Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Hyvä biomarkkereita syövän varhainen havaitseminen johtaa parempaan ennusteeseen. Kuitenkin korjuu kasvain kudos on invasiivinen ja ei voida rutiininomaisesti. Global DNA: n metylaatio ääreisverenkierron valkosolujen DNA arvioitiin biomarkkerina syöpäriskiä.

Methods

suorittaa meta-analyysi arvioida yleisen syöpäriskin mukaan maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio tasot tutkimukset eri syöpätyyppeihin ja analyysimenetelmät käytetään mittaamaan DNA: n metylaatio. Tutkimukset systeemisesti etsittiin kautta PubMed ilman kieltä rajoitusta saakka heinäkuussa 2011. Yhteenveto arvioista laskettiin käyttäen kiinteiden vaikutusten malli.

Tulokset

alaryhmäanalyyseissa kokeellisin menetelmin selvittää DNA: n metylaatio taso oli tehty, koska niiden heterogeenisuus valitussa tutkimuksissa (p 0,001, I

2: 80%). Heterogeenisyys ei löytynyt alaryhmässä% 5-mC (p = 0,393, I

2: 0%) ja LINE-1 käytettiin samoja kohdesekvenssin (p = 0,097, I

2: 49%), kun taas huomattava vaihtelu jäi LINE-1 (p 0,001, I

2: 80%) ja virtsarakon syövän tutkimukset (p = 0,016, I

2: 76%). Nämä tulokset viittaavat siihen, että kokeelliset menetelmät määrällisesti maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla ovat tärkeitä tekijöitä yhdistyksen tutkimuksen välillä hypometylaatio tasojen ja syöpäriskiä. Kaiken syöpäriski ryhmän, jolla on alhaisin DNA metylaatiotasoilla olivat merkittävästi korkeammat verrattuna ryhmään, jolla on korkein metylaatiotasoilla [OR (95% CI): 1,48 (1,28-1,70)].

Johtopäätökset

Global DNA hypometylaatio in ääreisverivalkosolut voi olla sopiva biomarkkeri syöpäriskiä. Kuitenkin yhdistyksen välinen globaali DNA: n metylaation ja syövän riski voi olla erilainen perustuu kokeellisia menetelmiä, ja DNA-alue suunnattu mittaamaan maailmanlaajuista hypometylaatio tasoilla sekä syövän tyypistä. Siksi on tärkeää valita tarkka ja täsmällinen surrogaattimarkkerina maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla yhdistyksen tutkimuksissa globaalin DNA metylaatiotasoilla reuna leukosyyttien ja syöpäriskiä.

Citation: Woo HD, Kim J (2012) Global DNA hypometylaatio in ääreisverivalkosolut kuin biomarkkerina syöpäriski: meta-analyysi. PLoS ONE 7 (4): e34615. doi: 10,1371 /journal.pone.0034615

Editor: Brock C. Christensen, Dartmouth College, Yhdysvallat

vastaanotettu: 18 marraskuu 2011; Hyväksytty: 02 maaliskuu 2012; Julkaistu: 11 huhtikuu 2012

