Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Altistuminen energian rajoitus lapsuudessa ja nuoruudessa liittyy pienempi riski sairastua peräsuolen syöpä (CRC). Epigeneettiset säätelyhäiriötä tänä kriittisenä aikana kasvun ja kehityksen voi olla mekanismi selittää tällaisia ​​huomautuksia. Alankomaiden sisällä seurantatutkimus ruokavalio ja syöpä, tutkimme yhdistyksen välillä varhaisiin energian rajoittaminen ja seurannaisvaurioiden CRC ominaista (promoottori) CpG-saarekkeen metylaation fenotyyppi (CIMP).

Menetelmät /Principal Havainnot

Tietoa ruokavalion ja riskitekijöistä kerättiin lähtötilanteessa kyselyn (n = 120856). Kolme indikaattorit altistumisen arvioitiin: asuinpaikka aikana Hunger Winter (1944-45) ja toisen maailmansodan vuosina (1940-44), ja isän työsuhteen lamanaikana (1932-40). Metylaatiospesifisen PCR (MSP) on DNA parafiiniin kasvainkudoksessa suoritettiin sen määrittämiseksi, CIMP tilan mukaan WEISENBERGER markkereita. Sen jälkeen 7,3 vuotta seurannassa, 603 tapausta ja 4631 osa-kohortti jäsenet olivat käytettävissä analyysiä. Coxin käytettiin laskemiseen hazard ratio (HR) ja 95%: n luottamusväli CIMP + (27,7%) ja CIMP- (72,3%) kasvaimet mukaan kolme vaihetta energian rajoitus, ikä- ja sukupuoli. Yksilöt altistuvat vakavaa nälänhätää aikana Nälkä Winter oli pienentynyt riski kasvaimen ominaista CIMP verrattuna niihin ei kohdistu (HR 0,65, 95% CI: +0,45-+0,92). Edelleen luokittelemalla yksityisille indeksi ”0-1” ”2-3” tai ”4-7” geenejä metyloitavaa promoottorialueen ehdotti, että altistuminen Nälkä Winter liittyi aste promoottorin hypermetylaatio (0-1 geenit metyloidut ”HR = 1,01, 95% CI: +0,74-+1,37;” 2-3 geenejä metyloitu ’HR = 0,83, 95% CI: 0,61-1,15; ”4-7 geenejä metyloitu’ HR = 0,72, 95% CI: 0.49- 1,04). Ei yhdistysten havaittiin suhteessa talous- Masennus ja toisen maailmansodan aikana.

Johtopäätökset

Tämä on ensimmäinen tutkimus, joka osoittaa, että altistuminen on vakava, ohimenevä ympäristön kunnossa murrosiässä ja varhaisessa aikuisiässä voi johtaa pysyviä epigeneettiset muutokset myöhemmin vaikuttaa CRC kehitystä.

Citation: Hughes LAE, van den Brandt PA, de Bruine AP, Wouters KAD, Hulsmans S, Spiertz A, et al. (2009) Early Life Altistuminen Nälänhätä ja peräsuolen syövän Risk: rooli Epigeneettiset mekanismit. PLoS ONE 4 (11): e7951. doi: 10,1371 /journal.pone.0007951

Editor: Adrian V. Hernandez, Lerner Research Institute, Cleveland Clinic, Yhdysvallat

vastaanotettu: 17 syyskuu 2009; Hyväksytty: 29 lokakuu 2009; Julkaistu: 23 marraskuu 2009

Copyright: © 2009 Hughes et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat World Cancer Research Fund [2007/54 ja MPW] (https://www.wcrf.org/). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

jo pitkään on oletettu, että riski aikuisen tautiin liittyy ravinnon kuvioita kokenut varhaisessa kehitysvaiheessa [1] – [5]. Lisääntyvä todistusaineisto tukee rooli epigeneettiset mekanismit selostaa, miten varhaisissa vastuisiin vaikutusta sairauden riskin [6] – [10].

