Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Xeroderma pigmentosumin komplementaatioryhmä C-geeni (XPC) on keskeinen jäsen nukleotidin Leikkauskorjauksessa reitin ja on tärkeä rooli ihmisen DNA: n korjaukseen järjestelmään. On todettu, että useita yhteisiä polymorfismit XPC liittyy alttiuteen keuhkosyöpä. Kuitenkin johtopäätös on vielä epäselvää.

Menetelmä

Tämä meta-analyysi suoritettiin määritellä suhde XPC polymorfismien (Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT) ja keuhkosyövän riskiä. Julkaistu kirjallisuus tunnistettiin etsimällä verkossa tietokantoja ja viiteluettelot asiaankuuluvien tutkimusten. Kertoimet suhde (syrjäisimmillä alueilla) ja 95%: n luottamusvälit (CI) laskettiin arvioida yhdistyksen vahvuus. Julkaisu bias havaittiin Egger ja Begg testi.

tulos

Kun tiukkaa seulontaa, tunnistimme 14 voivat tutkimusten meta-analyysi, mukaan lukien 5647 keuhkosyöpää ja 6908 tarkastuksia. Yhdistämällä kaikki voivat tutkimuksissa, huomasimme, että homotsygoottinen Gln939Gln genotyyppi liittyi merkitsevästi lisääntynyt keuhkosyövän riskiä Aasian väestöstä (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% CI: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, TAI = 1,257, 95% CI: 1,038-1,522). Mitä PAT polymorfismi, valkoihoisilla väestö, löysimme kantajia – /- genotyyppi liittyi merkitsevästi pienempi riski sairastua keuhkosyöpään vuonna homozygoottisia verrattuna malli (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% CI: 0.567- 0,952).

Johtopäätös

tässä meta-analyysissä havaittiin, että Gln939Gln genotyyppi liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään Aasian väestön PAT – /- genotyyppi merkittävästi alentunut herkkyys keuhkosyövän valkoihoinen väestö; kun taas XPC Ala499Val polymorfismi ei liittynyt keuhkosyövän riskiä.

Citation: Jin B, Dong Y, Zhang X, Wang H, Han B (2014) yhdistys XPC polymorfismit ja Lung Cancer Risk: meta analyysi. PLoS ONE 9 (4): e93937. doi: 10,1371 /journal.pone.0093937

Toimittaja: Graham R. Wallace, University of Birmingham, Iso-Britannia

vastaanotettu: 14 marraskuu 2013; Hyväksytty: 10 maaliskuu 2014; Julkaistu: 15 huhtikuu 2014

Copyright: © 2014 Jin et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus rahoittivat kärkihankkeet farmakologian osasto Shanghai Science and Technology komission (11411951200). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Keuhkosyöpä on johtava syy syövän liittyvät kuolemat maailmanlaajuisesti. Vuonna 2008, 1,61 miljoonaa uutta keuhkosyöpää todettiin, osuus 12,7% kaikista uusista tapauksista pahanlaatuisia kasvaimia [1]. Vaikka tupakointi on osoitettu vallitsevana riskitekijä keuhkosyövän, vain pieni osa tupakoitsijoista kehittyi keuhkosyövän elinaikanaan [2]. Yksittäiset herkkyys keuhkosyöpä voidaan osittain selittää geneettinen vaihtelu [3] ja mahdolliset geeni ympäristön vuorovaikutukset [4].

