Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

CYP2C19 koodaa jäsen P450 Yläheimo entsyymien, joka on keskeinen rooli aktivoinnissa ja detoxifying monet karsinogeenien ja endogeenisten yhdisteiden ajatellaan olevan osallisena syövän kehittymiseen. Viime vuosikymmenen aikana, kaksi yhteistä polymorfismit keskuudessa CYP2C19 (CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3), jotka ovat vastuussa hitailla metaboloijilla (PM) fenotyyppi ihmisillä ja syöpäalttiutta on tutkittu laajasti; mutta nämä tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia.

Menetelmät ja tulokset

Tämän tutkimiseksi epäjohdonmukaisuus, teimme laajan meta-analyysin 11554 tapauksissa ja 16592 säätimet 30 tapaus-verrokki tutkimuksissa. Kaiken kerroinsuhde (OR) syöpää oli 1,52 [95%: n luottamusväli (CI): 1,23-1,88,

P

10

-4] CYP2C19 PM genotyyppejä. Tämä merkittävä yhdistys katosi, kun analyysit rajoitettu 5 Suuremmat tutkimuksissa (no. Tapauksista ≥ 500 tapausta). Vuonna alaryhmäanalyysissä eri syöpätyyppejä, hiukkaset genotyyppejä vaikutti lisätä riskiä ruokatorven syöpä, mahasyöpä, keuhkosyöpä ja maksasyövän sekä pään kaulan syöpä. Merkittäviä tuloksia havaittiin aasialaisilla kun Strati fi ed kansallisuus; kun taas mitään merkittävää yhdistysten havaittu valkoihoisilla. Strati fi ed analyysien mukaan lähteen valvontaa merkitseviä havaittiin vain sairaalassa pohja valvontaa.

Johtopäätökset

meta-analyysin mukaan CYP2C19 hiukkaset genotyyppejä todennäköisimmin vaikuttaa syöpäalttiutta, erityisesti Aasian populaatiot.

Citation: Wang H, Song K, Chen Z, Yu Y (2013) hitailla metaboloijilla on sytokromi P450 2C19 Loci on suurentunut riski sairastua syöpään aasialaisilla. PLoS ONE 8 (8): e73126. doi: 10,1371 /journal.pone.0073126

Editor: Tšad Creighton, Baylor College of Medicine, Yhdysvallat

vastaanotettu: 13 helmikuu 2013; Hyväksytty: 16 heinäkuu 2013; Julkaistu: 27 elokuu 2013

Copyright: © 2013 Wang et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole rahoitusta tai tukea raportti.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Syöpä pidetään monitekijäinen sairaus, vuonna joka päällekkäisvalotuksia endogeenisiin tekijöihin ja ravinnon karsinogeenien vuorovaikutuksessa yksittäisten geneettistä taustaa monimutkaisella tavalla johtaen modulaatioon riskin. On raportoitu, että jopa 80% ihmisen syöpien syntyä seurauksena ympäristötekijät ja isäntä herkkyystekijöitä [1]. Useimmat pro-karsinogeenejä kohdistavat genotoksisuuden kun niitä metabolista aktivaatiota eri entsyymien [2]. Siksi polymorfismia koodaavat geenit näiden entsyymien vaikutuksesta aktivoiva ja myrkkyjä karsinogeenien ja endogeenisten yhdisteiden voivat liittyä yksilöiden välisiä eroja syöpäalttiutta.

