Krooninen sairaus

tiivistelmä

Aiemmat havainnointitutkimukset ovat raportoineet assosiaatiot eturauhassyöpä ja alfalinoleenihappo (ALA). Kuitenkin vain harvat tutkimukset ovat voineet tutkia tätä suhdetta etu- ja hyvin hallinnassa asetukset. Lisäksi tutkimuksia ei määritellä, onko yhden emäksen monimuotoisuus (SNP), jotka vaikuttavat ALA aineenvaihduntaan liittyvät tähän yleisin syöpä. Tämän tutkimuksen tarkoituksena oli tutkia assosiaatioita eturauhasen tasojen ALA, SNP ja eturauhassyövän-erityinen biomarkkereita otetuista näytteistä edellisestä satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa suoritettiin käyttäen esikirurginen mallia ja jotka testattiin vaikutuksia pellavansiemenöljy lisäravinteiden, rikas lähde ALA ennen eturauhasen (n = 134). Seerumin prostataspesifisen antigeenin (PSA) oli määrätietoinen ja immunohistokemia avulla arvioitiin kasvaimen leviämisen rate (Ki67). Eturauhasen ALA määritettiin kaasukromatografialla. Seitsemän aiemmin tunnistettu SNP liittyy delta-6-desaturaasin aktiivisuutta (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458 ja rs968567) testattiin yhdistysten eturauhasen ALA, PSA ja Ki67. Huolimatta kuluttavat seitsemän kertaa enemmän ALA päivässä, miesten pellavansiemenet käsivarteen oli samanlainen kin määrinä ALA miehiin nähden ei vievää pellavansiemenöljy. Tasoittamattomina analyysissä oli merkittäviä positiivinen yhteys eturauhasen ALA ja PSA (ρ = 0,191, p = 0,028) ja Ki67 (ρ = 0,186, p = 0,037). Säätämisen jälkeen covariates (pellavansiemenöljy, ikä, rotu, BMI ja statiini-käyttö) yhdistyksen välillä ALA ja PSA pysyivät (p = 0,004), mutta oli hieman vaimentunut varten Ki67 (p = 0,051). Emme havainneet assosiaatioita tahansa SNP tutkittu ja eturauhasen ALA; kuitenkin malleja PSA oli merkittävä vuorovaikutus rs498793 ja ALA sekä Ki67 oli merkittävä vuorovaikutus ALA ja rs99780 ja rs174545. Itsenäinen ja käänteinen yhdistysten välillä ei havaittu rs174572 ja Ki67. Tämä tutkimus antaa näyttöä, että eturauhasen ALA, riippumatta määrästä ALA kulutetaan, on positiivisessa yhteydessä biomarkkerit aggressiivinen eturauhassyöpä ja että geneettinen vaihtelu voi muuttaa tätä suhdetta.

Citation: Azrad M, Zhang K, Vollmer RT Madden J, Polascik TJ, Snyder DC, et ai. (2012) Eturauhasen alfalinoleenihappo (ALA) Onko positiivisessa yhteydessä Aggressiivinen Eturauhassyöpä: Suhde joka voi riippua geneettistä vaihtelua ALA Metabolism. PLoS ONE 7 (12): e53104. doi: 10,1371 /journal.pone.0053104

Editor: Rui Medeiros, IPO, Inst Port Oncology, Portugali

vastaanotettu: 20 elokuu 2012; Hyväksytty: 23 marraskuu 2012; Julkaistu: 28 joulukuu 2012

Copyright: © 2012 Azrad et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Rahoitusta tämän tutkimuksen antamien National Institutes of Health (CA85740, CA07464830, ja M01-RR-30). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Tällä pellavansiemenet Tutkimuksessa käytetty lahjoitti ENRECO, Inc. Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Yksi kuudesta American men diagnosoidaan eturauhassyöpä elinaikanaan, ja vuosittain yli 33000 miehet kuolevat tähän tautiin [1]. Tekijät, jotka erottavat veltto aggressiivinen sairaus ei vielä tunneta. Koska eturauhassyöpä on länsimaisten, on arveltu, että sekä geneettiset ja ympäristötekijät merkittävä rooli sen etiologiassa. Ruokavalio pidetään yhtenä tärkeimmistä muunneltavissa ympäristöön vaikuttavia tekijöitä taudinkulku [2].

