Krooninen sairaus

tiivistelmä

Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset ovat tunnistaneet alttius vaihtelu

MUC1

rs4072037 mahasyövän Kiinan väestöstä. Myöhemmät tapausverrokkitutkimukset ovat raportoineet tätä yhdistys muulla väestöllä. Kuitenkin tulokset ovat edelleen kiistanalainen ja epäselvä. Tavoitteena Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tarjota tarkkaa määrittämistä varten yhdistyksen välillä

MUC1

rs4072037 vaihtelua ja syöpäriskiä. Me tehdään yhdistetyn analyysin 10 tapaus-verrokki suunniteltu Tutkimuksiin 4220 tapaukset ja 6384 tarkastuksia. Kertoimet suhde (OR) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) laskettiin arvioimaan vahvuus yhdistyksen yleinen tutkimuksissa ja alaryhmäanalyysissä ositettu etnisyys ja syöpätyyppeihin. Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin Manager 5.0 ja Stata 12,0 ohjelmistoja. Kaiken

MUC1

rs4072037 polymorfismi oli yhteydessä syöpäriskiä kaikissa geneettinen malleissa (G vs V: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-,80,

p

0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: ,55-,67,

p

0,01; GG vs AA: OR = 0,58, 95% CI: ,47-+0,71,

p

0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,55-0,60,

p

0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85

p

0,01). Edelleen Alaryhmäanalyysissa etnisin perustein ehdotettu

MUC1

rs4072037 polymorfismi oli hienovaraisesti vähentänyt syöpäriski Aasian väestöstä ja ositettu analyysi syöpätyyppeihin osoitti merkittävästi vähentynyt mahalaukun syövän riski kaikissa geneettisten mallien. Lopuksi

MUC1

rs4072037 polymorfismia voidaan käyttää potentiaalisina biomarkkerina syöpäalttiutta erityisesti mahasyövän ja Aasian väestölle.

Citation: Duan F, Song C, Dai L, Cui S, Zhang X, Zhao X (2014) Vaikutus

MUC1

rs4072037 Functional polymorfismi syöväntutkimuslaitos Herkkyys: Evidence julkaistuista tutkimuksista. PLoS ONE 9 (4): e95651. doi: 10,1371 /journal.pone.0095651

Editor: William B. Coleman, University of North Carolina School of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 26 joulukuu 2013; Hyväksytty: 10 maaliskuu 2014; Julkaistu: 22 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Duan et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat kansantasavalta China National Natural Science Foundation of China (No.81202278). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä on johtava kuolinsyy taloudellisesti kehittyneissä maissa ja toiseksi yleisin kuolinsyy kehitysmaissa. Maailmanlaajuinen syövän aiheuttamaa rasitetta kasvaa suureksi osaksi siksi, että ikääntymisen ja kasvua maailman väestöstä rinnalla yhä hyväksymistä syöpää aiheuttavia käyttäytymistä [1]. Perustuu GLOBOCAN 2008 arvioiden mukaan noin 12,7 miljoonaa syöpätapausta ja 7,6 miljoonaa syöpäkuolemaan arvioidaan tapahtuneen vuonna 2008 [2]. Syöpä syntyy johtuen monimutkaisen geneettisen ja ympäristön riskitekijöiden, geneettinen alttius on pidetty yhdistetty vaikutus tekijä [3], perintö enemmistön syövistä on polygeenisiä [4].

Menneinä vuosikymmeniä, suuri määrä yhdistyksen tutkimuksia tehtiin eri syöpiin, mutta vain harvat vakuuttavia alhaisen penetraation alttiita loci on tunnistettu tähän asti [5]. Äskettäin Genome-laajuinen yhdistys tutkimukset (GWAS) tärkeitä rooleja tunnistamisessa mahdollisista ehdokkaista yhden nukleotidin polymorfismien (SNP). Vuonna 2010 Abnet et al. [6] teki GWAS mahalaukun cardia adenokarsinoomaa (GCA) ja tunnistettiin tilastollisesti merkitsevä SNP rs4072037 vuonna mucin1 (

MUC1

) geeni, joka sijaitsee 1q22 on synonyymi SNP toisessa eksonissa

MUC1

osoittaen monivaiheinen rooli

MUC1

vuonna maligniteetti.