Copyright: © 2012 Woo, Kim. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat avustusta National Cancer Center, Korea (no. 1110300). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Epigeneettiset prosessit ovat tärkeitä kehityksen ja solujen erilaistumista, ja voidaan muuttaa ympäristöä, ruokavalio, ja ikääntyminen [1], [2]. DNA: n metylaatio, joka on merkittävä epigeneettiset mekanismi, on mukana erilaisissa biologisissa prosesseissa, mukaan lukien syöpä [3] – [6]. DNA hypometylaatio on varhainen tapahtuma ihmisen syövän synnyn [7] – [9] ja liittyy geneettinen epävakaus syöpäsoluissa [10], [11]. Metylaatiotasoilla DNA ylläpitää DNA metyylitransferaaseja (DNMTs). Dnmt3a ja Dnmt3b ovat vastuussa de novo DNA: n metylaatio [12] – [14]. Näin inaktivointi DNMTs aiheuttaa maapallon hypometylaatio genomin tai hypometylaatio erityisiä perheiden toistuvien sekvenssien [14] – [16]. Kuitenkin mekanismit DNA hypometylaatio ei täysin ymmärretä. On olemassa useita mekanismeja osuus DNA demetylaatio. Suora poisto metyyliryhmän metyylillä CpG sitoutumisdomeeniproteiinia 2 (MBD2) on raportoitu [17], vaikka tämä tulos ei ole vahvistettu muiden kirjoittajien [18], [19]. GADD45A (kasvun pysähtymisen ja DNA-vaurioita indusoituvat, alfa) liittyy korjaus-välitteisen DNA demetylaatio [20]. Kuitenkin työ Jin et al. [21] ei vahvista tätä yhdistystä. DNA korjaus entsyymit voivat demetyloimiseksi DNA [22], ja suoraa näyttöä emäksen leikkaus korjaus (BER) välittämän DNA demetylaatio on ehdotettu [23]. Veli säätelijä painettu sivustoja (BORIS) ilmentyminen liittyy demetylaatio [24]. Woloszynska-Read et ai. [25] on esittänyt, että suhde BORIS /CCCTC sitova tekijä (CTCF) ilmentyminen liittyy DNA demetylaatio. Koska suora poisto metyyliryhmän 5’asema sytosiini on epäedullinen, tutkimusten mukaan luonnollinen mekanismeja DNA demetylaatio ovat olleet ristiriitaisia.

CG sekvenssit promoottorialueen normaalisti metyloitumattoman sallia geenin ilmentymisen, kun taas nisäkkäiden DNA toistot ovat erittäin metyloituja somaattisten kudoksissa [12], [26]. DNA hypermetylaation in tuumorisuppressorigeeniä (APT) promoottorit aiheuttaa tukahduttamisesta APT. Hypometylaatio ainutlaatuisia tai toistuva DNA-sekvenssit voivat vaikuttaa kroma- tiinin rakenteeseen ja genomin epästabiilisuuden, johtaa transkription aktivaation, ja lisätä ilmentymistä syövän edistäviä geenejä [26]. Sekä DNA hypometylaatio ja hypermetylaation on havaittu ihmisen syövän, mutta hypometylaatio DNA, etenkin toistuvia elementtejä, jotka useammin liittyy syövän, jolloin nettotappiot 5-metyylisytosiini (5-MC) [26].

välinen yhteys globaali hypometylaatio kasvain DNA ja syövän riski on osoitettu erilaisissa ihmisen kasvaimissa [27] – [30]. Lisäksi globaali DNA: n hypometylaatio eri syövän ja viereisten normaaleissa kudoksissa on havaittu [31], [32]. Siksi monet tutkijat ovat tutkineet DNA: n metylaatio biomarkkerina syövän seulontaan. Syövän varhainen havaitseminen johtaa parempaan ennusteeseen. Kuitenkin korjuu kasvain kudos on invasiivinen ja ei voida rutiininomaisesti. Siksi yhdistyksen välillä syöpäriski ja maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio veren valkosoluja on tutkittu. Suoritimme meta-analyysi arvioida yleisen syöpäriskin mukaan maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio tasot tutkimuksia eri syöpätyyppeihin ja analyysimenetelmät käytetään mittaamaan DNA: n metylaatio.