saanti ravinnosta omega-3 monityydyttymättömiä rasvahappoja (PUFA) ehdotetaan liittyvän patogeneesiin ja etenemiseen eturauhassyövän [3 ]. Vaikka 20 hiilen eikosapentaeenihapon (EPA) katsotaan olevan suojaavia [4], sen 18 hiili- esiaste, alfalinoleenihappo (ALA), on yhdistetty suurentunut eturauhassyövän joissakin (mutta ei kaikissa) tutkimuksissa [5 ], [6]. Koska epäjohdonmukaisia ​​tuloksia epidemiologisista tutkimuksista, meta-analyysi 16 tutkimuksissa todettiin, että on olemassa puute Merkitsevä yhteys ravinnosta ALA ja riski eturauhassyövän [7]. On mielenkiintoista, että meta-analyysissä havaittiin, että korkeampi fysiologiset tasot ALA seerumista, punasoluja tai rasvakudoksen, liittyi 54% suurempi riski eturauhasen syöpä [7]. Ristiriita välinen ravinnon ALA ja eturauhassyövän riskiä ja fysiologista tasoa ALA ja eturauhasen syöpä voi olla funktio on vaikea koota tarkkoja ruokavalion tietoja. Kuitenkin ristiriita voi liittyä vaihtelua metaboliaan ALA.

Tissue tasot ALA ovat osittain riippuvaisia ​​ravinnon saanti. Myös delta-6-desaturaasi, desaturaasientsyymin joka katalysoi nopeutta rajoittava vaihe ALA aineenvaihdunnan määrittää tasot kudoksissa ALA. Tämä entsyymi on ilmaistu pääasiassa maksassa, mutta muissa elimissä, mukaan lukien eturauhasen, ja ravinnosta PUFA on osoitettu säätelemään ilmentymistä kudoksessa [8]. Lisäksi ruokavalion linolihappo (LA) vaatii delta-6-desaturaasi biosynteesin arakidonihapon ja siten kilpailee ALA varten desaturaasi [8]. Täten korkeampaa LA ALA suhde, kuten nähty länsimaisessa ruokavaliossa, johtaa muutos, joka suosii LA ja estää ALA aineenvaihdunta [9]. Lisäksi geneettinen vaihtelu on tärkeä rooli ALA aineenvaihduntaan. Yhden emäksen monimuotoisuus (SNP) ja lähellä

FADS2-

, koodaavan geenin delta-6-desaturaasi, ovat olleet erittäin liittynyt tasot ALA Punasolujen plasman ja seerumin aikaisemmissa väestön geneettiset tutkimukset [10], [ ,,,0],11] ja kattavat genomin laajuinen yhdistys tutkimukset [12], [13]. Tutkimukset ovat osoittaneet, että kun läsnä on pieniä alleelin useita SNP: t liittyy merkittävästi korkeampia veren ALA [10] – [13]. Vahva ja johdonmukainen yhdistysten raportoitu SNP tällä geneettinen alueella osoittavat, että geneettinen vaihtelu muuttaa delta-6-desaturaasin aktiivisuutta, toiminnallisuus, tai lauseke, jolloin modifioitu ALA aineenvaihdunnassa [14]. Rooli, että geneettinen vaihtelu soittaa eturauhaskudoksessa tasoilla ALA ja eturauhasen syöpä on tällä hetkellä tuntematon, mutta optio tutkimuksen [15].

Toistaiseksi ei ole ollut kliinisiä kokeita, jotka ovat tutkineet vaikutuksia ruokavalion ALA lisäravinteen miesten eturauhassyövän [7]. Kuitenkin edellisessä vaiheessa II satunnaistetussa kliinisessä tutkimuksessa (RCT), ruokavalioita, täydennettiin 30 g /d flaxseed ja tarjotaan 6,51 g /d ALA, testattiin ruokavalion kanssa normaalin ALA saanti miehillä diagnosoitu paikallinen eturauhassyöpä varten ~31 päivää ennen eturauhasen [16]. Miesten pellavansiemenet aseiden oli huomattavasti pienempi kasvain leviämisen hinnat prostatektomia kudoksessa. Edellisessä tutkimuksessa edellyttäen ainutlaatuisen mahdollisuuden tutkia assosiaatioita eturauhasen ALA, SNP liittyy delta-6-desaturaasin aktiivisuutta, ja biomarkkereita aggressiivinen tauti esim proliferaationopeus (Ki67) ja seerumin PSA miehillä kuluttavat suuren ALA ruokavalio vs. säännöllisesti ALA saantia. Hypoteesiemme olivat seuraavat: (1) Ehdotamme, että esto ALA aineenvaihdunnan edistää eturauhassyövän ja johtaa positiivinen yhteys ALA pitoisuuksien eturauhasen kudosten ja seerumin PSA ja kasvaimen leviämisen hinnat; ja (2) Ehdotamme myös, että geneettinen vaihtelu ALA aineenvaihduntaa muuttaa suhdetta ALA ja näiden biomarkkereita aggressiivinen eturauhassyöpä.

