Krooninen sairaus

tiivistelmä

Tavoitteet

arvioimiseksi välisen assosiaation variantti Sytokromi P450 2A6 koko geenin poisto (

CYP2A6 * 4

) polymorfismi ja keuhkosyövän riskiä.

Methods

Kaksi tutkijat itsenäisesti etsinyt PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library ja Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure (CNKI). Yhdistettiin kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) ja

CYP2A6 * 4

ja keuhkosyövän oli laskettu kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) ja satunnaista vaikutuksia malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) tarvittaessa.

tulokset

Tämä meta-analyysiin sisältyi seitsemän oikeutettuja tutkimuksiin, johon kuului 2524 keuhkosyöpää ja 2258 tarkastuksia (syöpä-vapaa). Kaiken

CYP2A6 * 4

liittyi riskiin sairastua keuhkosyöpään (alleeli * 4 vs. alleeli ei- * 4, yhdistettiin OR = 0,826, 95% CI = 0,725-0,941, P-arvo = 0,004) . Kun ositettiin väestön merkittävää yhteyttä havaittiin Aasian (lisäaine malli, yhdistettiin OR = 0,794, 95% CI = 0,694-0,909, P-arvo = 0,001, hallitseva malli, yhdistettiin OR = 0,827, 95% CI = 0,709-0,965, P-arvo = 0,016; väistyvä malli (yhdistetty OR = 0,444, 95% CI = +0,293-+0,675, P-arvo 0,0001). Kun yleisen analyysin, vertailukelpoisella merkittävä lasku taajuus * 4 /* 4-genotyyppi oli havaittu tapausten ja kontrollien välillä Aasian taas ei * 4 /* 4-genotyyppi havaittiin valkoihoinen in kerätyt tiedot.

Johtopäätös

Tämä meta-analyysin mukaan

CYP2A6 * 4

polymorfismi liittyy alttiuteen sairastua keuhkosyöpään Aasian. koko geeni poistetaan

CYP2A6

saattaa vähentää riskiä sairastua keuhkosyöpään Aasian näytteissä.

Citation: Wang L, Zang W, Liu J, Xie D, Ji W, Pan Y, et al. (2013) yhdistys

CYP2A6 * 4

kanssa herkkyys Lung Cancer: meta-analyysi. PLoS ONE 8 (4): e59556. doi : 10,1371 /journal.pone.0059556

Editor: Xiao-Ping Miao, MOE Key laboratorio ympäristöä ja terveyttä, School of Public Health, Tongji Medical College, Huazhong tiede ja teknologia, Kiina

vastaanotettu: 10 joulukuu 2012; Hyväksytty: 15 helmikuu 2013; Julkaistu: 09 huhtikuu 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

Kilpailevat edut: LW, WZ ja DX palveluksessa kaupallinen yritys (Fenghe (Shanghai) Information Technology Co., Ltd). Tämä ei muuta tekijöiden noudattaminen kaikki PLoS ONE politiikan tietojen jakamista ja materiaaleja.

Johdanto

Keuhkosyöpä on yleisin syöpä maailmassa, jotka edustavat noin 12% kaikista uutta syöpätapausta, ja yli 1 miljoonaa kuolemantapausta vuosittain, mikä on suurin syy syövän kuolemaan [1]. On hyvin tunnettua, että tupakointi on suurin syy keuhkosyöpään. On todettu, että ympäristön tupakansavu lisää keuhkosyövän riskiä in tupakoivilla noin 20-50% [2].

Tupakka karsinogeeneja ovat merkittäviä tekijöitä tupakoinnin aiheuttamien syöpien. Jotta niiden vaikutukset, useimmat tupakan karsinogeeneja edellyttävät metabolista aktivaatiota, joka suoritetaan yleensä P450 (CYP) entsyymien. Lyhytikäinen elektrofiilia aineet tuotetaan metabolisen aktivaation prosessissa reagoivat DNA, mikä aiheuttaa DNA-vaurioita ja asiakkuutta kasvaimia. Tällainen prosessi, enimmäkseen vain tapahtua kudoksissa, missä se syntyy. Siksi kudosspesifisiä metabolisen aktivaation on elintärkeää kudoksen herkkyys karsinogeeni aiheuttama kasvain. Niistä tupakan voimakas syöpää tupakka-spesifisten nitrosamiinien (TSNA) ja muut nitrosamiineja aktivoidaan CYP2A entsyymien, nikotiini on myös metaboloivat CYP2A entsyymit [3] – [4].

