Krooninen sairaus

tiivistelmä

tunnistaminen luotettavasti transcriptome biomarkkereiden vaatii samanaikaisesti huomioon sääntelyn ja kohde-elementtien MikroRNA (miRNA), transkriptio tekijät (TF: t), ja kohde- geenejä. Uudella tavalla, joka integroi monimuuttujatestausta selviytyminen analyysi, ominaisuus valinta, ja sääntelyyn verkko visualisoinnin käytettiin tunnistamaan luotettavasti biomarkkerit munasarjasyöpä selviytymisen ja uusiutuminen. Expression profiilit 799 miRNA, 17814 TF: t ja kohde geenejä ja kohortti kliininen kirjaa 272 potilasta diagnosoitu munasarjasyöpä otettiin samanaikaisesti huomioon ja tulokset validoitu riippumaton ryhmä 146 potilasta. Kolme miRNA (HSA-miR-16, HSA-miR-22 *, ja EBV-miR-BHRF1-2 *) liittyi sekä munasarjasyöpään selviytymisen ja uusiutuminen ja 27 miRNA liittyivät joko vaaraa. Kaksi miRNA (HSA-miR-521 ja HSA-miR-497) oli kohortti-riippuvainen, kun taas 28 oli kohortti-riippumattomia. Tämä tutkimus vahvisti 19 miRNA aikaisemmin yhdistetty munasarjasyöpä ja tunnisti kaksi miRNA, jotka on aiemmin liitetty muihin syöpätyyppeihin. Kaikkiaan ilmaus 838 ja 734 kohde- geenejä ja 12 ja kahdeksan TF: t olivat yhteydessä (FDR-oikaistu P-arvo 0,05) kanssa munasarjasyöpä selviytymisen ja uusiutuminen, vastaavasti. Funktionaalianalyysi korosti yhdistyksen välillä solu- ja nukleotidin aineenvaihduntaa ja munasarjasyöpä. Mitä enemmän suoria yhteyksiä ja korkeampi keskeisyyden miRNA, TF: t ja kohdegeenien selviytymisen verkossa tutkittu viittaavat siihen, että verkko-lähestymistavat ennustaa tai ennakoida munasarjasyöpä selviytymisen voivat olla tehokkaampia kuin munasarjojen syövän uusiutumiseen. Tämä tutkimus osoitti toteutettavuus päätellä luotettava miRNA-TF-kohdegeenin verkkoihin liittyvät selviytymisen ja toistumisen munasarjasyövän perustuu samanaikaista tutkimista koekspressoimalla profiilit ja huomioon ottaminen kliinisen potilaiden ominaisuuksiin.

Citation : Delfino KR, Rodriguez-Zas SL (2013) Transcription Factor-MicroRNA-Target Gene Networks Associated kanssa munasarjasyöpä Survival ja uusiutuminen. PLoS ONE 8 (3): e58608. doi: 10,1371 /journal.pone.0058608

Toimittaja: Neil R. Smalheiser, University of Illinois-Chicago, Yhdysvallat

vastaanotettu: 29 marraskuu 2012; Hyväksytty: 06 helmikuu 2013; Julkaistu: 12 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Delfino, Rodriguez-Zas. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: tuki NCI (Grant Number: 1R03CA143975) ja SRZ ja KRD, NIH /NIDA (Grant Number: R21DA027548) ja SRZ, ja NCI /NHGRI TCGA DAC (NIH /NHGRI Project Number: 1988) ja SRZ arvostetaan suuresti. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

munasarjasyöpä, kaikkein pahanlaatuinen gynecologic kasvain, on viides johtava syy syöpäkuolemista naisten keskuudessa. Noin 45% munasarjasyöpä potilaiden hengissä yli viisi vuotta alustavan diagnoosin ja alle 20% ylittää tämän virstanpylväs, kun syöpä on levitetty [1]. Muutaman geeniekspressioprofiilit on johdonmukaisesti liittyvät munasarjasyöpä [2], [3]. Tämä saattaa johtua siitä, että rajallinen samanaikainen huomioon ottaminen selostukset ja transkriptio sääntelyviranomaisten liittyvät munasarjasyöpä.