Materiaalit ja menetelmät

Ethics lausunto

kaikki menettelyt ja testaus hyväksyttiin Duke University Medical Center, Durham Veteran hallinnon Medical Center ja University of Michigan yhteisön Clinical Oncology Program Institutional Review Boards ja kirjallinen suostumus saatiin ennen kaikki näytteen ja tiedonkeruuseen.

Tutkimusasetelma ja Osallistujat

tutkimus hyödyntää tietoja ja biologisia näytteitä aikaisemmista multi-site vaiheen II RCT (NCT00049309) miehillä eturauhassyövän odottavat prostatektomia [16], [

17]. RCT mukana 161 miestä osoitettu ohjaamaan (n = 41), pellavansiemen (FS) (n = 40), vähärasvainen ruokavalio (LF) (n = 40) tai FS + LF (n = 40) ~31 päivää ennen leikkausta. Sen jälkeen kun lähtötilanteen arviointi jonka aikana veri, virtsa, antropometristen, ja lääketieteellisiä tietoja kerättiin, osallistujat satunnaistettiin tutkimushaaroista rotuun (musta vs. ei-musta) ja koepalan Gleason summa ( 7 vs. ≥7). Säännöllinen käyttö statiinien ja muiden kuin steroidi anti-inflammatoriset lääkkeet (NSAID) kerättiin lähtötilanteessa. Kuten aiemmin on kuvattu, men osoitettu FS aseiden toimitettiin ja neuvottiin nauttimaan ennalta annosteltu määrä pellavansiemenöljy (30 g /d); miesten LF aseiden kulutetaan 20% peräisin rasvasta; ja ohjausvarren neuvottiin pitämään tavanomainen ruokavalio [16]. Reseptit ja menuehdotuksia (esim sekoittamalla se jogurtti, omenasosetta, tai suurimot) sisällyttämisestä pellavansiemen osaksi ruokavaliota toimitettiin miehille näille tutkimushaaroista. Seuranta kerättiin 48 tunnin sisällä ennen leikkausta (kyselyyn tiedot ja verinäytteet) tai leikkauksen aikana (tuore ja parafinoidut eturauhasen kudosta).

Ruokavalion arviointi

NCI Diet History Kysely annettiin lähtötilanteessa ja seurannassa [18]. Tiedot tarkisti rekisteröity ravitsemusterapeutin logiikan ja täydellisyys. Miehillä osoitettu FS aseita, keskimääräinen määrä pellavansiemenöljy kulutetaan päivittäin (g /d) määritettiin perustuen päiväkirjat pitämään osallistujat. Samanlainen pilleri-count metodologia, käyttämättömät pellavansiemenet palautettiin ja mitattiin [19], [20]. Yksi gramma pellavansiemenöljy säädetty 0,057 g ja 0,217 g LA ja ALA, vastaavasti. Laskimme yhteensä saanti LA ja ALA tarjoamat pellavansiemenet lisäravinteen kertomalla keskimääräinen g /d pellavansiemenöljy kuluttaman määriä LA ja ALA tarjotaan per 1 g pellavansiemenöljy. Määrä LA ja ALA peräisin flaxseed lisäravinteen lisättiin arvoihin LA ja ALA määritetään DHQ.

Biologiset näytteet ja määritykset

Eturauhasen kudos käytetty rasvahappo analyysi otettiin reuna vyöhyke eturauhasen seuraavat prostatektomia ja flash-jäädytettiin nestetypessä ja varastoitiin -70 ° C: ssa kunnes analysoitiin. Eturauhasen kudos rasvahapot analysoitiin kautta kapillaarikaasukromatografisesti seuraavat kudoksen homogenisoinnin ja uuttamalla kloroformi: metanoli (02:01) [21], [22]. Arvot eturauhasen PUFA ilmoitetaan prosentteina rasvahappojen kokonaismäärästä tunnistettu eturauhasen kudosta. Käyttäen edellä kuvatulla menettelytavalla [23], immunohistokemia käytettiin määrittämään leviämisen indeksi (Ki67 (biocare, Walnut Creek, CA)) kudoksesta kohdat leikattiin formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettuja eturauhasen kasvaimen lohkoa. Dioja tarkistettiin ja tekee kaksi riippumatonta patologia jotka sokaisi tutkimaan varteen tehtävän [16].