paljon riskitekijöitä, kuten tupakointi, ultravioletti, ja ionisoivaa säteilyä, voi aiheuttaa muodostumista vieviä additiotuotteiden, siltoja, ja säikeen katkoksia DNA [2]. Nämä DNA vahingot korjataan neljä suurta DNA korjaukseen polkuja, nimittäin nukleotidin Leikkauskorjauksessa (NER), pohja Leikkauskorjauksessa (BER), kaksinkertainen lohkon murtuma korjaus (DSBR) ja mismatch korjaus (MMR) väyliä [5]. Yli sata proteiinia koodaavan geenien ihmisen DNA: n korjaukseen järjestelmä väyliä on tunnistettu ja tutkimukset osoittivat, että yhden emäksen monimuotoisuus useita DNA: n korjaukseen liittyvät geenit liittyvät DNA korjaus kapasiteetti [6], [7]. Tupakointi aiheuttanut DNA-vaurio pääosin korjattu NER polku [8]. Monet tutkimukset ovat osoittaneet, että useat polymorfismit xeroderma pigmentosum komplementaatioryhmässä C-geeni (XPC), joka on keskeinen entsyymi NER reitin, liittyy alentunut DNA: n korjaus kapasiteetti ja herkkyys keuhkosyöpä [1], [9] – [12 ]. Vaikka yli sata SNP koodausalueissa XPC on raportoitu, kaksi yhteistä SNP: tä eniten tutkittu: Tällä Lys939Gln (rs2228001) polymorfismi toimialueen vuorovaikutuksessa TFIIH ja Ala499Val (rs2228000) polymorfismi toimialueen vuorovaikutuksessa RAD23B. Lisäksi XPC introni poly-AT lisäys /poisto polymorfismi (PAT) liittyi myös keuhkosyövän riskiä valkoihoisilla [13]. Kuitenkin yhdistyksen välillä XPC polymorfismien (Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT) ja keuhkosyövän riski oli edelleen epäselvä ja edellinen meta-analyysit eivät täysin valaista tätä kysymystä [11], [12]. Niinpä teimme tämän päivityksen meta-analyysi tarkempien arvio suhteesta XPC polymorfismien ja alttiutta keuhkosyöpään.

Methods

Kirjallisuus Haetaan

Tämä meta analyysi tehtiin ja raportoitu mukaisesti PRISMA ohje (tarkistuslista S1). Kirjallisuushaku suoritettiin käyttäen PubMed, EMBASE ja Kiinan kansallinen Knowledge Infrastructure (CNKI) tietokanta marraskuuhun 2013. Ei ollut mitään rajoituksia alkuperän tai kielillä. Haetaan ehdot sisältyvät yhdistelmät lääketieteen alanimikkeiden ja avainsanat ”Xeroderma pigmentosum, komplementaatioryhmä C” tai ”XPC”, ”polymorfismit, yhden nukleotidin” tai ”SNP”, ja ”kasvain, keuhkojen” tai ”keuhkosyöpää”. Muut vaihtoehtoisia kirjoitusasuja ja lyhenteet koettiin myös. Viiteluetteloihin aiempien meta-analyysit käsin tutkittiin tunnistaa osuvilla tutkimukset.

ja poissulkukriteereitä

Tutkimukset valittiin seuraavien kriteereillä: (1) koko tekstin julkaistu esineet; (2) epidemiologiset yhdistys tutkimukset sairaalassa perustuva tai väestöön-pohjainen suunnittelu; (3) tutkivat yhdistyksen välillä XPC polymorfismien (Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT) ja keuhkosyövän riskiä; (4) tarjota yksityiskohtaisesti genotyypin taajuuksien laskemiseksi yhdistettiin riskisuhde. Poissulkukriteerit olivat seuraavat: (1) tutkimukset ilman yksityiskohtia genotyyppi taajuuksia, jotka eivät pysty laskemaan riskisuhde; (2), jos oli useita raportteja saman tutkimuksen, vain yksi eniten osallistujia tai viimeisimmän oli mukana ja toiset jätettiin pois. Otsikot ja tiivistelmät etsimällä tuloksia seulottiin ja koko tekstin paperit arvioitiin edelleen kelpoisuuden vahvistamiseksi. Kaksi arvioijaa (Bo Jin ja Yu Dong) on ​​valittu itsenäisesti oikeutettuja tutkimuksia. Erimielisyys arvioijat ratkaistiin keskustelemalla kolmannen arvostelija (Baohui Han).

