, onko mahdollista eosinofilia oli pitkäaikaista (6 kuukauden kuluessa ennen indeksin DIFF). Lisäksi, koska kaikki yksilöt olivat olevan kiinteä 4-vuoden seuranta jälkeen indeksi DIFF, me ulkopuolelle vertailuissa jälkeen 31.12.2007 (kuva 2).

CGPL, Kööpenhamina yleislääkäreiden ”Laboratory; CopDiff, Kööpenhamina Primary Care Differential Count tietokanta; CRS, Tanskan Civil rekisteröintijärjestelmä; DIFF, ero cell count; GP, yleislääkäri.

marraskuussa 2013

CopDiff

tietokantaan liittyi Tanskan Syöpärekisteri (DCR), joka sisältää tiedot kaikista maligniteetteja Tanskassa vuodesta 1942 ja jonka tiedot ovat pakollisia [23]; ja Tanskan National Patient Register (NPR), joka sisältää tiedot kaikista yhteydet sairaaloiden Tanskassa vastuuvapauden diagnooseista ja kirurgisten [24]. NPR myös poliklinikalla kontakteja. Säädä mahdollisesti sekoittavia by samanaikaisia ​​olosuhteet, me lasketaan Charlson n liitännäissairauksia Index (CCI) [25] sairaalasta yhteydet kirjattu NPR kolme vuotta ennen indeksin DIFF. Tiedot esiintyminen RA ennen indeksin DIFF arvioitiin sairaalasta kontakteja NPR ja perustuvat kansainvälisen luokituksen Disease, ICD-8-koodit: 712,39 (käytetty 1977-1993) ja ICD-10-koodit: M05, M06 (käytetty 1994-läsnä). RA luokiteltiin äskettäin ( 3 vuotta) tai pitkäaikaisia ​​(≥3 vuotta) mukaan päivämäärä ensimmäinen esiintyminen (vuodesta 1977) ennen indeksin DIFF. Aiemmin Pedersen

et al

raportoitu, että RA diagnoosit NPR perustuu tallenteita sairaaloista voidaan hyödyntää epidemiologisia tarkoituksiin, jos luontainen tietorajoituksia katsotaan [26]. Potilaat määriteltiin olevan ”ensihoidon onnistui RA”, jos ne on saatettu uudelleen ensihoito niiden viimeisimmät kosketukseen reumatologian osasto ennen indeksin DIFF.

Tulokset määriteltiin ilmaantuvuus seuraavien diagnoosit kirjataan DCR yli neljän vuoden kuluessa indeksi DIFF: 1) lymfoproliferatiiviset maligniteetit määritellään ICD-10 koodit: C81, C82-C85, ja C91; ja ICD varten Oncology (ICD-O) morfologiset koodit alueella: 9590/3 /-9729 /3 /. Diffuusi suuri B-solujen lymfooma määritellään ICD-10-koodin C83.3 ja ICD-O morfologiset koodit 96793, 96803 ja 96843. Solid syövän määritellään seuraavasti: suuontelon ja nielun (C00-C14, C462), ruoansulatuskanavan (C15- C26), hengityselimiä lukien rinta- elinten (C30-39, C450), luut, nivelet ja nivelrusto (C40-C41), ihon (C43-C44, C460), mesothelium ja sidekudoksen (C451-C459, C461, C463, C467, C468, C469, C47-C49, B210), rinta (C50), naisen sukuelimet (C51-C58), miehen sukuelimet (C60-C63), virtsateiden (C64-C68, D090-D091, D301-D309 ; D411-D419), silmä ja keskushermosto (C69-C72, C751-C753, D32-D33, D352-D354, D42-D43, D443-D445), ja umpirauhasissa (C73-C74, C750, C754-C759 ).

tilastollinen

jotta julkista ensimmäinen tarkoitus tutkia lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten ja kiinteiden kasvainten aikuisilla, joilla tunnistetaan RA, käytimme monimuuttuja logistisen regression laskea kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmille alueille ), jossa 95%: n luottamusväli (CI) neljän vuoden esiintyvyys lymfoproliferatiivisten maligniteettien ja kiinteiden syöpien seuraava indeksi DIFF. Syrjäisimmillä alueilla on raportoitu ilman säätö, ja jälleen säätämisen jälkeen mahdollisten sekoittavien tekijöiden (sukupuoli, ikä [neliömäinen], vuosi, ja kuukausi DIFF näytteenotto). Mitä meidän toinen tavoite, tutkimaan mahdollisia välittäjänä veren eosinofilia kloonista kehitys syövän nivelreumapotilailla, käytimme samaa mallia mahdollisten sekoittavien tekijöiden, mutta oikaistu ehdokas välittäjien taudin (eosinofilia, kilpailevat samanaikaisia ​​olosuhteet, ja tulehdus) vaiheittain tavalla, jotta voidaan analysoida vaikutuksia välittäjien peräkkäin. Katsaus muuttujat sisältyvät analyyseihin nähdään kuvassa 3. Yksilöt, jotka oli jo diagnosoitu syöpä (kirjattu DCR vuodesta 1977) jätettiin pois riskianalyysejä. Jotta voidaan ottaa huomioon useita tilastollisia testejä, P-arvot alle 0,0033 pidettiin merkittävinä, koska se ohjaa väärä löytö korko 5% käyttäen Benjamini-Hochberg menetelmä [27]. Kaikki analyysit ja laskelmat suoritettiin SAS versiossa 9,2 (SAS Institute Inc., Cary, NC, USA).