Yksilöiden vaihtelevat suuresti niiden herkkyys karsinogeeneja. Yksi houkutteleva geneettinen mekanismi selittää tämä vaihtelu on aktiivisuus polymorfisesti ilmaistuna P450 entsyymejä, jotka aktivoivat prokarsinogeenien tai päinvastoin puhdistaa karsinogeenejä. Sytokromi P450 2C19 (CYP2C19) on entsyymi, joka osallistuu metaboliaan laajan valikoiman kliinisten aineiden kuten diatsepaamia, mefenytoiinin, protonipumpun estäjät ja klopidogreelin [3]. CYP2C19 myös ratkaiseva rooli joko Detoxi fi ointi tai inaktivoida mahdollisia syöpää tai bioaktivaatiosta Ympäristösopimuksiin prokarsinogeenien reaktiivisiin DNA-sitovan aineenvaihduntatuotteiden, kuten nitrosamiinia [4]. Huonosti metaboloivan (PM) ja laaja metaboloivina (EM) fenotyypit on osoitettu perustuu kykyyn aineenvaihdunta (S) -mephenytoin ja muiden CYP2C19 substraattien, jotka on osoitettu geneettisten polymorfismien [5,6]. Useat tärkeät yhden emäksen monimuotoisuus ovat olleet tunnistaneet ed CYP2C19 geenissä; kuitenkin, useimmissa tapauksissa voidaan selittää vain kahdenlaisia, CYP2C19 * 2 (rs4244285) ja CYP2C19 * 3 (rs4986893), jotka ovat vastuussa hiukkaset fenotyyppi ihmisissä, kun taas EM osoitetaan CYP2C19 * 1-alleelin [5,6] . CYP2C19 * 2 esittää yhden emäksen mutaation (G → A) eksonin 5 CYP2C19 joka tuottaa poikkeava silmu- ja tiedetään olevan läsnä sekä Japani ja valkoihoinen väestö. CYP2C19 * 3 koostuu ennenaikaisen lopetuskodonin (G → A) eksonissa 4 ja raportoidaan Oriental populaatioissa lukien sekä Japanin ja Kiinan mutta harvinainen valkoihoisista [7].

Huolimatta biologinen uskottavuus CYP2C19 alueen polymorfismit moduloijaksi syöpäalttiutta, aiemmin ristiriitaisia ​​tuloksia on ilmestynyt kirjallisuudessa. Tällainen epäjohdonmukaisuus voi johtua pienestä vaikutuksesta polymorfismin syövän, otoskoko ja etninen monimuotoisuus, ja yksittäiset tutkimukset voivat olla insuf fi cient valta aikaan kattava ja luotettava johtopäätös. Siksi suorittaa meta-analyysi julkaistut tutkimukset selventää tätä epäjohdonmukaisuutta ja luoda kattava kuva suhdetta CYP2C19 ja syöpäalttiutta.

Materiaalit ja menetelmät

tunnistetiedot voivat tutkimusten

kattava kirjallisuus haku suoritettiin käyttäen PubMed, Web of Science, EMBASE ja CNKI (Kiinan kansallisen Knowledge Infrastructure) tietokantoihin asiaa esineiden yhdistelmä seuraavat hakusanat: ”sytokromi P450 2C19”, ”CYP2C19”, ”polymorfismi”, ”muunnelma” ja ”syöpä” tai ”kasvain”, tai ”syöpä”. Geneettiset yhdistys tutkimukset julkaistiin ennen joulukuun loppua 2012 syövän ja polymorfismit CYP2C19-geenin edellä kuvatut haettiin, ja niiden viittaukset tarkastettiin tunnistaa muita asiaan julkaisuissa. Katsausartikkelit Lisäksi tarkastettiin tiedon löytämiseen uusia tukikelpoisia tutkimuksia. Kaikki asiaankuuluvat raportit tunnistettu sisällytettiin ilman kielirajoituksia. Kuten tutkimukset samalla väestön eri tutkijat tai päällekkäisiä tietoja samojen tekijöiden todettiin, viimeisimmän tai täydellinen artikkelit Eniten aiheita olivat mukana.

Mukaanottokriteerit ja tiedon louhinta

seuraavia kriteereitä käytettiin tutkimuksessa valinta: (1) arviointi ainakin toinen näistä kahdesta polymorfismien (CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3) ja syöpäriski, (2) alkuperäinen paperit, jotka sisältävät riippumattomia tietoja, (3)-tunnistenumero on syöpä oli con fi rmed patologisesti tai histologisesti, (4) genotyyppijakauman tietoja tapausten ja kontrollien tai kerroinsuhde (OR) ja sen 95%: con fi kirjeenvaihtoon välein (CI) ja P-arvon ja (5) tapausverrokkitutkimuksista tai kohorttitutkimuksiin. Tärkeimmät syyt sulkeminen tutkimukset olivat (1) päällekkäin tiedot, (2) tapauksessa vain tutkimuksia ja (3) perhe-perustuvat tutkimukset.