On kolme CYP2A geenejä ihmisissä (

CYP2A6

,

CYP2A7

ja

CYP2A13

) ja yksi pseudogeenin (

CYP2A18

) [5], mutta ei ole katalyyttinen aktiivisuus esitetty

CYP2A7

toistaiseksi.

CYP2A6

ilmaisu esiintyy pääasiassa maksassa, mutta sen proteiinin tai mRNA ilmentyy myös muissa kudoksissa, kuten nenän epiteelin, henkitorvi, keuhkot ja ruokatorven [6] – [7]. On 31 numeroitua CYP2A6 alleelivariantit tunnistettu tähän mennessä ole kuitenkaan kaikki ole toiminnallisesti ominaista. Eri alleelit kuvattu ihmisen CYP alleelityypitys nimikkeistökomitealle kotisivu (www.cypalleles.ki.se/cyp2a6.htm).

CYP2A6 * 4

esittelee geenideleetio- joka muodostaa suurimman osan huonosti metaboloivan yksilöiden (PM) aasialaisilla, ja eri alleelien on kuvattu [8] – [9]. Tällä hetkellä kolme deleetiomuunnoksia tunnetaan

CYP2A6 * 4

. CYP2A6 * 4A puuttuu 3′-UTR, että CYP2A7-geenin ja koko CYP2A6-geeni on deletoitu ja epätasainen crossover risteyksessä sijaitsee 3′-UTR. CYP2A6 * 4B on normaali CYP2A7-geeni, samalla kun koko CYP2A6-geeni on poistettu. Vuonna CYP2A6 * 4D, epätasainen crossover liitos sijaitsee lopussa CYP2A7-geenin joko eksonissa 8 tai 9, ja koko CYP2A6-geeni on poistettu. Aiemmin, joka on CYP2A6 * 4C alleeli on tunnistettu, mutta myöhemmät havainnot osoittavat, että tämä alleeli on sama kuin CYP2A6 * 4A alleelin. Koska kaikki nämä vaihtoehdot johtavat koko geeni poistetaan CYP2A6, useimmat tutkimukset eivät syrji varianttien ja termi ”

CYP2A6 * 4

” on nimetty kaikille poistot [8] – [9].

tällä vuosikymmenellä useat tutkimukset ovat arvioineet yhdistyksen välillä

CYP2A6 * 4

polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä eri väestöissä; Kuitenkin tulokset ovat epäjohdonmukaisia ​​ja ristiriitaisia ​​[[10] – [11]]. Erilaisia ​​menetelmiä on käytetty kuitenkin erityisesti Useimmissa tutkimuksissa käyttää pieni otoskoko ja sen vuoksi ei ole yllättävää, että on ollut puutetta replikaation eri tutkimuksissa. Koska meta-analyysi on tehokas tapa lisätä tilastollista kokoamalla yhteen kaikki saatavilla olevat tiedot yhteen ja analysoidaan suurella aineisto, jossa kaikki julkaistut tapausverrokkitutkimukset prosessoidaan vahvistaa, onko

CYP2A6 * 4

polymorfismi liittyy alttiuteen sairastua keuhkosyöpään.

Materiaalit ja menetelmät

kirjallisuus

PubMed, Elsevier, EMBASE, Web of Science, Wiley Online Library ja Kiinan kansallisen Tieto Infrastructure (CNKI) kaikkien esineiden etsittiin seuraavin hakusanat: ( ”

CYP2A6

” TAI ”sytokromi P450 2A6) JA (keuhkosyöpä). Jona viimeinen haku oli syys 20, 2012. Julkaisupäivä ja julkaisun kieli ei rajoitu meidän hakuun. Viiteluetteloihin tutkittiin käsin edelleen tunnistaa mahdolliset asiaa koskevat tutkimukset. Julkaisematon raportti ei pidetty. Jos useampi kuin yksi artikkeli on julkaistu saman tekijän käyttäen samaa tapauksessa sarja, valitsimme tutkimukseen, jossa useimmat ihmiset tutkittiin.

ja poissulkukriteereitä

Abstracts kaikista viittauksista ja haettuja tutkimukset tarkistettiin. Tutkimukset, jotka täyttävät seuraavat kriteerit olivat: (1) Käyttäen tapaus – valvonta suunnittelu; (2) tunnistus suhde muunnelma

CYP2A6 * 4

ja keuhkosyöpää; (3) tarjoaminen käytettävissä genotyyppi tiedot

CYP2A6 * 4

; (4) kontrolliryhmä on syöpä-vapaa. Tutkimukset jätettiin jos jokin seuraavista tekijöistä olemassa: (1) suunnittelu perustuu perhe tai sisaruksen pareittain tai asia vain; (2) genotyypin taajuus

CYP2A6 * 4

ei ilmoiteta; tai (3) ei ole riittävästi tietoa datan purkamiseksi.