On viitteitä siitä vakavia, lyhyen aikavälin energia rajoitus voi aiheuttaa pysyviä muutoksia epigeneettiset tiedot . Se raportoi äskettäin, että henkilöillä, jotka olivat ennen syntymää altistuneet nälänhädän aikana ”hollantilainen Hunger Winter 1944-45, oli vähemmän DNA metylaatio painettu IGF-2-geenin 60 vuotta myöhemmin verrattuna niiden valottamattomat, samaa sukupuolta sisarus [6] . Vaikka tässä tutkimuksessa ei tarkastella erityisiä aikuisten tauti päätepisteenä, se osoitti ensimmäistä kertaa, että ohimenevää ruokailutottumuksiin aikaisin ihmisen tiineyden voi aiheuttaa pysyviä epigeneettiset muutokset. Se vahvisti hypoteesin, että todennäköisesti olemassa aikoja ajallisia alttiutta epigeneettiset modulaatiot. Todisteet viittaavat siihen, että ikkunat alttius olemassa myös myöhemmin kehittämiseen [11] – [13], mutta tämä ei ole koskaan tutkittu suhteessa energian rajoitus.

Suuressa alankomaalaisista, olemme havainneet, että henkilöt, joilla esiintyi vaikea kalorien rajoittaminen kuin nuorilla altistumisen kautta nälkää Winter on pienempi riski sairastua peräsuolen syöpä (CRC) myöhemmin elämässä [14], [15]. CRC on yksi parhaista kuvattujen syöpien geneettisten ja epigeneettiset tapahtumat mukana [16] – [19]. Selvä ominaispiirre epigeneettiset epävakautta CRC on CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP), tunnettu lukuisia promoottori CpG-saarekkeen hypermetyloitunut kasvain suppressor- ja DNA korjaavien geenien [20] – [24]. Tämä puolestaan ​​liittyy transkription vaiennettu geeniekspressiota [25]. Lisäksi monet CIMP kasvaimia esiintyy myös mikrosatelliitti epävakautta (MSI) [26], muoto geneettinen epävakaus liittyy viallinen virhepariutumista korjaavan joka on yleisesti aikaan promoottorin metylaation virhepariutumista korjaava geeni

hMLH1

[16].

Alankomaat seurantatutkimus ruokavalio ja syöpä (NLCS) tarjoaa harvinaisen mahdollisuuden tutkia yhdistyksen välillä energian rajoitus lapsuudessa ja nuoruudessa ja epigeneettiset muutokset liittyvät CRC. Tämä suuri ja hyvin määritelty kohortti koostuu henkilöistä, jotka varttuivat aikana Nälkä Winter, sekä kaksi aikaisemmin suoritettujen maltillisempia energian rajoitus: maailmansodan (1940-44), ja talous- Depression (1932-40). Vaikka yksittäiset ruokailu tietoja ei ole käytettävissä näitä kolmea ajanjaksojen useita proxy toimenpiteitä on kerätty kohortin jäsenistä, jotka heijastavat niiden altistuminen energian rajoitus. Lisäksi, peräsuolen kasvain kudosnäytteitä on kerätty tapauksista, ja tämän jälkeen analysoitiin erilaisia ​​molekyyli- ominaisuudet. Tällä väestö, esillä olevassa tutkimuksessa tutkittiin yhdistyksen välillä energian rajoitus lapsuudessa ja nuoruudessa ja riski saada CIMP kasvain myöhemmin elämässä. Koska CIMP kasvaimet liittyy MSI, suhde energia rajoitus lapsuudessa ja nuoruudessa, ja joiden kasvain ominaista MSI tutkittiin myös.

Methods

Ethics lausunto

tutkimuksen protokolla NLCS hyväksyi Medical eettisten toimikuntien yliopistollisen sairaalan Maastrichtin ja TNO Nutrition helmikuussa 1985 heinäkuu 1986, vastaavasti. Alussa tutkimuksen vuonna 1986, osallistujat ilmoitettiin kirjallisesti lisätietoja tutkimuksesta ja sen tavoitteista. Mukaisesti asetusten ajan, kirjallinen suostumus oletettiin, kun osallistujat palasivat täytetyn perustason kyselyyn. Parafiiniin kasvain materiaalia CRC potilaista kerättiin hyväksynnän jälkeen eettisen tarkastuslautakunta Maastrichtin yliopisto, NCR (National Cancer rekisteri), ja kansallinen patologia tietokanta (PALGA) vuonna 1997.