Kunkin mukana tutkimuksessa, seuraavat tiedot uutettiin itsenäisesti kaksi tutkijaa (tarkistuslista S1): fi ensin tekijän sukunimi, julkaisuvuosi, etnisyys, syöpä tyyppi, tapausten määrä ja valvonnan, genotyypitysmenetelmää, Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) tila, lähde ohjaus ryhmien (väestö perustuvat tarkastukset ja sairaala-pohjainen valvonta) ja genotyyppi taajuus tapauksissa ja valvontaa. For tutkimuksia kuuluvien tutkittavien eri etnisten ryhmien, tiedot poimittiin erikseen ja luokiteltu aasialaiset (esim. Kiina, Japani), ja valkoihoisten (eli ihmiset eurooppalaista alkuperää). Samaan aikaan tutkimukset tutkivat enemmän kuin yhdenlaisen syövän laskettiin yksittäisinä tietokokonaisuus ainoastaan ​​alaryhmäanalyyseissa syöpätyypin. Tapaukset, jotka olivat homotsygoottisia joko CYP2C19 * 2 tai CYP2C19 * 3-mutaatio (* 2 /* 2 tai * 3 /* 3) ja heterotsygoottinen CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 (* 2 /* 3) luokiteltiin PM. Tapaukset, jotka olivat homotsygoottisia WT (* 1 /* 1) tai heterotsygoottinen WT ja mutaatio (* 1 /* 2 tai * 1 /* 3) luokiteltiin metaboloijiin (EMS) [3]. Tuloksia verrattiin ja erimielisyyksiä keskusteltiin ja hävisivät yksimielisyys kaikkien tekijöille. Jos olennaisia ​​tietoja ei esitetty esineissä, joka pyritty ottamaan yhteyttä tekijöille.

Tilastolliset menetelmät

Raakaöljy syrjäisimpien 95% CI arviointiin käytettiin vahvuus välisen assosiaation CYP2C19 polymorfismi ja syöpäriski. Sillä CYP2C19 polymorfismien, arvioimme riskit hiukkaset genotyyppien syöpään verrattuna EMS genotyyppien alle väistyvä malli. HWE kontrolliryhmässä arvioitiin käyttämällä Fisherin tarkkaa testiä. Heterogeenisuus yksittäisissä tutkimuksissa laskettiin käyttämällä Cochran Khin neliö Q testi ja I

2 seuraa tytäryhtiö analyysiä tai satunnaisotannalla-vaikutukset regressiomallien rajoitetusti suurimman uskottavuuden estimointi. Random-vaikutukset ja kiinteät-vaikutus yhteenveto toimenpiteitä laskettiin käänteinen varianssi painotettu keskiarvo tukin OR. Tulokset random-vaikutusten yhteenveto raportoitu tekstiin, koska siinä otetaan huomioon vaihtelu tutkimuksissa [8]. Lisäksi etnisyys, syöpä tyyppi, lähde valvonta, ja otoskoko analysoitiin kovariantteja meta-regressio. Merkitys koko OR määritettiin Z-testi. Suppilo tontteja ja Egger n lineaarista regressiota testiä käytettiin arvioimaan todisteita mahdollista julkaisua harhaa. Jotta voidaan arvioida vakautta seurauksena herkkyysanalyysit tehtiin, kukin tutkimus puolestaan ​​poistettiin koko, ja jäljellä oli analysoitiin uudelleen. Kaikki Tilastolliset analyysit tehtiin kanssa Stata ohjelmistoversio 10.0 (Stata Corporation, College Station, TX, USA). Arvioida uskottavuutta geneettisen yhdistysten Baysian väärä löytö todennäköisyys (BFDP) laskettiin [9]. Päätimme laskea BFDP arvojen kaksi tasoa ennen todennäköisyydet: keskitasolla tai matalan ennen tasolla (0,05-10

-3), jotka olisivat lähellä sitä, mitä voitaisiin odottaa ehdokasta geeni; ja hyvin alhaisella ennen tasolla (10

-4-10

-6), joka olisi lähellä sitä, mitä voitaisiin odottaa satunnainen SNP. BFDP kynnysarvot noteworthiness ovat 0,80 [9]. P-arvot ovat kaksipuolisia on P = 0,05 tasolla.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

Yhdistetty haku tuotti 416 viittauksia. 387 artikkelia suljettiin pois, koska ne eivät selvästikään täytä tai päällekkäisiä viitteet (kuvio 1). Lopuksi, yhteensä 30 tutkimuksissa 11554 syöpätapausta ja 16592 valvontaa tutkimalla assosiaatiota CYP2C19 polymorfismin ja syövän riskiä sisällytettiin nykyiseen meta-analyysi [3,4,7,10-35]. Polymorfiat havaittiin esiintyvän taajuuksien yhdenmukainen HWE kontrollipopulaatioissa että valtaosa julkaistuja tutkimuksia. Tapauksista 74,4% oli valkoihoisia, ja 25,6% oli Aasian väestöstä. Yksityiskohtaiset ominaisuudet tutkimusten mukaan tähän meta-analyysi on esitetty taulukossa 1.