FADS2-

variantit ja genotyypin

valinta SNP perustui havainnot Aiemmissa tutkimuksissa sydän- sairaus, joka on osoitettu geneettinen vaihtelu on merkittävästi liittyvän delta-6 deaturase aktiivisuutta, ALA aineenvaihdunta ja kudosten tasojen ALA [10], [11], [12], [13], [14]. Tämänhetkisten kirjallisuudesta, valitsimme SNP jotka korreloivat ALA tasoilla Punasolujen plasma tai seerumi (rs99780, rs174537, rs174545, rs174572, rs498793, rs3834458, ja rs968567), jotta tutkimaan assosiaatioita näiden SNP ja eturauhasen ALA ja eturauhasen syöpä biomarkkereita. Nämä SNP sijaitsee kromosomissa 11 sisällä tai lähellä

FADS

geeniklusterista.

Genominen DNA kokoverestä eristettiin ja puhdistettiin kanssa Gentra Puregene veren Kit (Qiagen, Valencia, CA). SNP genotyypattiin käyttäen pyrosekvensointi menetelmällä. Lyhyesti, 20 ng genomista DNA: ta monistettiin alukkeilla, jotka ovat spesifisiä kullekin SNP. Primer valinta tehtiin käyttäen PSQ Pitoisuus suunnitteluohjelmistot Qiagen. Standardi PCR-reaktio tehtiin 5 PRIME Taq-polymeraasia (Fisher Scientific), joka koostuu 500 mM KCI, 100 mM Tris-HCI, pH 8,3, 15 mM Mg (OAc)

2, 1% Triton X 100, 0,1 mM kutakin PCR pohjamaali ja 0,2 mM dNTP. PCR-alukkeet tehtiin käyttämällä kosketuskohta PCR strategiaa käyttäen eri hehkutus lämpötilassa. Kaikki PCR-tuotteet tarkistetaan 1,5% agaroosigeelillä sen varmistamiseksi, vahvistus ja spesifisyys ennen käynnissä pyrosekvensointi reaktioita. Pyrosekvensointi reaktiot suoritettiin, kuten valmistaja on kuvannut (Qiagen, Valencia, CA). Lyhyesti, tuloksena biotinyloitu PCR-tuote laimennettiin sitomispuskuriin (10 mM Tris-HCL, 2 M NaCl, 1 mM EDTA, 0,1% Tween 20) ja sidottu Sepharose-streptavidiini (SA) helmiä (GE Healthcare, Piscataway, NJ) . DsDNA-SA-helmiä kompleksi pestiin 70% etanolilla, joka on denaturoitu 0,2 N NaOH: lla ja pestiin 10 mM Tris-asetaattia, pH 7,6. Helmet siirrettiin sitten hybridisointipuskuriliuosta (20 mM Tris-asetaatti, 2 mM MgAc

2), joka sisältää sopivan sekvensointialuke (0,3 uM lopullinen), kuumennettiin 80 ° C: ssa 2 min ja annettiin jäähtyä 25 ° C: ssa . Pyrosekvensointi tehtiin PyroMark HS-96 pyrosekvensointi kone (Qiagen, Valencia, CA) kohti valmistajan ohjeiden.

TILASTOANALYYSI

Tämä tutkimus ja sen tilastolliset analyysit maadoitettu sen 2 × 2 suunnittelu; Näin pellavansiemenet aseet yhdistettiin (FS ja LF + FS) ja verrattiin ei-pellavansiemenet täydentää aseiden (kontrolli + LF). Tämä mahdollisti vertailun miehet kuluttavat suuren ALA ruokavaliota (FS ja LF + FS) vs. miehet eivät kuluta korkeaa ALA ruokavaliota (kontrolli + LF). Wilcoxonin allekirjoitettu listalla testejä ja Fisherin testiä käytettiin määrittämään ryhmien väliset erot lähtötilanteesta ruokavalion ja eturauhasen PUFA sekä eturauhassyöpää biomarkkereita. Mukauttamaton Spearmanin rank korrelaatiokertoimet oli päättänyt arvioida assosiaatioita eturauhasen PUFA PSA ja Ki67. Testata yhdistysten välillä PSA tai lokia Ki67 ALA, lineaarisia malleja käytettiin. Molemmissa malleissa, BMI, ikä, rotu (musta vs. ei-musta), statiinit tai NSAID, ja pellavansiemenöljy käsivarren käytettiin kuin kovariantit. Vaihteleva ALA käytettiin diskreetti muuttuja ja ALA koodattiin 1 ja puuttuminen ALA merkittiin 0. testaamiseksi yhdistys PSA ja päiväkirjaa Ki67 kanssa SNP ja niiden vuorovaikutus ALA, genotyyppi kunkin SNP ja sen vuorovaikutus ALA lisättiin malliin. Tarkemmin sanoen hallitseva mallia käytettiin johtuen pienestä näytteen koosta: yleisin genotyyppi kunkin SNP lokuksessa pidettiin ryhmänä (viiteryhmä) kun taas kaksi muuta genotyyppiä pidettiin toinen ryhmä. Näin ollen, genotyypit kunkin SNP koodattiin 0, 1, ja 1 yhteisten homotsygootti, heterotsygootti, ja harvinaisia ​​homotsygootti genotyyppien, vastaavasti. Vuorovaikutus toimikausi SNP-genotyypin ja ALA regressiomalli koodattu kuin tuote SNP-genotyypin ja ALA. Bonferroni korjausta käytettiin säätämään useita testejä. Genotyyppi ja alleelifrekvenssit kunkin SNP arvioitiin ja Hardy-Weinberg tasapaino testattiin käyttäen chi-neliö testi toteutettiin genetiikan paketin R (www.r-project.org/). Käyttämällä p-arvo 0,001 ehdottamat Balding [24], kaikki SNP oli Hardy-Weinberg tasapaino.