Tutkimus väestö- ja suunnittelu

NLCS on tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa joka aloitettiin vuonna 1986, jonka tarkoituksena on tutkia yhdistyksen ruokavalion ja syövän kehittymisen. Kohortti mukana 58279 miestä ja 62573 naiset ikävälillä 55-69 vuotta lähtötilanteessa jotka suorittivat itsehallinnollinen kyselylomake ruokailutottumuksiin ja elämäntapa, terveys ja demografiset tiedot. Kuntien rekisterit kaikkialta Alankomaista käytettiin olla tehokas otantakehikon [27] – [29]. NLCS käyttää tapauskohtaisesti kohortti lähestymistapa tietojenkäsittely- ja analysointi; subcohort 5000 yksilöiden valittiin satunnaisesti suuremmasta kohortin työhönottotarkastukseen tutkimukseen. Nämä yksilöt ovat seurataan joka toinen vuosi lähtötilanteesta 1986 muuttoliikettä ja elintärkeitä asema arvioida henkilön aikaa vaarassa koko kohortin. Kaikki subcohort jäsenet, jotka raportoitiin vallalla syöpä (lukuun ottamatta ihosyöpä) lähtötilanteessa jätettiin pois analyyseistä (jättäen n = 4650). Lisää yksityiskohtia suunnittelussa NLCS on kuvattu aiemmissa julkaisuissa [27] – [29].

Tapahtuma CRC tapausta tunnistettiin vuosittain tiedostojen yhdistämistä yhdeksään alueelliseen syöpärekisterit ja PALGA. Tämä menetelmä tiedostojen yhdistämistä on kuvattu muualla [30]. Täydellisyys syövän seurantaa on arvioitu olevan lähes 100% [31]. CRC luokiteltiin proksimaalinen paksusuolen syöpä (kansainvälisen tautiluokituksen Oncology, ensimmäinen painos koodit 153,0, 153,1, 153,4, 153,5 ja 153,6), distaalisen paksusuolen syöpä (koodit 153,2, 153,3 ja 153,7), rectosigmoid (code 154,0) ja peräsuolen syöpä ( koodi 154,1). Kaikki vallalla syöpätapausta lähtötilanteessa muu kuin ei-melanooma ihosyöpä ja henkilöillä, joilla on puutteellista tai epäjohdonmukaista kyselylomaketta ulkopuolelle.

peräsuolen kasvain näytteet noudetaan elokuusta 1999 joulukuuhun 2001 mennessä, kuten aiemmin on kuvattu [32]. Kaikkiaan 734 tapaus CRC potilasta tunnistettiin seuranta-aikana 7,3 vuotta lähtötilanteessa, joista noin PALGA raportin vaurion sekä riittävän DNA oli saatavilla [32].

Assessment of Energy Rajoitus

Yksittäiset ravinnon tiedot kohortin jäsenistä ei ollut käytettävissä kolmen jakson energian rajoitus. Siksi välityspalvelin muuttujia käytetään kuvaamaan altistumista energian rajoitus.

Mitä lama vuosien parhaan mallin käytettävissä oli työsuhteessa kohortin jäsenen isä tämän ajanjakson aikana. Se oli dokumentoitu, että perheet työttömän isän kulutetaan vähemmän kaloreita ja oli vähemmän vaihtelua niiden elintarvikkeiden kuvioita kuin perheet palkkatyössä isä [14], [33]. Pohjaviivalle kyselylomake, yksilöiden pyydettiin ”oli isäsi palveluksessa kriisin aikana 1932-1940?” Kohortti jäsenet voivat joko vastata kyllä, yhdessä vuosia hän työskenteli, tai ei. Analyyseihin varten vastaukset luokiteltu ”isä työskenteli lamanaikana” tai ”isä ei käytetty lamanaikana”.