MUC1

geeni, koodaa solun pinnan glykoproteiini, jonka monimutkainen sytoplasmadomeeni ajatellaan olevan osallisena signaalitransduktion [7], joka liittyy vaimennus solunsisäisiä tasoja reaktiivisen hapen (ROS), sekä epiteelisyöpien ja huono säilyminen [8], [9]. On kuitenkin vielä tiedetä, onko tämä lokus liittyy lisääntynyt riski kaikkien syöpätyyppien. Koska GCA on ruoansulatuskanavan sairaus, se voi ilmetä erilaisin molekyylitason mekanismeja. Lisäksi GWAS suoritettiin Han Kiinan väestön. Siksi olemme laajasti kirjallisuudesta ja suorittaa meta-analyysi perustuu kaikkiin oikeutettuja julkaistu tapausverrokkitutkimukset arvioimiseksi yhdistyksen välillä

MUC1

rs4072037 polymorfismia syöpäalttiutta.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistaminen ja kelpoisuus asiaa Studies

Tämä meta-analyysi tehtiin etsimällä PubMed, Elsevier, Springer ja Kiinan Biomedical kirjallisuuden tietokanta (CBM) tärkeiden julkaissut artikkeleita Englanti ja kiina ( päivitetty joulukuussa 2013). Yhdistelmä avainsanoja olivat seuraavat: ’

MUC1

polymorfismi ”,”

MUC1

586 A /G’, ’rs4072037 ”ja” 1q22 polymorfismin syöpä ”. Hyväksyttävät tutkimukset tutkittiin huolellisesti selvittää, ovatko ne myönnetään, kun mukaan kriteerit meta-analyysi. Tutkimuksissa oli mukana tulee täyttää seuraavat kriteerit: a) siitä rs4072037 polymorfismi ja syövän riskiä, ​​b) tapauskohtaisesti ohjaus suunniteltu tutkimus, c) riittävät julkaistujen tietojen arvioimiseksi kertoimet suhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI) , ja d) genotyypin taajuuksia.

tutkimuksia, joissa genotyyppi valvonnan tietyn polymorfismin ei täytä oletukset Hardy-Weinberg tasapaino (HWE), jätettiin pois analyysistä.

data Extraction

Kaksi tekijää itsenäisesti uuttaa tietoa ja tuli ne räätälöityjä tietokantaan. Eriäville arvioinnit, päästyä keskustelun jälkeen. Kunkin tukikelpoisia tutkimuksessa seuraavat tiedot poimittiin: ensin tekijän nimi, julkaisuvuosi, alkuperämaa, etnisyyden, patologinen tyyppi, tutkimuksen suunnittelu, havaitsemiseksi näytteestä, genotyyppi menetelmä, numerot genotyyppi tapausten ja kontrollien ja HWE valvontaa, vastaavasti. Etniset laskujen luokiteltiin Aasian ja valkoihoisia. Tutkimuksen suunnittelu ositettiin sairaalaan-pohjainen tai väestötason tutkimuksissa. Jos alkuperäinen genotyypin frekvenssi tietoja ei ollut saatavilla olevien tutkimusten pyyntö lisätiedot lähetettiin vastaavan tekijän.

Tilastollinen analyysi

Tilastolliset analyysit suoritettiin Manager 5.0. Riskit liittyvän syövän rs4072037 polymorfismi laskettiin suoraan annettujen tietojen tukikelpoisten tutkimuksissa. Syrjäisimmät alueet ja vastaavat 95%: n luottamusväli arviointiin käytettiin vahvuus yhdistyksen välillä rs4072037 polymorfismin ja syöpäriskiä. Yhdistetty syrjäisimmillä alueilla tehtiin alleelinen vertailu (G vs A), heterotsygoottinen vertailu (GA vs AA), homotsygoottinen vertailu (GG vs AA), hallitseva malli (AA + GA vs GG), ja resessiivinen malli (AA vs. GA + GG) vastaavasti. Lisäksi analyysit ositettiin etnisyys (Aasian ja valkoihoinen), syöpä tyyppi (jos vain yksi syövän tyyppi sisälsi vähemmän kuin kaksi yksittäisissä tutkimuksissa se yhdistettiin osaksi ”muita syöpiä ’ryhmä) ja lähde valvontaa.