Tulokset

Tutkimus käsitti 134 miestä 149, kun jotka ovat suorittaneet alkuperäisen oikeudenkäyntiä. Pakastemarjat kudos ei ollut saatavissa seuraavia prostatektomia 15 osallistujaa ja siksi eturauhasen PUFA ei voitu määrittää, ja nämä osanottajat jätettiin pois analyysistä. Ominaisuudet tuloksena tutkimusväestöstä ovat esillä taulukossa 1. Havaitsimme no ryhmien väliset erot iässä, rotuun jakelu (musta vs. ei-musta), BMI tai Gleason summa.

ravinnosta PUFA ja PUFA tasolla eturauhaskudoksessa seuraavissa pellavansiemenet lisäravinteen on esitetty taulukossa 1. Ei ryhmien väliset erot havaittiin ravinnosta LA, AA ja yhteensä omega-6 sekä EPA ja DHA. Kuitenkin, ja kuten odotettua, miesten pellavansiemenet varsi kuluu huomattavasti korkeampi ALA ja yhteensä omega-3 ja sen vuoksi oli merkittävästi korkeampi suhde ruokavalion 03:06 verrattuna miesten No pellavansiemen ryhmässä (p 0,0001 kaikille). Huolimatta merkittävistä eroista ALA saantia, emme tarkkailla tilastollisesti merkitseviä eroja eturauhasen tasoilla ALA näiden kahden ryhmän välillä. LA, AA, yhteensä omega-6 ja koko omega-3 oli samanlainen. Totesimme, että pellavansiemenet varsi oli huomattavasti korkeampi EPA tasoilla ilmaisee, että ALA muutettiin EPA kohdekudokseen. Mukana on myös taulukossa 1 ovat seerumin PSA ja eturauhasen kasvain Ki67. Havaitsimme, että seerumin PSA taipumus olla suurempi pellavansiemenet käsivarteen, vaikka tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevä. Yhdenmukainen aiempien havaintojen Ki67 oli merkitsevästi pienempi pellavansiemenet varsi verrattuna eivät saaneet pellavansiemenet (p = 0,001).

tutkitaan korrelaatioita eturauhasen PUFA ja eturauhassyövän biomarkkerit (taulukko 2). Tasoittamattomina analyyseissä, eturauhasen ALA todettiin olevan merkittävästi korreloi positiivisesti sekä seerumin PSA ja Ki67 (ρ = 0,191, p = 0,028 ja ρ = 0,0186, p = 0,037). Erityisesti mitään muuta PUFA korreloivat PSA ja kasvaimen leviämisen hinnat.