Data louhinta

Kaikki tiedot poimittiin itsenäisesti kaksi arvioijat (XXX ja XXX) mukaisen pääsyn kriteerit yllä. Erimielisyydet ratkaistiin keskustelua kahden arvioijat. Seuraavat ominaisuudet kerättiin kunkin tutkimuksen: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, maa näytettä, etnisyyden, tapausten määrä ja valvonnan tärkeimmät tausta näytteitä, yhteensovitus kriteerit, ja genotyypitysmenetelmiä (taulukko 1).

tilastollinen

tilastollinen analyysi suoritettiin käyttäen STATA 11,0 (Stata Corp LP, College Station, TX, Yhdysvallat); P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä. Hardy Weinberg Equilibrium (HWE) kontrolleissa testattiin Khin neliö testi hyvyyttä, ja P -arvo 0,05 pidettiin merkittävänä epätasapainoon. Yhdistettiin syrjäisimmät alueet laskettiin alleelifrekvensseiltään vertailu (* 4 vs. ei- * 4), hallitseva malli (* 4 /* 4 + * 4 /ei- * 4 vs. ei- * 4 /ei- * 4), ja resessiivinen malli ((* 4 /* 4 vs. * 4 /ei- * 4 + ei- * 4 /ei- * 4)), tässä järjestyksessä. Merkitys yhdistettyä syrjäisimpien alueiden määritettiin Z-testi ja P-arvo 0,05 katsottiin tilastollisesti merkitsevä.

OR ja 95%: n luottamusväli arvioitiin kullekin tutkimuksen satunnaista vaikutuksia mallia tai määräaikaisen vaikutukset malli. Heterogeenisuus tutkimuksissa tutkittiin kanssa χ

2 -pohjaisen Q testaus ja

I

2

tilastoista [12]. P-arvo 0,1 katsottiin merkitseväksi varten χ

2-pohjainen Q testaus ja I

2 tulkittiin osuus koko vaihtelun myötävaikuttanut Tutkimusten välisten vaihtelua. Jos oli merkittävä heterogeenisyys (P-arvo 0,1), satunnainen-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä) valittiin koota tietoja. Jos ei, kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä) valittiin koota tietoja. Heterogeenisyys myös mittaamaan

I

2

metrinen (

I

2

25%, ei heterogeenisyys;

I

2

= 25-50%, kohtalainen heterogeenisyys;

I

2

50%, suuri tai erittäin heterogeenisyys) [25]. Julkaisu bias tutkittiin suppilo tontteja ja kanssa Egger testeihin [13] – [14]. Jos on näyttöä julkaisu bias, suppilo juoni on huomattavasti epäsymmetrinen. Sillä Egger testit, merkitystä asetettiin arvoon 0,05.

Tulokset

Tutkimus Ominaisuudet

Kaikkiaan 52 paperit haettiin jälkeen ensimmäinen haku. Kun meidän valinta, 7 tapausverrokkitutkimukset lukien 2524 keuhkosyöpää ja 2258 tarkastuksia täyttivät mukaanottokriteerinä [10] – [11]. Laatujen tutkimuksia pidetään hyväksyttävänä meidän meta-analyysi. HWE laskettiin seitsemän julkaisut ja todettiin, että vain Tamaki tutkimuksessa oli ristiriidassa Hardy-Weinberg epätasapainoon (P-arvo = 0,042). Vuokaaviossa valikoima tutkimuksia ja jättämisen syyt on esitetty kuvassa 1. Tutkimukset oli tehty Japanissa, Ranskassa, Kiinassa ja Kanadassa. Viisi tutkimuksissa [10], [15] – [16] käytetään Aasian näytteitä taas kaksi tutkimusta [17], [11] käytetään valkoihoinen näytteitä. Ominaisuudet sisältämien tutkimusten meta-analyysi on esitetty taulukoissa 1 ja 2.

arviointi

CYP2A6 * 4

ja yhdessä keuhkosyöpään

oli seitsemän tapausverrokkitutkimukset [10] – [11], joka oli tehty tutkimaan

CYP2A6 * 4

polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä. Tulokset meta-analyysi on esitetty taulukossa 3. Tulokset osoittivat, että oli olemassa merkittävä assosiaatio

CYP2A6 * 4

polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä (lisäaine malli, yhdistettiin OR = 0,826, 95% CI = 0.725- 0,941, P-arvo = 0,004). Mutta ei merkittävää yhteyttä ei havaittu alle hallitseva malli (yhdistetty OR = 0,867, 95% CI = 0,747-1,006, P-arvo = 0,06).