Methods

Study valinta

systeemisesti etsitään tutkimusten kautta sähköisten tietokantojen avulla PubMed kanssa termejä ”syöpäriskiä ja (metylaatio tai hypometylaatio) ja (veri tai leukosyytti) ’ilman kieltä rajoitusta heinäkuuhun 2011. manuaalinen haku viitetiedot valitut lehdissä suoritettiin. Ei kuitenkaan uusia artikkeleita täyttävät pääsyn kriteerit tunnistettiin. Sisällyttäminen /poissulkemisperusteet olivat seuraavat: (1) alkuperäisen artikkelin, jossa tapaus-verrokki tai kohortti malleja; (2) perifeerisen veren leukosyytit käytettiin mittaamaan maailmanlaajuisesti DNA: n metylaatio tasolla; (3) potilaat, jotka olivat äskettäin diagnosoitu syöpä tapausverrokkitutkimukset, ja verta kerättiin osallistujat, jotka olivat vapaasti syövistä lähtötilanteessa kohorttitutkimusten; (4) tutkimukset geenin-spesifisen DNA: n metylaation suljettiin pois; ja (5) Tutkimuksen raportoitu 95%: n luottamusväli (CI) ja odotusarvo suhde (OR) tai suhteelliset riskit (RR) syövän riski potilailla, joilla oli alhaisin maailmanlaajuisen DNA: n metylaatio verrattuna potilailla, joilla on korkein maailmanlaajuinen DNA: n metylaatio. Jos viittaus soluun sisältyvien alhaisimmalle maailmanlaajuisen DNA: n metylaatio, käänteistä OR ja 95%: n luottamusväli käytettiin.

Tiedonkeruun

Etsitty tutkimuksia itsenäisesti uudelleen kaksi tutkijaa (H.D.W ja J.K.). Tutkimukset voivat tietojen meta-analyysi sisälsi tietoa tekijöistä, julkaisuvuosi, kokeellisia menetelmiä mittaamiseen maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla, syöpä sivustoja ja tyypit, maan, jossa tutkimus tehtiin, tutkimusjakson aikana, tapausten määrä ja valvonnan, luokat maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla, säätää tai /RR ja 95% CI, p-arvot trendejä, ja sekoittavia muuttujia pidettiin. Oikaistu OR /RR ja 95%: n luottamusväli valittiin jättää vaikuttavat sekoittavat ja sisällyttää tutkimuksiin, jotka eivät ilmoita tapausten määrä ja säätimet kunkin luokan.

Tilastollinen

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttäen STATA ohjelmistopakettia (versio 10, College Station, TX). Log kohta vaikutus arvioiden ja vastaavat keskivirheet laskettiin käyttäen kovariaattina korjattu pisteen vaikutus arvioiden ja 95%: n luottamusväli valikoiduista tutkimuksista ja painotettuna käänteinen varianssi laskea yhteenveto arvioiden [33]. Heterogeenisuus testi eri tutkimuksissa mitattiin käyttäen Q-testi perustuu χ

2 tilastotieto, kun otetaan huomioon merkittävät tilastollinen heterogeenisyys p 0,05, ja I

2 mukaisen testin Higgins et al. [34]. Alaryhmä analyysit tehtiin kokeellisin menetelmin mitata maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla tai perustuen syöpätyypin johtuen Tutkimusten välisten heterogeenisuus. Kiinteä vaikutus mallia käytettiin meta-analyysi, koska satunnainen vaikutus malli on vähemmän konservatiivinen kuin kiinteän vaikutuksen mallia antamalla enemmän painoa pienen otoksen tutkimukset, jotka ovat todennäköisemmin julkaisu bias, varsinkin kun pieniä määriä tutkimuksista oli Yhdistetyt [35], [36].