Näiden analyysien perusteella, selvitimme edelleen onko eturauhasen ALA oli itsenäisesti liittyvät PSA ja kasvaimen Ki67 säätämisen jälkeen mahdollisten sekoittavien tekijöiden kuten BMI, ikä , rotu, statiini huumeiden käyttöä, ja pellavansiemenöljy varsi (taulukko 3). Vuonna lineaarinen malli PSA, havaitsimme, että ALA oli positiivisessa yhteydessä PSA (p = 0,004) kuten pellavansiemenöljy ryhmässä (p = 0,023) ja BMI (p 0,0001). Vuonna lineaarinen malli kasvaimen Ki67, assosiaatio ALA oli heikennetty, mutta silti näyttivät positiivisesti liittyy korkeampi Ki67 (p = 0,051) ja pellavansiemenöljy varsi pysyi käänteisesti yhteydessä leviämisen (p = 0,006). Samassa malleissa tutkimme, NSAID muuttaneet välistä positiivista eturauhasen ALA ja seerumin PSA ja Ki67 (taulukko S1). Näissä malleissa eturauhasen ALA pysyi merkitsevästi liittyy seerumin PSA (p = 0,004) ja pysyi positiivisessa yhteydessä Ki67 vaikka raja tilastollista merkitystä (p = 0,058). NSAID merkittävästi käänteisesti yhteydessä Ki67 (p = 0,017). Olemme myös tutkittu ravinnosta LA, eturauhasen kudosten tasojen LA, tai AA kovariantteja tässä mallissa, mutta nämä muuttujat eivät olleet merkittäviä ja ei muuttanut assosiaatiot eturauhasen ALA ja PSA tai Ki67 (tuloksia ei esitetty).

Koska eturauhasen ALA positiivisesti liittyy eturauhassyöpään biomarkkereita näissä aikaisempi tutkimus, me tutkimme, SNP äskettäin osoitettu vaikuttavan ALA aineenvaihduntaan olivat itsenäisesti liittyy eturauhasen ALA. Jakeluun seitsemän SNP: on esitetty taulukossa S2. Näissä analyyseissä, emme tarkkailla assosiaation tahansa SNP testatuista tai muu covariates eturauhasen ALA.

lisäanalyysejä, tutkimme, SNP, eturauhasen ALA tai niiden vuorovaikutuksia itsenäisesti liittyy PSA tai Ki67 (Taulukko 4). Malleissa joka sisälsi rs174572, rs498793, rs3834458 ja rs968567, eturauhasen ALA positiivisesti liittyvät PSA (p = 0,002, p 0,001, p = 0,011 ja p = 0,033, vastaavasti) ja vuorovaikutusta rs498793 ja eturauhasen ALA oli käänteisesti yhteydessä PSA (p = 0,017). Säätämisen jälkeen monimuuttujille merkittävää yhdistyksen välillä ALA ja PSA jäi malleja mukana rs174572 ja rs498793. SNP, rs174572, oli merkitsevästi ja käänteisesti yhteydessä kasvaimen leviämisen nopeudella (p = 0,007). Ylimääräisiä malleja, jotka sisältyvät rs99780 ja rs174545 merkittäviä yhteisvaikutuksia havaittu välillä SNP ja ALA (p = 0,033 ja p = 0,047, tässä järjestyksessä). Säätämisen jälkeen monimuuttujille vain malliin SNP rs174572 edelleen tilastollisesti merkitsevä.

Keskustelu

Tämä on ensimmäinen tutkimus, tutkia vaikutusta ruokkia ALA-rikas ruokaa tasoilla rasvahapot kohdekudokseen, ja niiden lopullinen yhdessä markkereita eturauhassyövän etenemistä. Huomasimme, että vaikka pellavansiemenet lisäravinteen johti huomattavasti korkeampi ALA ruokavaliossa, tämä kulutus eivät johtaneet suurempi eturauhasen tasoille ALA. Tämä oli tärkeä havainto, koska lisäanalyysejä, eturauhasen ALA liittyi huomattavasti korkeampi PSA ja kasvaimen leviämisen hinnat. Vaikka läsnäolo ALA eturauhasen näytti olevan riippumaton SNP, joka selvitettiin, sekä muita covariates, kuten ravinnon LA, teimme tarkkailla assosiaatioita SNP liittyvät ALA aineenvaihduntaa ja vuorovaikutukset näiden SNP ja ALA sekä PSA: n ja kasvaimen leviämisen hinnat. Siten havainnot tässä valmistelevassa tutkimuksessa tarjota uusia todisteita siitä, että eturauhasen ALA aineenvaihdunta voi liittyä aggressiiviseen eturauhassyöpään.