Arvioimme poikkeamat HWE kontrolliryhmän jokaisessa tutkimuksessa käyttämällä Pearsonin hyvyys fit

χ

2

testi 1 vapausastetta.

heterogeenisuus tutkimuksissa oli arvioitiin Cochranin Q testiä ja

I

2

, joka edustaa prosenttiosuus kaikista vaihtelua eri tutkimuksissa joka johtuu heterogeenisyys. Heterogeenisuus pidettiin tilastollisesti merkitsevä, kun

P

0,05 tai

I

2

50%, sitten yhdistetyt TAI arvion kunkin tutkimuksen laskettiin random-vaikutusten malli [ ,,,0],10]. Muuten kiinteän vaikutuksen mallia käytettiin [11]. Merkitys yleisen kerroinsuhde (OR) määritettiin Z-testi. Jos oli merkittäviä heterogeenisuus mukana tutkimuksissa lähteet heterogeenisuuteen tutkitaan käyttämällä meta regressio Stata versio 12.0 (https://www.stata.com).

arvioimiseksi tulosten pysyvyyden, herkkyys suoritettiin jättämällä kunkin tutkimuksen vuorollaan tutkimaan laatua ja johdonmukaisuutta tuloksia. Julkaisu bias arvioitiin käyttäen suppilon tontteja, Begg testi (rank korrelaatio testi), ja Egger testi (painotettu lineaarinen regressio koe) suppilon juoni symmetria [12]. Nämä analyysit suoritettiin käyttäen Stata versiota 12.0 ohjelmisto.

Tilastolliset testit suoritetaan tässä tutkimuksessa pidettiin merkittävinä, jos vastaava null-hypoteesi todennäköisyys oli

P

0,05.

tulokset

Ominaisuudet Studies

Perustuu hakukriteerit ja kriteereillä, yhteensä 13 tutkimukset saatavana 10 artikkeleita

MUC1

rs4072037 polymorfismi tutkittiin [13 ] – [21], tutkimus valintaprosessi on esitetty kuvassa 1, jotka esitetään taulukossa 1, jossa 3 tutkimuksissa (kaksi artikkelia) [15], [21] genotyypin valvonnan tietyn polymorfismin eivät vastanneet HWE, suljettiin pois analyysistä. Näin ollen, yhteensä 10 tutkimukset, mukaan lukien 4220 tapauksissa ja 6384 verrokkia käytettiin meta-analyysi. Kaikki tutkimukset olivat tapaus-verrokki suunniteltu, mukaan lukien 3 syöpätyyppejä, joissa 8 tutkimuksia mahasyöpä, ja yksi kukin peräsuolen syöpä ja rintasyöpä. Oli 8 tutkimuksia Aasian jälkeläisen ja 2 valkoihoisia jälkeläinen. Klassinen TaqMan määritystä käytettiin 4 10 tutkimuksia. 7 tutkimuksia satunnaisesti toistuvaa osaa näytteiden laadunvalvonta samalla genotyypitys.

Quantitative Synthesis

Yhdistetty analyysit ja heterogeenisyys koe on esitetty taulukossa 2 ja kuvassa 2 . merkittävästi vähentynyt syöpäriskiä havaittiin kaikissa geneettisten mallien, kuten alleelinen geneettinen malli (G vs V: OR = 0,71, 95% CI: 0,63-0,80,

p

0,01), heterotsygoottinen geneettinen malli (GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: ,55-+0,67,

p

0,01), homotsygoottinen geneettinen malli (GG vs AA: OR = 0,58, 95% CI: 0,47-0,71,

p

0,01), hallitseva malli (AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,55-0,60,

p

0,01), ja väistyvä malli ( GG vs AG + AA: OR = 0,70, 95% CI: 0,58-0,85,

p

0,01).

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95 % CI. Alueella neliöiden heijastaa tutkimuksen ominaispaino. Timantti edustaa yhdistettiin OR ja 95%: n luottamusväli.