tulokset

yhteensä 258 tutkimusta poissuljettu ensikierron perustuu osastoihin ja abstraktit keskuudessa 285 etsitään artikkeleita. Loput 27 tutkimukset vielä uudelleen. Kahdeksantoista tutkimuksiin, jotka eivät täytä kriteereillä suljettiin seuraavista syistä: 12 tutkimuksessa ei mitattu maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla; kaksi tutkimusta ei ilmoittanut syöpäriski mukaan luokkiin maailmanlaajuisen DNA metylaatiotasoilla; 3 tutkimukset olivat katsausartikkeleiden; ja 1 tutkimus ei ollut verrokkien. Yksitoista tutkimukset käsittävät kymmenen tapausverrokkitutkimukset ja 1 kohorttitutkimuksessa valittiin lopulta (taulukko 1) [37] – [47]. Löysimme 2 tutkimuksia, jotka äskettäin julkaistiin tarkstusprosessissa [45], [46]. Koska vain rajoitettu määrä tutkimuksia täytti meidän meta-analyysi, päätimme sisällyttää nämä 2 lisätutkimuksia (kuvio 1). Koska Pufulete et ai. [37] ovat raportoineet sekä riskit paksusuolisyövän ja suolen kasvainten, kaksitoista tapausta käytettiin meta-analyysiä. Kolme virtsarakon syöpä, kaksi peräsuolen adenoomia, yksi peräsuolen syöpä, yksi rintasyöpä, kaksi mahasyövän, yksi pään ja kaulan levyepiteelisyöpä (HNSCC), yksi munuaissyövän, ja yksi yleinen syövän tapauksessa olivat mukana. Zhu et al. [47] ovat raportoineet riskit kaikkien syövän sekä kunkin syöpien luokitella kahteen ja neljään ryhmään maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio tasolla. Kuitenkin tiedot kaikista syövän riski kahteen ryhmään valittiin johtuen pieni määrä syövän esiintymisen. Lim et ai. [39] ja Liao et ai. [45] ovat raportoineet OR ja 95%: n luottamusväli ihmisiin korkeimman tertile genomisen metylaation verrattuna alimpaan tertile genomisten metylaation. Siksi käytimme käänteistä OR ja 95%: n luottamusväli laskea yhdistettiin arvio. Egger testi julkaistavaksi bias osoittivat ei-merkittäviä tuloksia (p = 0,483).

Kuvassa 2 meta-analyysi Valittujen tutkimusten. Global DNA hypometylaatio liittyi lisääntynyt syöpäriskiä (OR 1,48, 95% CI: 1,28-1,70, p 0,001). Kuitenkin Tutkimusten välisten heterogeenisuus oli huomattavan korkea (p 0,001, I

2: 83%). Siksi teimme meta-regressio kokeellisin menetelmin käytetään määrittämään globaali DNA metylaatiotasoilla [metyyli hyväksymistä kapasiteetin DNA, prosenttiosuus 5-metyylisytosiinin (% 5-MC) vs. pitkä siroteltu nukleotidin elementti 1 (LINE-1)], syöpä sivustoja (peräsuolen, vatsa, toiset vs. virtsarakon), ja sukupuoli (mies, yhteensä vs. naispuolinen). Kokeelliset menetelmät olivat merkittävästi erilaisia ​​toisistaan ​​(% 5-MC vs. LINE-1: p = 0,011), kun sukupuoli ja kokeelliset menetelmät olivat mukana meta-regressiomallin. Ei kuitenkaan ole merkittäviä eroja ei havaittu, kun syöpämuodon edelleen mukana. Neljä väestöpohjainen tutkimukset tunnistettiin, kuten 1 sisäkkäisiä tapauskontrollitutkimuksessa; kaikki tutkimukset osoittivat homogeeninen yhteenveto arvioista (OR [95% CI] = 1,36 [1,12-1,64], heterogeenisyys testi: p = 0,159, I

2 = 42%). Kuitenkin kokeelliset menetelmät näiden 4 tutkimuksista, johon osallistui LINE-1-analyysi ja sairaala-pohjainen tutkimuksia edelleen osoitti merkittävää heterogeenisyyttä. Meta-regressio tiedot eivät osoittaneet mitään eroja suhteen sisällyttäminen tutkimuksen suunnittelu analyysissä. Siksi emme sisällyttää tutkimuksen suunnittelu meidän analyysi. Alaryhmäanalyyseissa tehtiin kokeellisin menetelmin (% 5-MC, LINE-1) ja tutkimukset virtsarakon syövän tutkimaan edelleen varianssi joukossa tutkimuksia (kuva 3). Heterogeenisuus tutkimuksissa ei havaittu% 5-mC menetelmä (p = 0,393, I