Vuosina ulottuu sekä toisen maailmansodan ja nälkä Winter, asuinpaikka oli avulla arvioidaan altistumista energian rajoitus. Toisen maailmansodan aikana, ruoka säännöstely otettiin käyttöön ja huonon ravinnon saatavuudesta suurissa kaupungeissa, ravitsemukselliset eriäviä välillä elävien ihmisten kaupungeissa verrattuna maaseudulla. Se oli dokumentoitu, että yksilöt elävät kaupungin kanssa yli 40000 asukkaan kulutetaan vähemmän kaloreita päivittäin, ja söivät ruokavalion koostuu suuremman prosenttiosuuden hiilihydraatteja (70% vs. 65%) ja pienempi rasvaprosentti (10% vs. 15%) [ ,,,0],14], [34]. Siksi asuinpaikka vuonna 1942 (keskipiste sotavuosia) käytettiin mittarina energian rajoitus toisen maailmansodan aikana. Pohjaviivalle kyselylomakkeen, kohortti jäseniä pyydettiin luetella viimeisten neljän asuntojen he asuivat, maakunnassa jossa näitä asuntoja sijaitsivat, ja varrella, että he asuivat näissä paikoissa. Sijainti oleskelun aikana puolivälissä toisen maailmansodan oli kaksijakoinen ja ”asui kaupunki 1942”, tai ”asui maaseudulla 1942”.

Lisäksi kohortti jäsenet kysyttiin erityisesti, jossa he asuivat talvella 1944-45. Asuvat Länsi kaupunki aikana Nälkä Winter pidettiin indikaattorina vaikean energian rajoitus. Vaikka ruokavalio jäi ravitsemuksellisesti tasapainoinen, yksilöt elävät Länsi kaupunkialueilla kokenut säännöstely on alle 700 kcal päivässä [35], [36]. Yksitoista länsimaisissa kaupungeissa pidettiin nälän kaupunkien perustuu määritelmään Stein et al [37]: Amsterdam, Rotterdam, Haag, Utrecht, Zaandam, Hilversum, Amersfoort, Dordrecht, Vlaardingen /Schiedam, Delft, ja Leiden. Vastauksia tähän kysymykseen luokiteltiin kolmeen ryhmään: asui Länsi kaupunki, asui Länsi maaseudulla, ja eli ei-Länsi alueella Alankomaiden talvella 1944-1945.

Promoottori Metylointi Analyysit

CIMP kasvainkudoksessa CRC tapauksissa määritettiin CpG-saarekkeen promoottorin hypermetylaatiota vähintään 3 out of 5 metylointi markkereita (

CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3

ja

SOCS1

), ehdottama WEISENBERGER et al [23]. Metylaatiostatuksen näistä merkeistä, samoin kuin

MLH1

ja

APC

geeni; käytetään luomaan metylaation indeksin kanssa CIMP markkereita, määritettiin bisulfiittimodifikaatio 500 ng genomista DNA: ta käyttämällä kaupallisesti saatavilla olevaa kittiä (Zymo Research), ja sen jälkeen metylointi PCR (MSP) [38], [39]. Päätimme käyttää MSP menetelmänä, koska se on tehokas, erityinen eikä vaadi erityisiä laitteita. On osoitettu, että tulokset MSP ovat sopusoinnussa muiden teknologioiden, kuten MethyLightTM [24]. Helpottaa MSP-analyysi DNA: noudetaan formaliinilla kiinnitetyt, parafiiniin upotettujen kudosten DNA amplifioitiin ensin rinnakkaistoimenpiteistä PCR-alukkeita, jotka monistavat bisulfiitti-muunnetun DNA: n, mutta ei edullisesti täydentää metyloituja tai metyloitumattoman DNA: ta. Saatu fragmenttia käytettiin templaattina MSP reaktiota. Kaikki PCR: t suoritettiin hallintalaitteet metyloitumattoman alleelien (DNA normaalista lymfosyytit), metyloituja alleeleja [normaali lymfosyytin DNA käsiteltiin

in vitro

kanssa

Sss

I metyylitransferaasin (New England Biolabs, lpswich, MA )] ja ohjaus ilman DNA: ta. Kymmenen mikrolitraa kutakin MSP reaktio suoraan ladattiin denaturoivassa 6% polyakryyliamidigeeleillä, värjättiin etidiumbromidilla ja visualisoitiin UV-valo. MSP analyysit onnistuivat 81%, 79%, 79%, 90%, 83%, 93%, ja 93% pois 734 tapauksissa

CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3, SOCS1

,

MLH1

, ja

APC

vastaavasti.

mikrosatelliittimerkkien Epävakaus Analyysit

MSI määritettiin pentaplex PCR käyttäen MSI markkereita BAT-26, BAT-25 NR-21, NR-22, ja NR-24, kuten on kuvattu yksityiskohtaisesti Suraweera et ai [40]. MSI analyysit onnistuivat 662 (90%) ja 734 saatavilla DNA-näytteet.