Tutkimus

Year

Kansalaisuus

Alkuperä

syöpätyyppeihin

No. tapaus /kontrolli

lähde ohjaus

genotyypin menetelmä

Brockmöller [10] 1996GermanCaucasianBLC355 /340HospitalPCR-RFLPTsuneoka [11] 1996JapaneseAsianHCC, LC30 /64PopulationPCR-RFLPWadelius [12] 1999Swedish, DanishCaucasianPC178 /160PopulationPCR-RFLPChau [13] 2000JapaneseAsianHCC29 /186PopulationPCR-RFLPRoddam [14] 2000BritishCaucasianLeukaemia557 /952PopulationTaqmanSachse [15] 2002BritishCaucasianCRC490 /592PopulationPCR-RFLPShi [16] 2004ChineseAsianEC, GC, LC BLC607 /372PopulationPCR-RFLPMochizuki [17] 2005JapaneseAsianHCC44 /843PopulationPCR-RFLPSugimoto [18] 2005JapaneseAsianGC111 /315HospitalPCR-RFLPLandi [19 ] 2005SpanishCaucasianCRC351 /321PopulationAPEXZhou [20] 2006ChineseAsianEC127 /254HospitalPCR-RFLPTamer [21] 2006TurkishCaucasianCRC, GC182 /105HospitalRT-PCRXing [22] 2006ChineseAsianBLC108 /112HospitalPCR-RFLPGemignani [23] 2007EuropeanCaucasianLC245 /275HospitalMicroarrayJiang [24] 2008ChineseAsianHCC48 /88HospitalPCR-RFLPYang [25] 2008ChineseAsianCRC83 /112HospitalPCR -RFLPGra [26] 2008RussianCaucasianLeukemia83 /177PopulationMicroarrayYadav [7] 2008IndianAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPKhedhaier [27] 2008TunisianCaucasianBRC304 /240PopulationPCR-RFLPSameer [28] 2009PalestinianCaucasianLeukaemia52 /200PopulationPCR-RFLPJustenhoven [29] 2009GermanCaucasianBC969 /991PopulationMassARRAYZhang [30] 2009ChineseAsianEC46 /38HospitalPCR-RFLPWen [31] 2009ChineseAsianBLC87 /298HospitalTaqmanIsomura [3] 2010JapaneseAsianBTC65 /566HospitalPCR-RFLPChang-Claude [4] 2010GermanCaucasianBC3131 /5478PopulationMassARRAYChang [32] 2010ChineseAsianHCC68 /254PopulationAllele erityisiä PCRGan [33] 2011ChineseAsianBC600 /600PopulationPCR-RFLPSainz [34] 2011GermanCaucasianCRC1759 /1776PopulationSNPlexFeng [35] 2011ChineseAsianHNC300 /300HospitalPCR-RFLPUnpublished tiedot /ChineseAsianHCC, CRC245 /283HospitalPCR-RFLPTable 1. Ominaisuudet tutkimuksissa mukana meta-analyysissä.

CRC: kolorektaalisyövän; LC: keuhkosyöpä; BC: rintasyöpä; BLC: virtsarakon syöpä; EY: ruokatorven syöpä; HCC: maksasyövän; GC: mahasyöpä; PC: eturauhassyöpä; BTC; sappiteiden syöpä; HNC: pään kaulan syöpä CSV Lataa CSV

Quantitative Data Synthesis

arvioe fi kallistuksen heterogeenisuus oli läsnä joukossa 36 aineistoja 30 tutkimuksista (P 10

-5). Meta-regressioanalyysi, lähde valvonta (P = 0,13), ja HWE tila kontrollien joukossa (P = 0,55) ei merkitsevästi selittää tällaista heterogeenisyys. Sitä vastoin syöpä tyyppi (P = 0,02), kansallisuus (P = 0,006) ja otoskoko (P = 0,01) olivat merkitsevästi korreloi suuruuden geneettisen vaikutuksen, selittää 11%, 17% ja 15%: n heterogeenisyys, vastaavasti . Kaiken arvioe fi kallistuksen esiintynyt eroja CYP2C19 PM genotyypit syöpäriskiä, ​​kun kaikki tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Käyttäen satunnainen vaikutus malli, tiivistelmä tai PMS syövän oli 1,52 [95% CI: 1,23-1,88, P (Z) 10

-4, P (Q) 10

-5; Kuva 2].