Kun tutkimukset jaettiin mukaan väestön tulokset osoittivat, että merkittävä yhdistysten havaittiin Aasian näytteissä kaikissa malleissa (lisäaine malli, yhdistettiin OR = 0,794, 95% CI = 0,694-0,909, P-arvo = 0,001, hallitseva malli, yhdistettiin OR = 0,827, 95% CI = 0,709-0,965 P-arvo = 0,016; väistyvä malli (yhdistetty OR = 0,444, 95% CI = 0,293-0,675, P-arvo 0,0001). käänteisesti, mitään merkittäviä yhdistysten havaittu valkoihoinen näytteissä missään mallissa (alleeli, yhdistetty OR = 1.640, 95% CI = 0,919-2,927, P-arvo = 0,094, hallitseva malli, yhdistettiin OR = 1,674, 95% CI = 0,927-3,024, P-arvo = 0,088; väistyvä malli ei ollut saatavissa mitään * 4 /* 4 genotyyppi havaittiin valkoihoinen näytteistä). tulokset meta-analyysi on esitetty taulukossa 3 ja kuvassa 2.

a. Kaikki tutkimukset (Additive malli). b. tutkimukset Aasian näytteitä (Additive malli). c. Tutkimukset Aasian näytteitä (Peittyvä malli). d. Tutkimukset Aasian näytteitä (Dominant malli).

Herkkyystarkastelu

vaikutus yhden tutkimuksen yleiseen meta-analyysi arvio tutkittiin jättämällä yksi tutkimuksessa kerrallaan, ja poisjättäminen sellaisen tutkimuksen tehnyt mitään merkittävää eroa, mikä osoittaa, että tulokset olivat tilastollisesti luotettavia.

arviointi heterogeenisyys ja julkaisun bias

kaikissa tutkimuksissa tilastollisesti merkitsevä heterogeenisuus havaittiin (P-arvoja χ2-pohjainen Q testaus 0,1 ja

I

2

50%). Sitten Alaryhmäanalyysi suoritettiin. Tutkimukset jaettiin mukaan väestöstä. Kaukasian, ei tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittiin joko lisäainetta malli (* 4 vs. ei- * 4, P-arvo = 0,105) tai hallitseva malli (* 4 /* 4 + * 4 /ei- * 4 vs. ei- * 4 /ei- * 4, P-arvo = 0,106). Aasian, ei tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittiin alle väistyvä malli (* 4 /* 4 vs. * 4 /ei- * 4 + ei- * 4 /ei- * 4, P-arvo = 0,990, I2 = 0), mutta merkittävä heterogeenisyys havaittiin vielä molemmissa lisäainetta malli (* 4 vs. ei- * 4, P-arvo = 0,005) ja hallitseva malli (* 4 /* 4 + * 4 /ei- * 4 vs. ei- * 4 /non – * 4, P-arvo = 0,002). Kuitenkin, kun Tan tutkimus jätettiin, ei tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys havaittiin enää joko lisäainetta malli (* 4 vs. ei- * 4, P-arvo = 0,370, I2 = 4,5%) tai hallitseva malli (* 4 /* 4 + * 4 /ei- * 4 vs. ei- * 4 /ei- * 4, P-arvo = 0,324, I2 = 13,7%). Suppilo juoni ja Egger testi tehtiin arvioimaan julkaisemisen bias kirjallisuudessa. Julkaisua ei bias havaittu (kaikki P-arvo Egger testi 0,05) ja symmetrinen suppilo tontteja saatiin. Tulokset heterogeenisyys ja julkaisun bias esitetään taulukossa 2.

Keskustelu

Kuten edellinen tutkimus ilmoiteta, alleelin taajuus

CYP2A6 * 4

vaihteli merkitsevästi Aasian ja ei-Aasian .