PUFA aineenvaihdunta on monimutkainen ja kohtalo ruokavalion ALA mahdollisesti sisältää β-hapettumisen, varastointi rasvakudoksesta , sisällyttäminen solukalvojen ja /tai desaturation ja murtovenymä osaksi pidemmän ketjun omega-3 PUFA [25]. Tässä tutkimuksessa emme sisältää toimenpiteitä huokoista bioenergetics heijastavat käytön ALA kuin energianlähteenä tai varastointi; kuitenkin, meidän tiedot osoittavat selvästi, että suurempi saanti ravinnosta ALA että pellavansiemenet käsi ei johtanut korkeampiin fysiologisia tasoja ALA eturauhaskudoksessa, vaan johti korkeampiin eturauhasen tasoilla EPA. Koska molemmat tutkimushaaroista ollut samanlaisia ​​saannin EPA, meidän tiedot näyttävät viittaavan siihen, että pellavansiemenöljy johdettu ALA muutettiin EPA. Mielenkiintoista, korkeampi EPA ei liittynyt pienentää PSA tai kasvain proliferaatioita hinnat. Nämä tiedot ovat ristiriidassa tuoreen tutkimuksen, joka käyttää samanlaista ennalta kirurgisen tutkimus suunnittelu ja osoitti, että vähärasvainen ruokavalio täydennettynä 5 g /vrk EPA johti korkeampiin eturauhasen EPA tasoja ja vähensi kasvainten lisääntymistä hinnat osajoukko miesten että RCT [4]. Vaikka meidän tutkimus ei pystynyt vahvistamaan antiproliferatiivisia vaikutuksia eturauhasen EPA, voimme vahvistaa, että korkea ALA ruokavalio aiheuttaa suurempia EPA kohdekudokseen ja ei johda kertymistä eturauhasen ALA.

Useat tutkimukset ovat tutkineet PUFA aineenvaihduntaa plasmassa, seerumit ja punasolujen ja päättäneet, että SNP liittyy ALA aineenvaihduntaan pelata merkittävä rooli määritettäessä tasot kudoksissa ALA. Nämä SNP paikallistaa lähellä

FADS

geeni klusterin kromosomissa 11q12-11q13, suoraan vieressä geneettinen alue erittäin liittyy riski useita syöpiä kuten eturauhassyöpää [26], [27], [28], [29 ]. Läheisyys Näiden SNP geneettisiin hotspot; vahva assosiaatio näiden SNP ja fysiologisia tasot ALA; ja havainto, että fysiologinen taso ALA liittyy eturauhassyöpään sai meidät tutkimaan, onko geneettinen vaihtelu oli yhteydessä eturauhasen ALA ja biomarkkerit osoitus aggressiivinen tauti.

Tässä tutkimuksessa ei ravinnosta PUFA eikä SNP liittyvä että PUFA aineenvaihdunta selitti läsnäolo eturauhasen ALA. Ero on tulokset voivat johtua siitä, että me määritettiin ALA eturauhasissa miesten kanssa vahvisti tauti taas muissa tutkimuksissa määritettiin veren ja olivat terveitä populaatioissa. Tämä on tärkeä ero, koska aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että jotkut, mutta eivät kaikki, eturauhassyövän solulinjoissa, jotka yli-ilmentävät LDL-reseptorin verrattuna normaaliin eturauhasen soluja, ominaisuus, joka löytyi myös pieni joukko eturauhasen kasvainten kuusi 12 kasvaimet yli-ilmentävät LDL-reseptorin [30]. Samanlaisia ​​havaintoja on raportoitu paksusuolensyöpä [31]. Koska LDL on ensisijainen väline toimituksen ALA perifeerisiin kudoksiin, yli-ilmentyminen LDL-reseptorin joissakin Eturauhaskasvainten voi lisätä siirtoa ALA kudokseen.

Havaitsimme myös, että neljä ulos seitsemän SNP testattu, olivat merkitsevästi yhteydessä joko PSA tai kasvaimen leviämisen hinnat joko itsenäisesti tai kautta vuorovaikutuksessa eturauhasen ALA. Kuitenkin kaikki nämä yhdistysten pysyi säätämisen jälkeen monimuuttujille todennäköisesti johtuu meidän rajallinen otoskoko. Esimerkiksi havaitsimme positiivinen yhdistysten kanssa kasvaimen leviämisen varten vuorovaikutuksesta eturauhasen ALA ja läsnäolo vähäinen alleeli SNP rs99780 ja rs174545 sekä käänteinen yhdessä PSA vuorovaikutusta eturauhasen ALA ja läsnäolo alaikäisen alleeli SNP rs498793. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että kun läsnä on pieniä alleelin kaikissa SNP: t testattiin liittyi korkeampi veren ALA [7] – [11]. Esillä olevassa tutkimuksessa, vaikka emme havaita, että nämä SNP: tä itsenäisesti liittyy eturauhasen ALA, emme tarkkailla, että jotkut heistä muutettu yhdistyksen välillä eturauhasen ALA ja PSA tai kasvaimen proliferaatiota. Mahdollinen selitys tähän havaintoon liittyy kudosspesifisiä eroja geenin ilmentymistä desaturaasientsyymejä [8], [

32]. Tämän mukaisesti hypoteesin, se on raportoitu, että SNP on ero vaikutuksia geenien ilmentymisen sisällä eri kudoksen lähteet viittaa siihen, että kudosspesifisiä silmukoitumisvarianttia tärkeä rooli päätettäessä geenien ilmentyminen [33].