Strati fi ed analyysi syövän tyypin, huomasimme, että PMS alaikäisen variantti genotyyppien oli suurempi riski ruokatorven syöpään (OR = 2,93, 95% CI: 2,06-4,17, P 10

-5), mahasyöpä (OR = 2,19, 95% CI: 1,47-3,26, P 10

-4) ja maksasyövän (OR = 1,66, 95% CI: 1,15-2,39, P = 0,006). Lisäksi niukasti merkitsevä yhteys havaittiin myös keuhkosyöpää ja pään kaulan syövän OR 2,38 (95% CI: 1,06-5,36, p = 0,03) ja 2,40 (95% CI: 1,46-3,93, p = 0,001), vastaavasti . Ei kuitenkaan arvioe fi kallistuksen yhdistys havaittiin muiden syöpien (taulukko 2). Tämä analyysi perustuu yhdistämällä tietoja useista eri etnisten väestöryhmien. Kun ositettiin etnisyys, OR = 1,84 (95% CI: 1,44-2,35, P 10

-4) ja 1,11 (95% CI: 0,87-1,42, p = 0,40) johtivat PMS genotyypin muun Aasian ja valkoihoinen väestö, vastaavasti. Tarkastelemalla ohjauslähde alaryhmiä, OR oli 1,38 (95% CI: 0,96-1,98, p = 0,08) väestön perustuvia tarkastuksia verrattuna 1,56 (95% CI: 1,22-1,98, P 10

-4) sairaalassa valvontaa. Tytäryhtiö analyysit HWE tila tuotti OR tarkastuksia johdonmukaista HWE 1,42 (95% CI: 1,11-1,80), kun taas samanlainen tulos havaittiin myös valvontaa poikkesivat HWE. Analyysi rajoittuu 5 tutkimuksia ainakin 500 tapausta, joka olisi vähemmän altis valikoiva julkaisu kuin pienemmät tutkimukset, tuotti OR = 1,10 (95% CI: 0,78-1,57, p = 0,58) ilman merkittävää Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Levittämisen jälkeen BFDP, polymorfismin tunnistettiin uskottava positiivinen yhdistys (taulukko S1).

Alaryhmä analyysi

No. tietokokonaisuuksien

No. tapauksia /valvonta

OR (95% CI) B P (Z) B P (Q)

I

2

P (Q)

b

Overall3611554 /165921,52 (1,23-1,88) 10

-4 10

-560,0% Cancer tyyppi 10

-4Colorectal cancer62913 /31891,25 (0,88-1,77) 0.210.2327.2% Rintojen cancer45004 /73091,02 (0,69-1,50) 0.920.2723.7% Ruokatorven cancer3308 /6642,93 (2,06-4,17) 10

-50,790% Hepatosellulaarinen carcinoma6325 /17181,66 (1,15-2,39) 0.0060.570% Mahan cancer3336 /7922,19 (1,47-3,26) 10

-40.2820.7% Lung cancer3471 /7112,82 (1,58-5,04) 10

-40.361.5% Leukemia3692 /13291,10 (0,37-3,24) 0.860.2430.7% Head niska cancer2600 /6002,40 (1,46 -3,93) 0.0010.880% Virtsarakon cancer4662 /11220,67 (+0,27-+1,66) 0.390.00576.5% Eturauhasen cancer1178 /1601,13 (0,30-4,27) 0.86NANABiliary suolikanavan cancer165 /5660,86 (0,30-2,49) 0.78NANAEthnicity 10

-4Caucasian148656 /116071,11 (0,87-1,42) 0.400.1726.9% Asian222898 /49751,84 (1,44-2,35) 10

-40.00250.6% Ohjaus source0.35Population198901 /128851,38 (0,96-1,98) 0,08 10

-472,0% Hospital172653 /37071,56 (1,22-1,98) 10

-40.1428.0% Sample size0.0001No. tapauksissa 500314538 /67951,64 (1,32-2,05) 10

-50.00253.4% ​​Ei. tapauksissa ≥50057016 /97971,10 (,78-+1,57) 0.580.0748.1% HWE aseman controls0.37Yes319999 /145021,49 (1,19-1,88) 0,001 10

-464,6% No51555 /20901,82 (1,17-2,85) 0.0080.750% Taulukko 2. tulokset meta-analyysi ja alaryhmäanalyysi.