Lisäksi jaottelu analyysi etnisyys, tulokset osoittivat, että

MUC1

rs4072037 polymorfismi oli merkittävästi sidoksissa syöpäriskiä (taulukko 3). Kaiken yksilöt kuljettaa G alleelinen oli hienovaraisesti pienentää syöpäriski Aasian väestöstä (G vs V: OR = 0,69, 95% CI: 0,61-0,79,

p

0,01; GA vs AA: OR = 0,61 , 95% CI: 0,55-0,67,

p

0,01; GG vs AA: OR = 0,56, 95% CI: 0,43-,73,

p

0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,60, 95% CI: 0,54-0,66,

p

0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,64, 95% CI: +0,49-+0,82,

p

0,01). Valkoihoisilla väestö,

MUC1

rs4072037 polymorfismi oli merkitsevästi liittyy vähentynyt syöpäriskin kaikki geneettiset mallit paitsi homotsygoottinen geneettistä mallia ja väistyvä malli (G vs V: OR = 0,76, 95% CI: 0,64-0,90,

p

0,01; GA vs AA: OR = 0,61, 95% CI: +0,46-+0,80,

p

0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: +0,44-+0,75,

p

0,01).

Alaryhmäanalyysissä myös ositettiin syöpätyyppejä, eri syöpätyyppien,

MUC1

rs4072037 polymorfismi merkitsevästi liittyy vähentynyt mahalaukun syövän riski kaikissa geneettinen malleissa (G vs V: OR = 0,68, 95% CI: 0,60-0,77,

p

0,01; GA vs AA: OR = 0,59 , 95% CI: 0,53-0,66,

p

0,01; GG vs AA: OR = 0,52, 95% CI: 0,44-0,66,

p

0,01; AG + AA vs GG: OR = 0,58, 95% CI: 0,53-0,64,

p

0,01; GG vs AG + AA: OR = 0,65, 95% CI: 0,52-0,80,

p

0,01). Mitään merkittävää yhdistysten löytyivät ”muut” -ryhmään (peräsuolen syöpä ja rintasyöpä), paitsi hallitseva malli (AG + AA vs GG: OR = 0,72, 95% CI: 0,55-0,95,

p

0,01) (taulukko 3, kuva 3).

neliöt ja vaakasuorat viivat vastaavat tutkimuksittain OR ja 95%: n luottamusväli. Alueella neliöiden heijastaa tutkimuksen ominaispaino. Timantti edustaa yhdistettiin OR ja 95%: n luottamusväli.

Kun tutkimukset erillisiä perustuu lähde ohjaus,

MUC1

rs4072037 polymorfismi havaittiin liittyvän vähentynyt syövän riski, tulokset vastasivat alaryhmäanalyysi syövän alatyyppejä (taulukko 3).

testaus heterogeenisuus

Kun arvioidaan assosiaatiota

MUC1

rs4072037 polymorfismi ja alttiutta syöpään, huomasimme, että oli merkittävää heterogeenisyyttä varten alleelinen vertailua (G vs V:

P

heterogeenisyys = 0,01,

I

2

= 63%). Siten arvioimme lähde heterogeenisyys varten alleelinen geneettistä mallia vertailun, meta regressio Stata 12.0 avulla arvioitiin syövän tyypin, verrokkia (kyllä ​​tai ei), lähde ohjaus (väestö tai sairaala), määritys, otoskoko ( 500 ollessa rajana) ja laadunvalvonta (tai ei). Se havaittiin, että systeemistä tuloksia ei vaikuttanut näiden ominaisuuksien (tuloksia ei ole esitetty).

Herkkyysanalyysi

Herkkyysanalyysit tehtiin arvioimaan vaikutuksen kunkin yksittäisen tutkimuksen yhdistettyjen syrjäisimmille alueille järjestelmällinen poisjättäminen yksittäisten tutkimuksessa analyysien. Vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei olennaisesti muuttunut, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti vankkaa (tuloksia ei ole esitetty).

Julkaisu Bias

Begg n suppilo juoni ja Egger n lineaarisen regression testi tehtiin arvioimiseksi julkaisu harhat mukana tutkimuksissa. Muodot suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetrian alle hallitseva malli (kuva 4). Sitten Egger n testiä käytettiin tarjota tilastollista näyttöä suppilon juoni symmetria (taulukko 4).

Keskustelu

MUC1

on solunulkoinen proteiini ankkuroitu epiteelin pintaan ja harjoittaa morfogeneettisen signaalitransduktion [22]. Rs4072037 havaittiin häiritä fysiologiset toiminnot

MUC1

[19], mikä saattaa johtua vaihtoehtoisten silmukoinnin 5′-alueen eksoni 2 ohjataan rs4072037 ja lopulta johtaa epäonnistumiseen fysiologisia suojaamaan mahan limakalvon [23].