CYP2A6 * 4

on yleisempää Japani yksilöiden, joiden alleelin esiintymistiheys on noin 0,200 [18], [19] – [20]. Taajuus on myös suhteellisen korkea keskuudessa korealaisia ​​ja thaimaalaiset (0,110 ja 0,140, ​​tässä järjestyksessä) [20], [21]. Niistä brasilialaisia, Ranskan yksilöitä ja kanadalaisten, taajuus on 0,010 tai alempi [22], [23], [24]. Tiedot tästä meta-analyysi osoitti merkittävää laskua genotyypin taajuus * 4 /* 4

CYP2A6 * 4

polymorfismi potilailla keuhkosyöpä kuin valvonta Aasian, jotka viittaavat siihen, että genotyyppi * 4 /* 4

CYP2A6 * 4

saattaa vähentää riskiä sairastua keuhkosyöpään Aasian. Siksi merkittäviä tuloksia vasta löydettiin Aasian, mutta ei ei-Aasian väestöstä, mikä saattaa johtua alhaisen taajuuden

CYP2A6 * 4

polymorfismin. Lisäksi on raportoitu, että plasman kotiniini, päämetaboliitin nikotiinin, on huomattavasti suurempi kantajia villityypin alleelin

CYP2A6

kuin että kantajia nolla tai alennetaan-toiminto alleelin

CYP2A6

, nostaa sitä mahdollisuutta, että kotiniini on tärkeä rooli kehitettäessä keuhkosyövän [25]. On myös raportoitu, että keuhkojen kasvaimien syntyyn voidaan edistää anti-apoptoottiset vaikutukset kotiniini aktivaation kautta PI3K /Akt-reitillä, mikä välittyy

CYP2A6

[26]. Nämä aiemmat havainnot tukevat tuloksia ja antaa meille mahdollinen selitys mekanismiin.

Aste heterogeenisuus on yksi suurimpia huolenaiheita vankka meta-analyysi, koska epähomogeeninen tiedot ovat omiaan tuottamaan harhaanjohtavia tuloksia. Esillä olevassa tutkimuksessa

Q

testaus ja

I

2 tilastoja suorittaa testata merkitystä heterogeenisyys. Kaikissa tutkimuksissa oli olemassa merkittävä heterogeenisyys. Joten Alaryhmäanalyysi tehtiin mukaan etnisyyden näytteiden. Mitään merkittävää heterogeenisyyttä havaittu valkoihoinen missään mallia tai Aasian alle väistyvä malli. Mutta merkittävä heterogeenisyys ollut Aasian alle kaksi muuta mallia, ja Tan tutkimus todettiin olevan vastuussa heterogeenisyys. Poistamisen jälkeen Tässä tutkimuksessa ei havaittu merkittäviä heterogeenisuus havaittiin (sekä P-arvo Q testaus 0,1, on esitetty taulukossa 2). Lisäksi teimme herkkyysanalyysi poistamalla yksi tutkimus joka kerta ja rerunning mallia vaikutuksen määrittämiseksi kuhunkin kokonaisarvio. Nämä arviot muuttunut vain vähän, mikä merkitsi sitä, että meidän tulokset olivat tilastollisesti luotettavia.

kuitenkin olemassa vielä joitakin rajoituksia tämän meta-analyysi. (1) Seitsemän tutkimuksissa mukana analyysimme, vain kaksi niistä on valkoihoinen näytteitä; (2) näytteet 4 maista ja valvonta ei ole yhtenäistä; (3)

CYP2A6 * 4

liittyy tupakointi, mutta tupakointi näytteiden ei ole yhtenäinen tutkimuksessamme. Niinpä tuloksia on tulkittava varoen; (4) lukumäärä tutkimuksia ja useita kohteita tutkimuksissa mukana meta-analyysissä ovat vielä pieniä; ja (5) Meta-analyysi on retrospektiivinen tutkimus, joka edellyttää joitakin metodologisia rajoituksia. Sen minimoimiseksi bias, käytimme nimenomaista menetelmiä tutkimuksessa valinta, tiedon louhinta ja data-analyysi. Siitä huolimatta meidän tutkimustuloksia on tulkittava varoen.

Tämä meta-analyysin mukaan

CYP2A6 * 4

polymorfismi liittyy alttiuteen sairastua keuhkosyöpään Aasian ja koko geeni poistetaan

CYP2A6

saattaa vähentää riskiä sairastua keuhkosyöpään. Yhdistetty syrjäisimpien tässä tutkimuksessa viittaa siihen, että * 4 /* 4-genotyyppi on vaatimaton, mutta selvä geneettinen vaikutus Aasian. Suurempi ja hyvin suunniteltu perustuvat tutkimukset eri etnisten ryhmien tulee kuitenkin varmistaa tuloksemme.

tukeminen Information

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0059556.s001

(DOC) B