Tulokset

keski-ikä (SD) koko tutkimusväestöstä oli 48,3 vuotta (16,7), jossa on naaras: mies suhde 1,38 (208691/151259); katso (taulukko 1). Vuodesta 1977 ja ennen indeksin DIFF, 1167 potilasta (0,3%) oli diagnosoitu lymfoproliferatiivinen syövän ja 22541 (6,3%) oli kokenut kiinteä syöpä. Kaikkiaan 14,406 potilasta (4,0%) oli eosinofilia.

359950 yksilöitä, 3499 (1,0%) oli diagnosoitu RA mukaan NPR. Näistä 921 oli diagnosoitu kolmen vuoden aikana ennen indeksin DIFF (joka puhkeaa varhain), ja 2578 todettiin aikaisemmin kuin tämä (pitkäaikainen RA); katso (taulukko 1). Keskimääräinen ikä potilailla, joilla on äskettäin puhjennut ja pitkäaikainen RA oli 56,9 ja 60,2 vuotta vastaavasti, naispuolinen: miespuolinen suhde 3,15 ja 2,95. Seitsemänkymmentä kolme prosenttia RA potilasta hoidetaan perusterveydenhuollossa aikaan indeksin DIFF verinäytteen ottoa. Myöhemmässä neljän vuoden ajanjakson, neljätoista RA potilaista kehittyi lymfoproliferatiivinen syövän ja kiinteä syöpä diagnosoitiin 241 RA potilailla (taulukko 1). Yleinen ilmaantuvuus lymfoproliferatiivisten syövän ja kiinteiden syöpien yli neljän vuoden kuluessa indeksin laskenta olivat 61 ja 1078 per 100000 henkilötyövuotta, vastaavasti. Muita lähtötilanteesta aihe ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.

oikaisemattomaan analyyseissä, potilailla, joilla on pitkäaikainen RA oli suurentunut riski lymfoproliferatiivisten syöpään (OR [95% CI] = 1,92 [1,08-3,39]) ja kiinteä syöpä ( 1.92 [1,65-2,22]), kun vastaava riski arviot olivat lähellä ykköstä potilailla, joilla on äskettäin puhjennut RA (taulukko 2). Kun säätämisen demografisia ominaisuuksia, neutraali Syrjäisimpien alueiden lymfoproliferatiivisten tai kiinteä syöpä havaittiin myös potilailla, joilla pitkäaikaista RA (1,31 [+0,74-+2,33] ja 1,10 [0,94-1,28], tässä järjestyksessä). Säätö eosinofilia, CRP ja samanaikaisia ​​sairauksia ei muuttanut jonkin riskiestimaattien. Kun teet alaryhmäanalyysissä varten diffuusi suuri B-solujen lymfooma, ja myös sekoittavat ja välittäjien malleissa, emme noudata mitään yhteyttä RA (syrjäisimpien alueiden 1,41 [0,44-4,45] ja 1,88 [0,25-13,96] varten pitkäaikaista ja äskettäin puhjennut RA, vastaavasti). Nämä arviot eivät muutu kuitenkaan sekoittavat ja välittäjiä: syrjäisimmät alueet olivat 2,17 (0,69-6,81) ja 2,03 (0,28-14,49) ja pitkäaikaista ja äskettäin puhjennut RA, vastaavasti.

Keskustelu

tässä tutkimuksessa perustuu potilasta

CopDiff

tietokannan RA viimeaikaisten tai pitkäaikaisesta kestosta ei liittynyt suurentunut lymfoproliferatiivisten pahanlaatuisten kasvainten tai kiinteän syövän kuluessa 4 vuoden määräajassa. Tarvittiin odotettavissa välittäjien, esim. eosinofilia, tulehdus, ja muut sairaudet tulokset olivat samanlaiset. Vaikka puuttuminen yhdessä useimpien kiinteiden syöpien sopusoinnussa aiempien tulosten, suurin osa aiemmista tutkimuksista raportoitu ylimäärä lymfoproliferatiivisten maligniteettien keskuudessa nivelreumapotilaiden [7] – [9], [12], [28] – [30]. Kuitenkin potilaat Näihin tutkimuksiin rekrytoitiin perusteella sairaalan yhteystiedot [4], [8], [30] tai RA rekistereistä [9], [12], [28], [29]. Tiedot RA rekisteröi erityisesti tarjoavat yksityiskohtaisia ​​potilastiedot korkealaatuisia koskevat RA, suunnastaan, komplikaatiot, ja samanaikaisia ​​sairauksia. Niinpä tutkimukset perustuvat joko näiden resurssien on vaarassa raportoinnin assosiaatioita RA ja maligniteettien vuoksi jatkotutkimuksiin johdettu lisääntynyt tietoisuus kunnon [22].