Data Analyysit

Data analysoitiin Stata (versio 9.2, Statacorp, College Station, TX, USA). Coxin suhteellisten riskien analysoinnin tapauskohtaisesti kohortti lähestymistapaa käytettiin saamiseksi hazard ratio (HR) ja 95% luottamusvälit (CI) yhdistyksen näiden kolmen välityspalvelimen toimenpiteet energian rajoitus ja CRC ominaista CIMP ja MSI tila. Suhteellinen vaarat oletus testattiin käyttämällä skaalata Schoenfeld jäännösten ja silmämääräinen tarkastus vaaran käyriä. Jotta voidaan ottaa huomioon ylimääräisiä varianssi käyttöön ottamalla näytteitä subcohort alkaen koko kohortin, keskivirheet arvioitiin käyttäen vankka vaihtoehto.

Mahdolliset sekoittavien muuttujia harkita Monimuuttuja-analyysissä olivat ikä, sukupuoli, BMI (kg /m

2), korkeus (cm), suvussa CRC (kyllä ​​/ei), tupakoinnista (ei tupakoitsija, entinen tupakoitsija, nykyinen tupakoitsija), koulutustaso (peruskoulu, yläaste, lukio, ammatillinen korkea-asteen koulu tai yliopisto), kokonaisenergian saanti (kcal /vrk), alkoholin nauttiminen (g /vrk), vapaa-ajan liikuntaa ( 30 minuuttia /päivä, 30-60 minuuttia /päivä, 61-90 minuuttia /päivä, 90 minuuttia /päivä), ja kulutus punaista lihaa, hedelmiä, vihanneksia, ja jyvät (g /vrk). Naisilla hormonaaliset tekijät kuten ehkäisyä (kyllä ​​/ei), ikä kuukautisten alkaessa, ikä vaihdevuodet, ja lasten lukumäärä otettiin myös huomioon. Ne muuttujat, jotka muuttivat riskiestimaattien yhdistyksen energian rajoitus ja CRC yli 10% oli lopulta sisällytetty sekoittavien tekijöiden. Kun tulokset vakioitiin iän ja sukupuolen, vaikutus arvioiden poikkeuksellisen vakaa. HRS joten niistä arvioitiin käyttäen mallia, joka sisältyy vain ikä ja sukupuoli, ja esittämällä tässä yhteydessä ”isä työskenteli lamanaikana”, ”asui maaseudulla vuonna 1942”, ja ”eli ei-Länsi alueella Alankomaiden aikana Nälkä Winter ”vertailukohtana luokat eri välityspalvelimia energian rajoitus.

arvioida miten altistumista energian rajoitus liittyi laajuudesta promoottorin metylaation CRC kasvaimissa, metylointi indeksi luotiin, joka koostui viiden CIMP markkereita (

CACNA1G, IGF2, NEUROG1, RUNX3, ja SOCS1) B, ja

MLH1

ja

APC

geenejä. Tapaukset luokiteltiin johonkin kolmeen ryhmään: ”0-1 geenejä metyloidut”, ”2-3 geenejä metyloidut”, tai ”4-7 geenejä metyloitu”. Niistä 734 tapauksessa 556 oli riittävät tiedot luokitellaan johonkin kolmesta luokasta.

Testit heterogeenisuus tehtiin arvioimaan eroja alatyyppiä kasvaimet (esim

CIMP vs. muu CIMP

) käyttäen kilpailevien riskien menettelyn STATA. Kuitenkin SE ero log-riskisuhteita tältä vaiheessa oletetaan riippumattomuus sekä arvioidun riskisuhteita, mikä yliarvioisi että SE ja näin yliarvioida

P

arvoja niiden erotus. Siksi nämä

P

arvot ja niihin liittyvät luottamusvälit arvioitiin perustuen bootstrapping menetelmää, joka kehitettiin asia kohortti suunnittelu [41]. Kunkin bootstrap näyte,

X

subcohort jäsenet olivat satunnaisesti poimittu subcohort on

X

aiheita ja

Y

tapausta yhteensä

Y

tapauksissa ulkopuolella subcohort, molemmissa korvaaminen, pois tietojen joukko

X

+

Y

havaintoja. Log-riskisuhteita saatiin tästä näytteestä käyttämällä STATA n kilpailevien riskien menettely ja lasketaan uudelleen kullekin bootstrap lisääntymään. Luottamusväli ja

P

arvon erot riskisuhde alatyypeistä sitten laskettiin monistaa tilastot käyttämällä nopeutettua bias korjattu menetelmä STATA. Kukin bootstrap analyysi perustui 1000 Toistoja [42].