GWAS kutsuttiin puolueeton ja melko kattava lähestymistapa tutkia geneettistä vaihtelua liittyvät syöpään. Abnet et ai. [6] raportoi voimakas yhteys uuden ja uudet matalan penetrance alttius lokuksen rs4072037 kanssa vähentynyt mahalaukun syövän riski Kiinan väestön laajamittainen GWAS. Aliotosten yhdistyksen tunnistettu GWAS muut riippumattomat tutkimukset on tehty, mutta tutkimuksessa populaatiot eivät kaikki kiinalaiset, ja tulokset olivat ristiriitaisia ​​ja epäselviä, koska eri syistä, kuten eri etnisten ryhmien, asukas alueilla, otoskoko, ja ympäristötekijät. Meta-analyysi, tärkeäksi tilastollisen menetelmän on enemmän tilastollinen voima kuin yksi tutkimus, joka voi määrällisesti yhdistää analyysejä eri tutkimuksista. Tarjota kattavampi analyysi yhdistyksen, me producted tämä meta-analyysi perustuu kymmeneen tapaus-verrokki suunniteltu tutkimuksissa 10568 osallistujaa.

Tässä tutkimuksessa olemme ensinnäkin analysoineet yhdistys

MUC1

rs4072037 syövän yleisessä syövän tyyppejä. Tulokset meidän meta-analyysi osoitti, että G-alleelin

MUC1

rs4072037 vaihtelu oli merkitsevästi yhteydessä vähentynyt syöpäriskiä. Lisäksi alaryhmä analyysit paljastivat, että

MUC1

rs4072037 G-alleelin liittyi alentunut riski etenemisestä mahasyövän, erityisesti aasialaiset. Se osoitti, että mahdollinen etninen ero geneettisen taustan. Lisäksi samanlaisia ​​tuloksia on saatu Zheng et ai [24]. Tulokset viittasivat siihen, että

MUC1

rs4072037 polymorfia saattaa olla mukana mahasyövän ja kasvaimen eriytyminen aasialaisilla. Tulokset voivat olla tärkeitä tulkintaa geneettistä varianssia herkkyyttä mahasyövän ja helpottaa käytettäväksi diagnostisina markkereina syövän, ja tutkitaan terapeuttisina kohteina syövän.

Vaikka meta-analyysi on vankka, meidän meta-analyysi oli joitakin rajoituksia yhteisiä tällaisia ​​tutkimuksia. Ensinnäkin, koska vain julkaistujen tutkimusten haettiin meta-analyysissä, julkaisu bias voisi olla mahdollista, vaikka tilastollinen testi ei näytä sitä. Toiseksi, meidän meta-analyysissä ei arvioida mahdollisia geeni-geeni vuorovaikutus ja geeni-ympäristö vuorovaikutus puutteen vuoksi asiaa julkistettuihin tietoihin. Kolmanneksi vaikka täydellinen etsintä strategiaa käytettiin tunnistamaan oikeutettuja tutkimuksia nykyinen meta-analyysi, se oli vielä mahdollista, että muutamia tutkimuksia kokouksen kriteereillä ei ollut mukana.

Yhteenvetona tämä meta-analyysi ehdotti, että

MUC1

rs4072037 polymorfismi oli merkitsevästi liittyy pienentynyt syöpäriskiä, ​​erityisesti mahasyövän ja Aasian väestöstä. Kuitenkin edelleen hyvin suunniteltu tutkimuksia suuren ikäluokan eri etnistä alkuperää ja syöpätyyppeihin tarvitaan ennen soveltamista

MUC1

rs4072037 polymorfismi kuten syövän biomarkkerina kliinisissä puitteissa.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0095651.s001

(DOC) B

Kiitokset

Kiitämme kaikkia, jotka antavat apua tämän tutkimus. Arvostamme Prof. Kaijuan Wang, Henan Key laboratorio Kasvain Epidemiology, Zhengzhou, Henan, Kiina, hänen kriittinen tarkastelu ja tieteellinen editointi käsikirjoituksen ja rakentavia kommentteja.