Data Extraction

Seuraavat tiedot kerättiin kaksi arvioijat (Bo Jin ja Yu Dong) itsenäisesti käyttäen ennalta suunniteltu muoto: nimi ensimmäinen kirjoittaja, julkaisu aika, maa, jossa tutkimus tehtiin, genotyypitysmenetelmiä, etnisyys, lähde ohjaus, tapausten määrä ja valvonnan, genotyypin esiintymistiheys tapauksissa ja valvontaa. Tutkimukset näytteen koko yli 500 osallistujaa määriteltiin ”suuri”; muuten ”pieni”. Eri etnisyys laskujen luokiteltiin Aasian ja valkoihoisia. Hyväksyttävät tutkimukset määriteltiin sairaala-pohjainen (HB) ja lähiyhteisön (PB) mukaan lähde ohjaus.

Tilastollinen analyysi

Yhdistyksen vahvuus välillä XPC polymorfismien (Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT) ja syöpäriski mitattiin kerroinsuhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (95% CI). Arvioissa Yhdistettyjen syrjäisimpien alueiden saavutettiin laskemalla painotettu keskiarvo OR kustakin tutkimus. 95% CI käytettiin tilastollista merkittävyyttä testi ja 95%: n luottamusväli ilman 1 tai osoittaa merkittävästi lisätä tai pienentää syöpäriskiä. Kerroin suhteilla 5 vertailu mallien laskettiin: homozygoottisia (AA vs. aa), heterotsygoottinen (Aa vs. aa), hallitseva (aaaa vs. aa), resessiivinen (AA vs. Aaaa), ja alleeli (A vs.) vertailu mallit (A, variantti alleeli, a, villialleelin, XPC 939Gln, 499Val, ja PAT – alleelit oletettu kuten variantti alleelit). alaryhmäanalyyseissa suoritettiin mukaan (i) lähde ohjaus, (ii) etnisten ryhmien, ja (iii) otoksen koon, tutkia näiden tekijöiden vaikutusta yhdistyksen. Voit testata luotettavuutta yhdistyksen ja luonnehtivat mahdollisia lähteitä tilastotietojen heterogeenisyys, herkkyysanalyysi tehtiin jättämällä pois tutkimuksista yksi kerrallaan ja analysoimalla tasalaatuisuuden ja vaikutus koko kaikille lepoa tutkimuksista.

Chi-square Based Q testiä käytettiin tarkistaa tilastollisen heterogeenisyys välillä tutkimuksia, ja heterogeenisyys katsottiin merkitseväksi kun p 0,10 [14]. Kiinteän vaikutukset malli (perustuen Mantel-Haenszel menetelmä) ja random-vaikutusten malli (perustuen Dersimonian-Laird menetelmä) käytettiin koota tietoja eri tutkimuksissa. Kiinteän vaikutukset mallia käytettiin, kun ei ollut merkittävää heterogeenisyyttä; muuten, random-vaikutukset mallia sovellettiin [15]. Julkaisu bias arvioitiin käyttämällä Begg testi ja Egger testi [16]. HWE (Hardy-Weinberg tasapaino) testattiin Pearsonin X

2 test (P 0,05 keinot poikkesivat HWE). Kaikki analyysit suoritettiin käyttäen Stata versio 11.0 (StataCorp, College Station, TX).

Tulokset

Etsimällä online-tietokannat ja viittauksia ja niihin liittyvät paperit, 219 kirjaa haettiin. Kun alustavaan seulontaan otsikot ja abstraktit, 14 koko artikkelia tunnistettiin [1], [9], [10], [13], [17] – [26], yksi [26], josta jätettiin varten syy päällekkäistä raporttien yhdessä tutkimuksessa (kuvio 1). Tutkimuksessa raportoitu Changin JS [10], kaksi erillistä väestö oli mukana ja tiedot olivat kumpikin erikseen; Näin kukin populaatio käsiteltiin itsenäisenä tutkimus. Siten yhteensä 14 tukikelpoisten tutkimuksia mukana ja analysoitiin tämän meta-analyysin [1], [9], [10], [13], [17] – [25], mukaan lukien 5647 keuhkosyöpää ja 6908 tarkastuksia.

* kaksi väestön Chang JS tutkimuksessa käsiteltiin 2 erillistä tutkimukset.