Tutkimus vahvistaa havainnot Christensen et al. joka kertoi, että miesten eturauhassyövän oli korkeammat ALA tasoa kuin miehillä hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu [34]. Samanlainen kuin meidän havaintoja, Christensen ja työtovereiden myös havaittu merkittävää korrelaatiota eturauhasen ALA ja PSA; mutta ne eivät mittaa kasvain planktonin kasvu hinnat. Joitakin mahdollisia mekanismeja, jotka kytkevät suurempi eturauhasen ALA on aggressiivisempaa eturauhasen syöpä voi olla kautta aktivoitunut solusignalointia reittejä. Aiemmat tutkimukset ovat raportoineet, että ALA indusoi geeniekspressiota MEK1 ja MEKK1 jotka voivat stimuloida transkriptionaalista aktiivisuutta androgeenireseptorin [35], [36]. Edelleen, tietojemme mukaan mikään tutkimus on määrittänyt assosiaatiot SNP liittyvät ALA aineenvaihduntaa ja delta-6-desaturaasi-geenin ilmentymistä eturauhasen kudosta. Perustuu havaintojen lisätutkimuksia oikeutettuja ja voivat valaista yhdistysten havaitsimme välillä SNP ja eturauhassyövän biomarkkerit.

Kuten kaikissa tutkimuksissa, tämä tutkimus on omat vahvuutensa ja rajoituksia. Yksi jäljitelmä on suhteellisen lyhyessä ajassa, että koehenkilöt nauttivat korkea ALA ruokavalion ja puuttuminen lähtötilanteessa makean pakastetut eturauhasen kudosta arvioida PUFA muutoksia kohdekudokseen. Myönnämme, että tämä tutkimus on toissijainen analyysi ja että alkuperäinen Tutkimusta ei ollut suunniteltu testaamaan hypoteesia tutkitaan tässä tutkimuksessa. Lisäksi emme jäljitellä meidän valmistelevan havainnot itsenäisessä väestöstä. Siksi tuleva tutkimukset suurempi otoskoko tarvitaan vahvistamaan näitä havaintoja. Kuitenkin keskeinen vahvuus tässä tutkimuksessa on, että tiedot ja biologiset näytteet olivat peräisin yksi suurimmista esikirurginen tutkimuksissa eturauhassyöpäpotilaille tasalla. Lisäksi poistuma oli vähäistä ja noudattaminen protokolla oli erinomainen [16]. Tämä tutkimus on myös yksi harvoista, joka on antanut saanti ravinnosta, sekä suora fysiologisia mittauksia PUFA kohdekudokseen ja tutkia niiden yhteenliittymien kanssa geneettiset tekijät ja biomarkkereita osoitus taudinkulku.

Tiivistettynä tutkimus osoitti, että joukossa eturauhassyöpäpotilaalla, eturauhasen ALA, riippumatta ruokavalio, oli merkitsevästi ja positiivisesti liittyvät biomarkkerit aggressiivinen tauti, eli sekä korkea PSA ja kasvaimen leviämisen hinnat. Olemme myös löytäneet uusia todisteita siitä, että geneettinen vaihtelu liittyvät ALA aineenvaihduntaan vaikuttaa yhdistyksen välillä ALA ja eturauhassyövän biomarkkerit. Siten tulokset parhaillaan tutkimusta ehdottaa geeni ravinteiden vuorovaikutus, joka voi olla tärkeä välittäjäaine aggressiivinen eturauhassyöpä, ja joka voitaisiin käyttää hyväksi syrjiä veltto vs. elinvoimaiset tauti. Tulevaisuuden tutkimuksia tarvitaan vahvistamaan näitä havaintoja.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Independent assosiaatio ALA ja PSA: n ja Log Ki67.

doi: 10,1371 /journal.pone.0053104.s001

(DOCX) B Taulukko S2.

jakautuminen SNP joukossa tutkimukseen osallistuneista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0053104.s002

(DOCX) B

Kiitokset

Tämä materiaali on seurausta työn tuettu resurssit ja käyttö tilat Durham VA Medical center. UAB Heflin keskus Perimän Science Core Laboratories suorittaa genotyypitys määrityksiä. Pellavansiemenet lahjoitti ENRECO, Inc.