2 = 0%), mutta havaittiin huomattavia eroja siinä alaryhmäanalyysissä LINE-1-menetelmällä (p 0,001, I

2: 80%) ja virtsarakon syöpä (p = 0,016, I

2: 76%). Ryhmä, jolla on pienin maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla oli merkittävästi korkeammat syöpäriski verrattuna ryhmään, jolla on korkein maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla in% 5-MC ja LINE-1 tutkimukset [OR (95% CI): 2,93 (2,14-4,01) ja 1,20 (1,03-1,41), vastaavasti]. Vuonna LINE-1 alaryhmä, lukuun ottamatta tutkimuksesta Hsiung et ai. [38] ja Liao et ai. [45], joka käyttää eri DNA-alue kohdesekvenssin muista tutkimuksista, I

2 tilastoja 49% (p = 0,097) ja maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio tasot olivat merkitsevästi liittyy lisääntynyt syöpäriski [OR (95% CI): 1,36 (1,12-1,65)].

peräsuolen V: suolen kasvainten, metyyli: metyyli hyväksyminen määritys, LINE-1: Pitkä lomassa ydin- elementtejä, ja% 5-mC: prosentit 5-metyylisytosiini. F: Kiinteä vaikutukset malli, R: satunnaisvaikutusten malli. Vaakasuorat viivat läpi laatikot edustavat 95%: n luottamusväli (CI). Keskustat laatikot sijaitsevat piste-estimaatti (OR /RR), ja isompi laatikot tarkoittaa tutkimukset on suhteellisesti suurempi vaikutus yhteenvedon arvioista.

(A)% 5-MC, ( B) LINE-1, ja (C) LINE-1 käytettiin samoja kohdesekvenssiä. Yhdistyksen välillä virtsarakon syövän riskiä ja maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio (D). R: satunnaisvaikutusten malli. Yhteenveto arvioista laskettiin perustuvat kiinteiden vaikutusten malli, ellei toisin mainita.

Keskustelu

Yksitoista tutkimuksia käytettiin tässä tutkimuksessa arvioida kokonaistulokset. Nämä tutkimukset ovat testataan onko maailmanlaajuinen DNA: n metylaation tasolla perifeerisen veren DNA on hyvä markkeri syövän toteamiseksi. Global DNA hypometylaatio leukosyytteihin liittyy lisääntynyt syöpäriskiä. Kuitenkin yhdistys vaihteli kokeellisen käytettyjen menetelmien ja DNA-alue suunnattu mittaamaan maailmanlaajuista hypometylaatio tasoilla sekä syövän tyypistä.