Tulokset

jakauma altistumisen muuttujia tutkimusväestö on esitetty taulukossa 1.

kaikki asian ryhmistä oli suhteellisesti enemmän yksilöitä asuvat kuin läntisellä alueella aikana Nälkä Winter verrattuna subcohort jäsenille. Suhteellisesti oli vähemmän kuin CIMP ja ei-MSI tapaukset asuvat kaupunkialueella toisen maailmansodan aikana kuin maaseudulla kuin CIMP + tapauksissa MSI + tapauksissa ja osa-kohortti jäsentä. Mitä tulee lama, lisää MSI + tapauksia oli käytetty isä verrattuna toisessa tapauksessa ryhmiä, ja osa-kohortti jäsentä.

Associations näiden kolmen välityspalvelimen toimenpiteet energian rajoittaminen ja syöpäriskiä erityisominaisuuksia ovat esitetty taulukossa 2. Henkilöt, jotka raportoivat asuu läntisen alueen Alankomaiden aikana Nälkä Winter oli tilastollisesti merkitsevästi vähemmän riski sairastua CIMP kasvain verrattuna niihin, jotka eivät (HR = 0,65, 95% CI: 0,45-0,92) . Inverse yhdistysten pysyi harkittaessa ”läntisen alueen joko Länsi maaseudulla (HR = 0,51, 95% CI: 0,28-0,91), tai Western City (HR = 0,72, 95% CI: 0,48-1,08). Ei ollut yhdistyksen välillä altistumisen energiaa rajoitusta toisen maailmansodan aikana ja talous- Masennus ja ottaa CIMP kasvain. Testit heterogeenisyys ei todettu merkitsevää eroa HRS havaittu kasvaimia ja ilman CIMP. Inverse yhdistysten havaittiin suhteessa kolme vaihetta energian rajoittamisen ja riskin kasvain MSI, mutta nämä olivat kaukana tilastollisesti merkitsevä. Testit heterogeenisyys ei todettu merkitsevää eroa HRS havaittu kasvaimia ja ilman MSI.

HRS kolmen välityspalvelimia energian rajoitus mukaan metyloinnin indeksi 7 geenejä on esitetty taulukossa 3. Of 556 tapaukset riittävät tiedot voidaan luokitella, 37% todettiin olevan 0-1 geenit metyloitu, 37% olevan 2-3 geenit metyloitu, ja 26% olevan 4-7 geenejä metyloitu. Luokittelemalla yksityisille ”0-1 geenejä metyloidut”, ”2-3 geenejä metyloidut” ja ”4-7 geenejä metyloidut”, ehdotti, että asuvat Länsi alueella aikana Nälkä Winter liittyi aste promoottorin hypermetylaatio (0- 1-geenien metyloitu ’HR = 1,01, 95% CI: 0,74-1,37; ”2-3 geenejä metyloitu’ HR = 0,83, 95% CI: 0,61-1,15;” 4-7 geenejä metyloitu ’HR = 0,72, 95% CI: 0,49-1,04) verrattuna henkilöihin, jotka eivät asu Länsi alueella.