Lys939Gln polymorfismi tutkittiin 10 tutkimuksessa [1] – [3], [10], [12], [21], [23], [24] ja useimmat niistä tehtiin valkoihoinen väestö. Ala499Val polymorfismi raportoitiin 5 [9], [12], [20], [21], [24] tutkimuksia ja 4 niistä tehtiin Aasian väestöstä. Ja 5 tutkimuksissa [3], [12], [15], [16], [25] tutki yhdistyksen välillä PAT polymorfismin ja keuhkosyövän riskiä. 14 oikeutettu tutkimuksissa 6 tutkimukset olivat sairaalan johdolla ja 7 tutkimuksissa käytettiin PCR-RFLP-menetelmällä. Paitsi Lys939Gln polymorfismin raportoinut Shen M [21], kaikki genotyyppijakauman tiedot XPC polymorfismien olivat mukaisesti HWE. Perustaso ominaisuudet voivat tutkimuksia esitetty taulukossa 1.

XPC Lys939Gln polymorfismi

4030 keuhkosyöpää ja 5336 tarkastuksia varten oli käytettävissä analysointiin XPC Lys939Gln polymorfismin ja meta analyysituloksia ilmi taulukosta 2. yleisanalyysi, mitään merkittävää yhdistyksen XPC Lys939Gln polymorfismi keuhkosyöpä riski havaittiin missään 5 vertailun malleja. Alaryhmä analyysi osoitti, että lähde valvonta ja otoskoko ei muuttanut -alueella. Kuitenkin Alaryhmäanalyysissa mukaan etnisyys, huomasimme, että homotsygoottinen Gln939Gln genotyyppi liittyi merkitsevästi lisääntynyt keuhkosyövän riskiä Aasian väestöstä (GlnGln vs LysLys, OR = 1,229, 95% CI: 1,000-1,510; GlnGln vs LysLys /LysGln, OR = 1,257, 95% CI: 1,038-1,522; kuva 2), kun taas ei havaittu yhteyttä keskuudessa valkoihoinen väestö. Meta-analyysin tulokset Lys939Gln polymorfismi on esitetty taulukossa 2. Mitään todisteita julkaisun bias havaittiin Begg testillä (P = 0,283, kuva S1) ja Egger testi (P ​​= 0,186).

XPC Ala499Val polymorfismin

2605 potilasta ja 3329 valvontaa osaltaan analyysi XPC Ala499Val polymorfismin. Yhdistämällä kaikki voivat tutkimuksissa, emme löytäneet mitään merkittävää yhdistyksen välillä XPC Ala499Val polymorfismin ja herkkyys keuhkosyöpä (AlaVal /ValVal, OR = 1,054, 95% CI: 0,950-1,170; kuva 3). Edelleen kerrostunut analyysi tehtiin lähteiden valvontaa, etnisyyden ja otoskoko, ja mikään näistä sekoittavat tekijät vaikuttavat yhdistetyissä tuloksissa. Meta-analyysin tulokset Ala499Val polymorfismi on esitetty taulukossa 3.Begg testillä (P = 0,462, kuva S2) ja Egger testi (P ​​= 0,762) ehdotti mitään todisteita julkaisu puolueellisuudesta.

XPC PAT polymorfismi

PAT polymorfismi tutkittiin 5 tutkimuksiin, joissa 2014 keuhkosyöpäpotilaita ja 1958 tarkastuksia. Vain homozygoottisia vertailu ja heterotsygoottianalyysiin vertailu mallien tehtiin PAT polymorfismi. Yleinen analyysi ehdotti, että PAT polymorfismi ei merkittävästi liittynyt keuhkosyövän riskiä. Alaryhmäanalyysissä lähteiden mukaan valvonnan ei havaittu huomattavia yhdistys myöskään. Vaikka valkoihoinen väestö, löysimme kantajia – /- genotyyppi liittyi merkitsevästi pienempi riski sairastua keuhkosyöpään vuonna homozygoottisia verrattuna malli (- /- vs + /+, OR = 0,735, 95% CI: ,567-,952; Kuva 4) ja – /+ genotyyppi myös niukasti yhteydessä heikentyneeseen riski (- /+ vs ++ tai = 0,786, 95% CI: 0,615-1,004). Yhteyttä ei ole havaittu Aasian väestöstä. Alaryhmässä analyysi ”suurten” tutkimusten tulokset osoittivat, että – /+ genotyyppi pienempi riski sairastua keuhkosyöpään (- /+ vs ++, OR = 0,812, 95% CI: ,671-,983). Meta-analyysin tulokset PAT polymorfismi on esitetty taulukossa 4.No todisteita julkaisun bias havaittiin (kuva S3).