kolme kokeellisia menetelmiä tunnistettiin mittaamiseksi maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla olevassa meta analyysi: Kolme tutkimuksissa käytettiin% 5-mC; Seitsemän tutkimuksissa käytettiin LINE-1 pyrosekvensointi (6 tutkimukset) ja muokattu versio yhdistetyn bisulfiitin restriktioanalyysiä LINE retrotransposable elementti 1 (LRE1) sekvenssi (1 tutkimus); Yhdessä tutkimuksessa analysoitiin metyyli hyväksymistä kapasiteetin DNA käyttäen [3H-metyyli] S-adenosylmethionine. Alaryhmäanalyysin% 5-MC menetelmä oli homogeeninen. Kuitenkin LINE-1 menetelmää ja virtsarakon syöpä, joka oli ainoa syöpä tyyppi, joka analysoitiin yli 3 tutkimuksissa säilyi merkittävästi heterogeeninen. Monet analyyttisiä menetelmiä on kehitetty määrittämään DNA metylaatiotasoilla [48] – [51]. Metyyli hyväksyntä määritys perustuu kapasiteetti radioleimatun metyyli yhdistyminen DNA: han, jolloin korkean metyyliryhmä sisällyttäminen osoittaa alemmilla DNA: n metylaatio. Kuitenkin korkea day-to-day vaihtelua ja epätarkkoja DNA pitoisuus johtuu vaikeuksista sekoittamalla genomista DNA ratkaisu homogeenisesti ole havaittu [52]. Suora mittaus prosenttiosuuksien 5-metyylisytosiini on käytetty monissa epidemiologisissa tutkimuksissa arvioida globaalin DNA: n metylaatio sisällön käyttäen käänteisfaasilla korkean suorituskyvyn nestekromatografialla (HPLC), nestekromatografia (LC) -mass spektrometriaa, tai korkean suorituskyvyn kapillaarielektroforeesi ( HPCE). Nämä menetelmät ovat hyvin kvantitatiivisia ja toistettavia, mutta ne eivät sovellu epidemiologisissa tutkimuksissa on suuri otoskoko ja suuri määrä DNA tarvitaan luotettava. Johdanto natriumbisulfiitin muuntaminen genomista DNA: ta on mullistanut analyysimenetelmien metylointianalyysi [13]. Lisäksi, pyrosekvensointi joka on suuren läpimenon ja tarkka menetelmä on tällä hetkellä saatavilla [51]. Toistuvat sekvenssit käsittävät suuria osia ihmisen genomista ja ovat CpG-rikas [53], [54]. Toistuvat genomialuetta kuten LINE-1 ja Alu yleensä metyloituja somaattisten kudoksissa [55]. Siksi pyrosekvensointi bisulfiitilla käsitellyn DNA mitata toistuvia elementti metylaatio on käytetty sijaismarkkereita maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio.

Kuitenkin tutkimuksessa Choi et al. [41], maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla mitattiin% 5-MC ja LINE-1 on pilottitutkimus. Kuitenkin molemmat menetelmät eivät vastaa toisiaan, ja LINE-1 metylointi tason osoittanut mitään merkittäviä eroja tapausten ja kontrollien välillä. Ei tilastollinen merkittävä korrelaatio% 5-MC ja LINE-1 saattaa johtua alhaisesta otoskoko pilottitutkimuksessa, mutta korrelaatiokerroin oli vielä hyvin pieni (r = -0,204). Siksi LINE-1 ei ehkä ole tarkoituksenmukaista toimia herkkä surrogaattimarkkerina maailmanlaajuinen DNA: n metylaatio. Lisäksi, Nelson et ai. [56] kertoi, että metylaatiotasoilla kanssa LINE-1 menetelmää voidaan vaihdella kohteesta riippuen CpG-sekvenssi ja ympäri näytteitä. CpG-sekvenssi käytetään usein LINE-1 sijaitsee 5′-alue, joka usein poistetaan tietämättä tarkka taajuus; Näin ollen numerot osia käytetään LINE-1 mittaus voi olla erilainen eri puolilla näytettä. Phokaew et ai. [57] kertoi, että LINE-1 metylaatiotasoilla valkosolujen ja normaali suullinen epiteelin vaihtelivat suuresti riippuen siitä, missä kohteena järjestyksessä sijaitsevat, mutta samankaltainen malli havaittiin samassa lokuksessa. Tämä tulos viittaa siihen, että kohdentaminen lokus LINE-1 metylointi mittaus normaaleissa kudoksissa olisi varovaisesti valittuna, mutta määrä vaihtelua metylaatiotasoilla poikki näytteet voivat olla suuria. Viisi 7 tutkimuksia, joissa LINE-1 metylointi tutkimuksessamme käytetään samoja kohdesekvenssi LINE-1, ja ne olivat kaikki viitatut Bollati et al. [58]. Kesäinen arviot näistä tutkimuksista ilmeni vähän heterogeenisyys ja osoitti merkittävää yhteyttä syöpäriskiä. Liao et ai. [45] esittänyt yleiset DNA metylaatiotasoilla 4 eri asentoon; kuitenkin, yhdistysten syöpäriskiä olivat erilaisia ​​kussakin asennossa. Koska tutkimukset tehtiin eri syövän sivustoja, sitä ei voida päätellä, onko kokeelliset menetelmät olivat tärkeämpiä kuin syöpä tyyppi yhdistyksen välillä syöpäriski ja maailmanlaajuinen DNA: n metylaatio käyttäen ääreisverenkierron. Nämä tulokset viittaavat siihen, että kokeelliset menetelmät määrällisesti maailmanlaajuinen DNA metylaatiotasoilla ovat tärkeitä tekijöitä yhdistyksen tutkimuksessa syöpäriskiä.