NA: ei saatavissa P (Z): Z testiä käytetään määrittämään arvioe fi tystä yleisestä OR.

aCochran n khin neliö Q tilastoa testiä käytetään arvioimaan heterogeenisuus alaryhmien.

bCochran n khin neliö Q tilastoa testiä käytetään arvioimaan heterogeenisyys välillä alaryhmien. CSV Lataa CSV

Herkkyysanalyysit ja julkaiseminen bias

Yksi tutkimuksessa mukana meta-analyysissä poistettiin joka kerta heijastamaan yksittäisten aineisto on yhdistetystä syrjäisimmille alueille, ja vastaavien yhdistettyjen syrjäisimmille alueille eivät olleet laadullisesti muuttunut (tuloksia ei ole esitetty). Muoto suppilon juoni ei osoittanut mitään merkkejä ilmeinen epäsymmetrian (kuva 3), mikä viittaa siihen ole julkaistu bias keskuudessa tutkimuksiin osallistui. Egger n testiä käytettiin antamaan lisää tilastollista näyttöä; Samoin tulokset osoittivat merkittävää julkaisua bias tässä meta-analyysi (Egger testi, t = 0,08, P = 0,93).

Keskustelu

Syöpä on suuri kansanterveydellinen ongelma maailmassa. Huolimatta paljon tutkimusta, yksityiskohtainen patogeneesimekanismeja syövän edelleen kysymys spekulointia. Suuret näyte ja puolueeton epidemiologiset tutkimukset alttiuden geenien polymorfismien voisi tarjota käsityksen in vivo suhdetta kandidaattigeenit ja monimutkaisia ​​sairauksia. Tämä on ensimmäinen laaja meta-analyysi, joka tutki CYP2C19 polymorfismien ja suhde syöpäalttiutta. Sen vahvuus perustuu kertyminen Julkaistujen tietojen annetaan enemmän tietoa havaitsemiseksi arvioe fi kallistuksen eroja. Kaikkiaan meta-analyysissä mukana 30 tutkimusten syövän, joka tarjosi 11554 tapauksia ja 16592 valvontaa. Tuloksemme osoittivat, että hiukkaset genotyypit CYP2C19 on riskitekijä sairastua syöpään.

Strati fi ed analyysin etnisyys, arvioe fi kallistuksen yhdistysten löytyivät aasialaiset, kun taas mitään yhdistysten löytyivät valkoihoisilla. Useat tekijät voivat vaikuttaa tuloksiin, että sama polymorfismi erilaisia ​​rooleja syövän riskiä eri etnisten väestöryhmien. Ennen kaikkea, etniset erot voivat jakaa näihin erilaisiin tuloksiin, koska jakaumat CYP2C19 polymorfismin olivat erilaiset eri etnisten väestöryhmien. Esimerkiksi taajuudet CYP2C19 * 3-polymorfismin alleeli eroaa vähemmän kuin 0,5% valkoihoinen väestöstä [36], 12% Kiinan väestöstä [22], 16% Japanin väestö [17]. Kuitenkin useat tutkimukset keskuudessa Lähi-idän väestöjen joka esitetään samanlainen PM genotyypit esiintyvyys kuin valkoisilla löytyi Merkitsevä yhteys CYP2C19 PM genotyypin ja syöpäalttiutta [21,27]. On mahdollista, että vaihtelu tässä lokuksessa on vähäinen vaikutus syövän, mutta ympäristötekijät voivat vallita etenemistä syöpä, ja peittää vaikutukset tämän vaihtelun. Toisaalta, tutkimuksen suunnittelu tai pieni otoskoko tai jotkin ympäristötekijät voivat vaikuttaa tuloksiin. Useimmat näistä sisältyvät tutkimuksista ei pitänyt useimmissa tärkeissä ympäristötekijät. Siten vaikutus yksittäisen geneettisen tekijän syöpäriskiä voivat olla voimakkaampia, kun läsnä on muita yhteisiä geneettisiä tai ympäristöön riskitekijöitä, kuten tupakointi, hepatiittivirusinfektion,

H. pylori

infektio. Toinen selitys ei yhdistyksen välillä CYP2C19 polymorfismin ja syöpäriskin valkoihoisilla voi olla, että erilaisia ​​kytkentäepätasapaino- kuvioita yleensä esiintyä eri populaatioissa.