Keskustelu

XPC on yksi 8 avain geenien NER reitin ja on mukana vahinko tunnustamista, avoin monimutkainen muodostumista ja korvausta [27]. NER reitti on ensisijaisesti vastuussa poistamalla monenlaisia ​​DNA vaurioita, ja näin on tärkeä puolustusmekanismi vastaan ​​rakenteellisesti jotka eivät liity DNA vaurioiden [17]. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet, että DNA additiotuotteen tasoja voidaan ennustaa keuhkosyövän kehitys [28]. Toiminnallinen SNP proteiinia koodaavat alueet voivat muuttaa aminohappojen sekvenssin ja jopa proteiinien toimintaa. XPC Lys939Gln ja Ala499Val polymorfismia esiintyy proteiinia koodaavat alueet ja aiheuttaa aminohapposubstituutioryhmiä toiminnallisessa domain, mikä on kohtuullista, että toiminnallinen polymorfismit XPC (Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT) muuttavat DNA korjaus kapasiteetti ja herkkyys keuhkosyöpään.

tässä meta-analyysissä, tunnistimme 14 voivat tutkimuksiin, joissa 5647 keuhkosyöpää ja 6908 tarkastuksia, ja analysoitiin suhde XPC Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT polymorfismit ja alttiutta keuhkosyöpään. Huomasimme, että XPC Lys939Gln, Ala499Val, ja PAT polymorfiat ei ole liittynyt keuhkosyövän riskiä koko väestöstä. Vaikka XPC Gln939Gln genotyyppi liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään Aasian väestön ja valkoihoinen väestö, PAT – /- genotyyppi vähensi merkitsevästi keuhkosyövän riskiä.

XPC Lys939Gln polymorfismi sijaitsee vuorovaikutuksen domain kanssa TFIIH. Yhdistämällä 9 oikeutettuja tutkimuksia, löysimme Lys939Gln polymorfismi vain korreloi lisääntyneeseen keuhkosyövän riskiä aasialaisilla. Mitä PAT polymorfiana merkittävästi alentunut herkkyys havaittiin vain valkoihoisilla. Nämä tulokset viittaavat siihen, että on olemassa etnisen ero, joka voi johtuu eri geneettisen taustan, ympäristön altistuminen, elämäntyylin ja muut tekijät. Saavuttaakseen täsmällisempiä korrelaatio, tulevissa tutkimuksissa olisi otettava etnisen eron asian käsittelyä. Tässä meta-analyysissä, mitään ilmeistä julkaisu bias havaittiin. Lisäksi mitään merkittävää heterogeenisyyttä ollut läsnä useimmissa vertailuissa, lukuun ottamatta useita alaryhmiä.