The effects of poikkeava DNA metylaation promoottorialueiden syöpäriskiin ovat suhteellisen selkeä. Kuitenkin suhde globaalin DNA hypometylaatio ja syöpä eivät ole ratkaisevia. Global DNA hypometylaatio liittyy alkuvaiheessa syövän [7] – [9], kasvaimen etenemiseen [29], tai molemmat [59]. Global hypometylaatio voi toimia syy tai seuraus syövän synnyn. Kuitenkin esillä olevat tulokset voinut vahvistaa yhdistyksen. Useimmat tutkimukset (10: ssä 11 tutkimukset) oli tapaus-verrokki muotoilu. Ainoa kohorttitutkimuksen meta-analyysissä oli pieni syövän esiintyvyys tapauksissa ja osoittivat epäjohdonmukaisia ​​tuloksia eri menetelmillä.

DNA hypometylaatio veren valkosoluja syöpäpotilaiden saattaa johtua kiertävän kasvaimen DNA [60]. Kuitenkin vaikutukset kasvaimen DNA tuloksista tämän tutkimuksen näyttävät olevan vähäinen. Aktiiviset ja aggressiiviset kasvaimet vapauttamaan kasvain DNA mutta hypometylaatio löytyy alkuvaiheessa syövän ja kasvaimen DNA havaitaan plasmassa syöpäpotilaiden mutta metylaatiotasot arvioitiin käyttäen veren valkosolujen.

Rajoitus Tämän tutkimuksen on, että pieni määrä julkaisuja täytti nykyisen meta-analyysi ja että nämä esineet olivat enimmäkseen tapaus-verrokki suunnitelluissa tutkimuksissa. Vaikka maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio veressä leukosyyttien oli yhteydessä lisääntyneeseen syöpäriskiin meta-analyysi, globaali DNA hypometylaatio voi olla käyttökelpoinen biomarkkeri syöpäalttiutta muttei diagnoosivälineenä syöpään. Koska on vaikea päättää rajakohta of hypometylaatio varten biomarkkeri syöpäriski, herkkyys ja spesifisyys globaalin hypometylaatio koskien syöpäriski ei voitu määrittää.

Yhteenvetona maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio ääreisverenkierrossa leukosyytit voidaan pitää biomarkkerina syöpäriskiä. Kuitenkin yhdistys syöpäriskiä voivat vaihdella kokeellisia menetelmiä, ja kohdennettuja DNA-alueen mittaamiseksi maailmanlaajuinen hypometylaatio tasolla, ja syöpätyypin. Lukuisia menetelmiä on käytettävissä mitata maailmanlaajuinen DNA metylaatio vaan ainoastaan ​​epidemiologisten tutkimusten, jotka edellyttävät tekniikoita, jotka ovat suurikapasiteettisten, tarkka ja taloudellinen. Lisätutkimuksia tarvitaan selvittämään sijaismarkkerit maailmanlaajuisen DNA metylaatiotasoilla ja onko maailmanlaajuinen DNA hypometylaatio on merkki syövän riski on suuri kohorttitutkimuksiin.