keskustelu

Tietääksemme tämä tutkimus on ensimmäinen, joka osoittaa, että energiaa rajoitus murrosiässä ja varhaisessa aikuisuuteen liittyy CIMP fenotyypin CRC, mikä viittaa siihen, että altistuminen ohimenevää ympäristön vaatimukseen tänä aikana elämän voi aiheuttaa pysyviä epigeneettisellä muutokset myöhemmin vaikuttaa CRC kehitystä. Havaitsimme, että yksilöt altistuvat Nälkä Winter 1944-45, ajan vakava lyhytaikaisia ​​energian rajoitus, oli pienentynyt riski sairastua CIMP kasvain myöhemmin elämässä verrattuna henkilöihin, jotka eivät ole altistuneet. Lisäksi harkitaan metylointi indeksi ehdotti, että aste hypermetylaation oli käänteisesti yhteydessä altistumisesta energialle rajoitusta. Nämä havainnot, sekä se, että ei ollut yhdistyksen välillä altistumisen ja riskin MSI, viittaavat siihen, että energian rajoitus lapsuudessa ja nuoruudessa liittyy CIMP riski riippumatta MSI. Lisäksi vahva yhdistysten havaitsimme aikana auttaminen Winter viittaavat siihen, että voi olla vaikea kalorien rajoittaminen vastakohtana tiettyjen ravintoaineiden rajoitus, joka moduloi riski Kolorektaalituumorien kanssa CIMP fenotyyppiin, kuten olemme havainneet yhdistysten muina kahden kauden altistumisen kun kalorien rajoittaminen oletettiin olevan lievempiä.

Ennen kuin käsitellään tuloksemme edelleen, on tärkeää käsitellä joitakin merkittäviä rajoituksia tutkimuksessamme. Vaikka määrä CRC tapausten jälkeen 7,3 vuotta seurannan aikana vuonna NLCS oli huomattava määrä näistä tapauksista kanssa CIMP ja tai MSI fenotyypin oli pieni. Koska tietoja yksittäisistä ruokaa kohortin ei ollut käytettävissä valotuksen aikana, kolme proxy toimenpiteitä energian rajoitus käytettiin kuvaamaan energian rajoitus lamanaikana, WWII, ja Nälkä Winter. On mahdollista, että käyttämällä isän työllisyystilanne, asuinpaikka toisen maailmansodan aikana, ja asuinpaikan aikana Nälkä Winter on johtanut joidenkin Luokitteluvirheillä altistumisen; Kuitenkin seurantatutkimuksessa vuonna NLCS, naispuolinen osa-kohortti jäseniä pyydettiin jos he todella olivat kokeneet nälkää talvella 1944-1945. Naisista raportoitu vakavia nälkä, 80% asui Länsi kaupunki talven aikana [43]. Nämä tulokset osoittavat, että asuinpaikka aikana Nälkä Winter on kohtuullisen riittävä proxy altistumisen, vaikka väistämätöntä Luokitteluvirheillä saattanut aiheuttaa vaimennusta yhdistyksen. Vaikka on ehdotettu, että yksittäiset nälänhätä tiedot voivat olla tarkempi kuin pinta-altistus data [44], muut tutkimukset Alankomaissa on käytetty asuin- aikana Nälkä Winter mittana energian rajoituksia [45], [46] ja niiden tulokset osoittavat, että se on riittävä proxy.

Vaikka ajatellaan, että ympäristötekijöiden vaikutuksia epigenetiikka ovat todennäköisesti tärkein aikana synnytystä ja varhaisen postnataalikehitykseen, kun epigeneettiset mekanismit tehdään perustaminen ja kypsymisen [9], meidän havainnot vahvistavat oletusta, että lapsuudessa ja nuoruudessa voi myös olla aikoja ajallinen alttius epigeneettiset modulaatiot [12], [13]. Ehkä tämä on erityisen totta kudoksen erityisiä muutoksia, kuten peräsuolen suolikanavassa, jossa solut ovat jatkuvasti regeneroidaan. Epigeneettisenä prosessista normaalin ruoansulatuskanavan kehitys, mukaan lukien ilmaus suolen entsyymejä, hormoneja, kuljettajat, ja kypsymisen ruoansulatuskanavan immuunisäätelyä, on tutkittu ilmiö tutkimusalue [7]. Siksi voimme vain arvailla, kuinka ympäristön altistuminen, kuten energian rajoitus, lapsuudessa ja nuoruudessa saattaa aiheuttaa pysyviä epigeneettisellä muutokset myöhemmin vaikuttavat metylaatiovyöhykkeiden CRC.