Toisessa alaryhmäanalyysi syöpätyyppejä, huomasimme, että CYP2C19 yksityisviesteistä genotyypit lisäsi esiintyvyys ruokatorven syöpä, mahasyöpä, keuhkosyöpä ja pään kaulan syövän sekä maksasyövän, mutta ei rintasyöpä, paksusuolen ja peräsuolen syöpä, leukemia, eturauhasen syöpä, virtsarakon syöpä ja sappiteiden syöpä. Kuitenkin meidän meta-analyysi, vain yksi tai kaksi tutkimusta oli saatavilla jo jonkin erity fi c syöpiä, ja heillä oli rajoitettu otoskoko, ja siten tulokset voivat olla oikukas ja tulisi tulkita varoen. On myös otettava huomioon, että näennäinen epäjohdonmukaisuus Näiden tulokset voivat taustalla eroja etnisyys, elämäntapojen ja taudin esiintyvyys sekä mahdolliset rajoitukset suhteellisen pieni otoskoko. Nykyinen tietämys syövän osoittaa monitekijäinen ja monivaiheinen prosessi, johon eri geneettiset muutokset ja useita biologisia reittejä. Näin ollen on epätodennäköistä, että riskitekijät syövän työn erillään toisistaan. Ja sama polymorfismi voi pelata erilaisia ​​rooleja syövän alttiuden, koska syöpä on monimutkainen multi-geneettinen sairaus, ja erilaiset geneettiset taustat saattaa edistää ristiriita. Ja mikä vielä tärkeämpää, alhaisen penetraation geneettisiä vaikutuksia yhden polymorfismin voivat suurelta osin riippua vuorovaikutuksesta muiden polymorfismien ja /tai tietyn ympäristön altistuminen.

Kun jaottelu otoskoko, yhdistys tuli ei-arvioe fi kallistuksen kun meta -analyysiohjelman rajoitettiin suurempiin tutkimukset (vähintään 500 syöpätapausta), mikä viittaa mahdollisen pieni tutkimus vaikutuksia liian suureksi todellisesta yhdistyksen pienempien tutkimuksissa. Vaikka käyttö tilastollinen testi ei näytä julkaisu bias joukossa mukana teoreettinen argumentit ja empiiristen tutkimusten (myös tutkimusten ja simulaatiot) ovat osoittaneet, että Egger testi ei ole tarpeeksi voimakas käytettäväksi julkaisussa bias arvioinnissa. Siksi lisätutkimukset joilla on huomattavasti suurempi näytekoko on perusteltua edelleen vahvistaa tuloksemme.

Kun Strati fi ed lähde tarkastusten tuloksemme osoittivat merkitsevästi suurentunut joukossa tutkimuksissa, joissa sairaala perustuvia tarkastuksia mutta ei väestöpohjainen perustuvia tarkastuksia. Syynä voi olla se, että sairaalan perustuvat tutkimukset on joitakin harhojen koska tällaista valvontaa voi vain edustaa näyte huonosti de fi ned perusjoukon, ja ehkä ole edustava koko väestössä hyvin, varsinkin kun genotyypit tutkittavana liittyvä sairaustiloja että sairaalan perustuvia tarkastuksia voi olla. Siksi käytetään asianmukaisesti ja edustava väestöpohjaiset verrokeilla on erittäin tärkeää vähentää harhat niin geneettinen yhdistyksen tutkimuksia.

Vaikka polymorfismi CYP2C19 pitkälti selittää köyhien metaboloivien asema, se on myös raportoitu vaikuttavan aineenvaihdunta, etenkin Detoxi fi kationi karsinogeenien [37]. Käyttämällä maksan mikrosomipreparaateilla, CYP2C19 osoitettiin aineenvaihdunta sekä aromaattisia amiineja (AA, nitrosamiineja) ja polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH), löytyy tupakansavu ja savuttomat tupakkatuotteet [38-40]. Siksi CYP2C19 polymorfismi pidetään yhtenä niistä tekijöistä, jotka määrittävät yksilön syöpäalttiutta jonka interindividually eri kykyä Detoxi fi mista karsinogeeni (t) ja /tai aktivaatio procarcinogen (t) [41,42]. Homotsygoottinen EMS voi olla suurempia karsinogeeni taso ja voimakas solujen myrkyllisyyttä suurempi kyky bioactivating prokarsinogeenien, kun taas PM saattaa olla suurempi karsinogeeni tasolle ja voimakas solujen myrkyllisyys alempi kyky Detoxi fi jossa ilmoitetaan karsinogeenejä. Kuten mahasyövän, useimmat potilaat ovat sairastuneet