XPC polymorfismien ja syövän riski on tutkittu useita meta-analyysit [11], [12]. Äskettäin hän J ja työtovereiden [11] suoritetaan kattavan meta-analyysissä noin XPC Lys939Gln ja Ala499Val polymorfismien ja syöpäalttiutta. Verrattuna Hän J työtä, me vain keskittynyt yhdistys XPC polymorfismien keuhkosyöpä, kun hän J ja työtovereiden [11] analysoidaan erilaisia ​​syöpiä, kuten keuhkosyöpä, rintasyöpä, virtsarakon syöpä, peräsuolen syöpä, jne [11] . Toisaalta olemme myös analysoineet PAT polymorfismi. Lisäksi tunnistimme useamman hyväksytyn tutkimuksia ja suorittaa yksityiskohtaisia ​​alaryhmäanalyyseissa. Verrattuna toisen viimeaikaisen meta-analyysissä noin XPC polymorfismien ja keuhkosyövän riskiä raportoineet Liu C et al [12], me ulkopuolelle kaksoiskappaleet tutkimuksessa raportoitiin Hu Z et al [26], kun taas Liu ja työtovereiden ei kuulu tässä tutkimuksessa. PAT polymorfismia, Liu totesi, että verrattuna – /- genotyyppi, PAT – /+ genotyyppi oli merkitsevästi yhteydessä heikentyneeseen riski sairastua keuhkosyöpään Aasian väestöstä [12]. Kuitenkin löysimme valkoihoinen väestö että kantajia PAT – /- genotyyppi oli merkittävästi alentunut herkkyys keuhkosyöpä verrattuna kantajia + /+ genotyyppi, ja mitään merkittävää yhdistyksen havaittu Aasian väestöstä. Vaikka esillä meta-analyysi on tarkastelun alla, Zhu ML [29] raportoitu toinen meta-analyysissä noin XPC polymorfia ja keuhkosyövän riskiä. Zhu ML ja kollegat arvioivat Lys939Gln ja Ala499Val polymorfismien, vaikka ne eivät analysoida suhdetta PAT polymorfismin ja keuhkosyöpää.

rajoitukset tämän meta-analyysin myös syytä korostaa. Tupakointi on hallitseva riskitekijä keuhkosyövän ja yleinen syy DNA-vaurioita. Koska meta-analyysi on menetelmä perustuu julkaistuihin tutkimuksiin, ja keräämällä tietoja julkaistuista tutkimuksista kaipaisi paljon yksittäisiä tietoja. Ilman tarpeeksi yksittäisiä tietoja, emme voi määrittää vuorovaikutusta XPC polymorfismien ja tupakointi. Toisaalta, valintaperusteet lla kummankin oikeutettuja tutkimukset olivat myös varsin heterogeeninen. Esimerkiksi tutkimuksessa Sakoda LC [9], sekä keuhkosyöpää ja kontrollit valittu β-karoteeni ja retinolia Tehoa Trial, ja ne olivat kaikki riski on suuri kardiovaskulaarinen riski. Lee GY (24) ja työtovereiden valittu tervettä vapaaehtoista verrokkina, kun valvonta tutkimuksessa ilmoittamat López-Cima MF (18) olivat tuotujen potilaiden tiettyihin sairaaloihin eri diagnooseja. Heterogeeninen kriteerit saattavat myös johtaa mahdollisiin harhaa. Syöpä on monimutkainen prosessi mukana sekä geneettiset ja ympäristötekijät sekä altistumista ympäristön tekijöiden ei analysoitu tässä meta-analyysin rajallisuuden vuoksi yksittäisiä tietoja. Lisäksi useita tutkimuksia analysointiin XPC Ala499Val ja PAT polymorfismien olivat suhteellisen pieniä.

Yhteenvetona tässä meta-analyysissä havaittiin, että Gln939Gln genotyyppi liittyy merkittävästi lisääntynyt riski sairastua keuhkosyöpään Aasian väestön mutta ei valkoihoisilla; PAT – /- genotyyppi merkittävästi alentunut herkkyys keuhkosyövän valkoihoinen väestö, mutta ei aasialaisilla; XPC Ala499Val polymorfismi ei liittynyt keuhkosyövän riskiä. Lisätutkimukset ovat perusteltua validoitu näitä havaintoja.

tukeminen Information

Kuva S1.

Funnel juoni XPC Lys939Gln polymorfismin. Ympyrät edustavat paino jokaisen tutkimuksen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0093937.s001

(TIF) B Kuva S2.

Funnel juoni XPC Ala499Val polymorfismin. Ympyrät edustavat paino jokaisen tutkimuksen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0093937.s002

(TIF) B Kuva S3.

Funnel juoni XPC PAT polymorfismin. Ympyrät edustavat paino jokaisen tutkimuksen.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0093937.s003

(TIF)

tarkistuslista S1.

PRISMA tarkistuslista.

doi: 10,1371 /journal.pone.0093937.s004

(DOC) B