Waterland et al. ehdottaa, että ympäristön vaikutukset kehitysvaiheittain perustamisesta DNA: n metylaatio voi tapahtua kahdella eri tavalla: vaikuttamalla tarjontaa ruokavalion metyyli luovuttajien ja /tai aktiivisuutta DNA metyylitransferaasien aiheuttaa joko hyper- tai hypometylaatio at metastabiilissa epialleles, tai muuttamalla transkriptionaalista aktiivisuutta erityisten geenit aikana ontogenic joina DNA: n metylaatio on muodostumassa [9]. Ennalta murrosikää ja murrosikää vuotta ovat aika nopea kasvu ja hormonaaliset muutokset, ja voisi olla yhteys virtaa kasvuhormonien ja sääntelyn epigeneettiset ohjaavien mekanismien syöpää aiheuttavat geenit. Kasvuhormoni vaikuttaa solujen kasvuun toimia insuliinin kasvutekijöitä, ja on ehdotettu, että edullinen vaikutus kalorien rajoittaminen CRC riski välittyy vähentämällä IGF-1 [47]. Murrosiässä, IGF-1 voi olla niinkin korkea kuin neljä kertaa normaalin aikuisen seerumissa [47]. Se voisi olla mahdollista, että energiaa rajoitus tänä kriittisessä vaiheessa kasvu voi pysyvästi vaikuttaa kasvuhormonin IGF akseli, sittemmin vaikuttaminen metylaatiovyöhykkeiden myöhemmin elämässä. Vaihtoehtoisesti painettu geenit, jotka ovat elintärkeitä ihmisen kehitykseen, voi olla osallisena moduloinnissa tulevaisuudessa riskiä. Menetys kuvaan IGF-2-geeni on esimerkki epigeneettisiä dysregulation ruuansulatuskanavan syövän synnyssä [7]. Vaikka on raportoitu, että aikuisen ruokavalio ei korreloi IGF-2 menetys painamista, tutkimus hiirillä on osoittanut, että leimautuminen voivat olla muunneltavissa kautta muuttamalla ruokavaliota postnataalivaiheessa [48]. Olisi mielenkiintoista selvittää, leimautuminen on myös muutettavissa lapsuudessa ja nuoruudessa.

havainnot tarjoavat tietoa miten energiaa rajoitus varhain elämässä voi vaikuttaa kehitykseen paksusuolen syövän [15], [49] – [ ,,,0],52], ja myös tuottaa hypoteeseja tulevalle tutkimukselle. Toisin kuin ravitsemuksellisia olosuhteet Alankomaiden aikana puolivälissä 20

vuosisadalta, useimmissa länsimaissa nyt löytää itsensä tilanteeseen, jossa liian paljon, kuin liian vähän. On havaittu, että ylipaino murrosiässä saattaa olla tehokkaampi ennustaja CRC riski kuin ylipaino aikuisiällä [53]. Määritettäessä, jos energia liikaa lapsuudessa ja nuoruudessa vaikutteita epigeneettiset mekanismit tavalla, joka kasvattaa tulevaisuudessa sairauden riskin on tärkeää valaista; sekä kehittyneissä maissa, joissa esiintyvyys lapsuusiän lihavuus on saavuttamassa epidemian mittasuhteet, ja kehitysmaissa, joissa siirrytään ravintotottumusten ja vastuut voivat vaikuttaa tuleviin CRC suuntauksia.

Yhteenvetona, kun taas tumma hetki Dutch historiassa, ainutlaatuisia todisteita siitä Hunger Winter osoittaa, että altistuminen ajan vakavan ohimenevä energian rajoitus murrosiässä on käänteisesti liittyy riski saada CIMP kasvain myöhemmin elämässä. Nämä havainnot viittaavat siihen, että nuoruus voi olla kriittisessä vaiheessa kehitystä varten epigeneettiset muutokset, jotka vaikuttavat CRC riski.

Kiitokset

Olemme kiitollisuudenvelassa osallistujien tämän tutkimuksen ja kiitän syöpärekisterit (IKA, IKL, IKMN, IKN, IKO, IKR, IKST, IKW, IKZ, ja VIKC) ja Alankomaat Nationwide rekisterin patologia (PALGA). Kiitämme myös S van de Crommert ja J Nelissen niiden apua tietojen syöttö ja tietojen hallinta; Volovics ja A Kester tilastollisiin neuvoja; L Schouten, C de Zwart, M Moll, W van Dijk, M Jansen, ja A Pisters apua; ja H van Montfort, T van Moergastel, L van den Bosch, ja R Schmeitz ohjelmointia apua.