H. pylori

ja on vaikea aktiivinen gastriitti tai atrofinen gastriitti, mikä viittaa siihen, että ehdokas karsinogeeneja metaboloituvat CYP2C19 vaativat vaikeita fl tulehdus tai atrofinen aiheuttamien muutosten

H. pylori

infektio voidakseen aloittaa syöpä muutosta mahalaukun epiteelisolujen [18]. Eläinmalleissa, kemiallinen karsinogeeni aiheuttama mahalaukun syövän kehityksen vahvistui läsnäollessa aiheuttama atrofinen gastriitti krooninen

H. pylori

infektio [43,44]. Siksi oletettiin, että välitön vaikutus ehdokkaan karsinogeeni (t) metaboloituvat CYP2C19 mahan epiteelisolujen on parannettu läsnä ollessa

H. pylori

infektion [18]. Äskettäin, Wu et ai. todettiin, että CYP2C19 mRNA ilmaisu on korkein maksasyöpä kudoksessa, kohtalainen viereisissä normaalissa maksakudoksessa [45]. Merkittävästi kohonnut ilmentyminen CYP2C19 mRNA maksasyöpä ehdottaa yhdistyksen välillä esiintymisen maksasyöpä sekä ilmaisun ja /tai liikevaihdon CYP2C19 mRNA [44].

Kuten kuten muutkin meta-analyysi, rajoitukset myös väistämättä olemassa tässä tutkimuksessa. Ensinnäkin tuloksemme perustuivat oikaisemattomaan arvioihin, kun taas tarkemman analyysin tulisi tehdä, jos kaikki yksittäiset raaka tietojen puuttuessa, mikä mahdollistaisi säädön muiden co-variantteja kuten ikä, sukupuoli, juominen tila, savukkeiden kulutusta ja muiden elämäntapojen . Toiseksi alaryhmä meta-analyysit huomioon eri syöpätyypin ja CYP2C19 tehtiin perusteella murto-osa kaikista mahdollisista tiedot jaettavan, joten valinta bias saattanut tapahtua, ja meidän tulokset voivat olla yli paisuttivat. Koska tutkimukset kesken tiettyjä syöpätyyppejä ovat tällä hetkellä rajoitettu, lisätutkimukset myös laajempi kirjo aiheita tulisi suorittaa roolin tutkimiseksi entsyymin eri syöpätyyppien. Kolmanneksi puuttuu alkuperäisen tiedot sisältyvät tutkimuksiin rajoittanut lisäarviointia mahdollisten yhteisvaikutusten keskuudessa geeni-geeni, geeni-ympäristö, tai jopa eri polymorfismi lokusten saman geenin, jotka kaikki voivat vaikuttaa syövän riskiä. Neljänneksi haittaavat rajallinen joukko tutkimuksia tällä hetkellä estävät meitä tekemästä lisäanalyysiä tunnistaa mahdolliset vuorovaikutukset geneettistä vaihtelua ja syövän riskiä sekä etnistä monimuotoisuutta. Lopuksi, jotkin geneettiset polymorfismit eivät olleet HWE nykyisessä meta-analyysi, jotka voivat vaikuttaa pätevyyteen päätelmän. Nämä seikat voivat vääristää tuloksemme.

Yhteenvetona meidän meta-analyysi osoitti yhdistyksen välillä CYP2C19 polymorfismin ja syöpäriski aasialaisilla, mutta ei valkoihoisilla. Koska tilastollisesti arvioe fi kallistuksen 1,52-kertaisesti lisääntynyt riski syövän ilmestyi yksilöiden PM genotyyppejä, tämä tulos viittaa siihen, että läsnä sekä kaksi riskitekijöiden huomattava määrä syöpätapauksia esiintyisi. Tuleville yhdistys tutkimukset, tiukka valinta potilaille, paljon suurempi otoskoko tarvitaan. Lisää tutkimuksia pitäisi myös suorittaa tutkimaan vaikutusta CYP2C19 syöpäriskiin, varsinkin valkoihoinen väestö. Lisäksi geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset olisi myös otettava huomioon tulevissa tutkimuksissa.

tukeminen Information

Taulukko S1.

Tiivistelmä raakaa kertoimet suhdeluvut (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusväli (95% CI) levittämisen jälkeen BFDP.

doi: 10,1371 /journal.pone.0073126.s001

(DOCX)

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0073126.s002

(DOC) B