CopDiff

väestöstä kerätään jatkuvasti ilman rajoituksia siitä, miksi DIFF pyysi GP, joka yhdessä tietokoneen käytöstä syntyvän satunnaisessa indeksin vertailuissa vähentää valvonta bias. Lisäksi suurin osa RA tutkimuspotilaat hoidettiin perusterveydenhuollossa. Tanskassa biologiset ja monimutkaisia ​​ei-biologisia hoitoja tarjotaan yksinomaan erikoissairaanhoidossa. Siksi suurin osa potilaista olevassa kohortissa voidaan olettaa olevan lievä sairaus.

Tutkimus on rajoituksia. Ensinnäkin

CopDiff

tietokanta on peräisin populaatiosta, joka voi esiintyä kohonnut valkosolumäärä ja taustan sairastavuuden kuin väestössä yleensä. Käyttö regressioanalyysimme on 4-vuoden esiintyvyys kuitenkin varmistaa, että toimenpiteet ylimääräisen riskin (OR) voidaan tulkita riippumatta taajuuden syöpien tutkimuksessa ja OR voidaan näin ollen katsoa olevan pätevä arvio ylimääräisen riskin väestössä samoin [31]. Toiseksi seuranta-aika on vain 4 vuotta valittiin optimoimiseksi kyky yhteys RA tapaus syöpä. Siten emme voi sulkea pois, että jotkut RA liittyvät maligniteetit ilmestyi pidemmälle ajassa johtuen latenssiaika syövän kehitystä. Kolmanneksi tietoa lääkehoitoa ei ollut saatavilla. Tietääksemme vain yhdessä tutkimuksessa on löytänyt yhdistyksen välillä käytön tietylle reumalääkkeiden, TNF-estäjät, ja syöpä [10], kun taas kaikki muut tutkimukset eivät ole nämä tulokset vahvistava [32], [33] . Lopuksi, meillä ei ollut mahdollisuuksia saada tietoa painoindeksi, tupakointi, alkoholin, liikunta kuvioita tai suvussa sairaus. Tupakointi on hyvin tunnustettu riskitekijä kehittämiseksi RA ja keuhkosyöpää, ja tupakoinnin ihmisten keskuudessa RA on suhteellisen korkea [3]. Nämä riskitekijät eivät ole selvästi sidoksissa lymfoproliferatiiviset syöpäsairauksia [34], [35].

Erityisiä vahvuuksia Tutkimuksen kuuluu se, että kaikki pahanlaatuinen diagnoosit olivat peräisin DCR joka perustettiin vuonna 1942 ja jonka tiedot ovat pakollisia. Voimassaoloaika DCR optimoidaan säännöllisillä laadunvalvonta rutiinit sovellettu päivähavaintoja tuotannon manuaalinen koodaus ja tietojen validointi. Esiintyvyys kiinteiden syöpien 1.078 per 100.000 henkilövuotta vertailee myös kansallisten esiintyvyys 1.205 per 100.000 henkilövuotta [36]. Tämä viittaa siihen, että

CopDiff

tietokantaan osallistujat eivät eroa merkittävästi väestön suhteen syövän esiintyvyys. Lisäksi havaitsimme ikä ja sukupuoli jakaumien joukossa nivelreumapotilaiden jotka vertaavat hyvin lukuihin Pohjoismaista, mikä lisää tutkimuksen pätevyys [37], [38].

Yhteenvetona perustuu tähän suuri väestö yksilöiden tunnistettu ensihoidon ympäristössä, ei varhainen eikä pitkäaikaista RA liittyi suurentunut lymfoproliferatiivisten tai kiinteiden syöpien kuluessa 4 vuoden määräajassa. Nivelreuma- hallinnoidaan Tanskan terveyskeskuksessa järjestelmää, yleensä lievä sairaus, joka saattaa selittää puuttuessa yhdessä lymfoproliferatiivinen pahanlaatuisia kasvaimia on raportoitu aikaisemmin keskuudessa RA potilailla erikoissairaanhoidossa. Eosinofilia veressä ei voitu tunnistaa välittäjänä syövän kehityksen nykyisessä ympäristössä.

Kiitokset

Tekijät haluavat myös ilmaista kiitollisuutensa Willy Karlslund, tutkimuksen yksikkö Yleislääketieteen vuonna Kööpenhamina, Tanska taitava teknistä tukea.