MikroRNA (miRNA) ovat pieniä, ei-koodaavat RNA-molekyylejä, jotka sitoutuvat komplementtijaksoja kohde-mRNA-transkriptit, ja täten , säädellä geeniekspressiota post-transkriptio vaiheessa. Transkriptiotekijöiden (TF: t) ovat eri tyyppisiä säädin. Nämä proteiinit sitoutuvat tiettyihin DNA-sekvenssit promoottorialueella, edistää tai tukahduttaa transkriptio mRNA: ksi, ja näin ollen säädellä geenien ennen transkription vaiheessa [4]. TF: ien ja miRNA voi säädellä toisiaan ja molemmat voivat säätelemään kohdegeenien. TF-miRNA-kohdegeenien voi toimia onkopsykologista tai kasvaimia estävä verkkoja, liipaisu maailmanlaajuinen korjauksilla geneettisiä ohjelmia osallisena solujen lisääntymisen, erilaistumisen, apoptoosin, ja invasiivisuus syövässä.

Harvat yhdistysten välillä munasarjasyöpä ja miRNA tai TF on validoitu riippumattomissa tutkimuksissa [2], [3]. Useat syyt voivat olla taustalla rajallinen ymmärrys säätelyverkkoja liittyy munasarjasyöpä. Ensinnäkin, useimmat tutkimukset liittävät munasarjasyöpää geeneihin (miRNA tai TF: t) tapauskohtaisesti sijaan harkitsee useita profiileja samanaikaisesti. Toiseksi, vaikka tutkimukset analysoida useita genomin profiileja samanaikaisesti, välinen suhde kohde-geenien ja sääntelyn miRNA ja TF: ille ei käytetä. Kolmanneksi, useimmat tutkimukset eivät pidä kliinistä tai kohortti riippuvaisista tekijöistä kuvattaessa assosiaatiot ekspressioprofiileja ja munasarjasyöpä. Lopuksi useimmat tutkimukset pitävät binary laadullinen piirre läsnäolo tai puuttuminen syövän, ja lisää kvantitatiivisia mittauksia kuten pelastusveneiden ja toistuminen ei arvioida.

päätavoitteet tässä tutkimuksessa olivat a) kehittää malli tunnistaa ja luonnehtia miRNA, TF: ien ja kohde- geenejä, jotka liittyvät munasarjasyövän selviytymisen, ja b) käyttää näitä tietoja tunnistamaan TF-miRNA-kohdegeenin verkkoihin liittyvät selviytymistä munasarjasyöpä. Meidän yleisenä hypoteesi oli, että luotettava geenien ilmentyminen biomarkkerit syöpä saa vastikkeen kaikkien komponenttien verkossa samanaikaisesti. Järjestelmätarkastus biology lähestymistapaa käytettiin tutkimaan samanaikainen yhdistyksen välillä useita miRNA, TF: ien ja kohde- geenien ja syövän selviytymisen tai toistumiseen, osuus ei-geneettisen potilas-to-potilaiden lähteitä vaihtelua, ja vastaavat verkot analysoitiin. Tulokset validoitu itsenäisessä tietokokonaisuutta. Tutkimuksessa tunnistettiin myös rikastunut toiminnallisten luokkien ja polkuja geenien liittyy syövän selviytymisen ja uusiutuminen. Ymmärtäminen molekyylitason munasarjasyöpä on avainasemassa kehitettäessä parempia prognostisia indikaattoreita ja tehokkaita hoitoja. Koska heterogeenisyys tämän taudin, parannuksia pitkäaikainen säilyminen voidaan saavuttaa kääntämällä viime oivalluksia molekyylitasolla ja kliininen tasolla osaksi henkilökohtaista yksilöllistä strategioita.

Materiaalit ja menetelmät

Training Data Set

kliinisiä tietoja.

Survival, toistuminen, kohortti, ja genomista ilmaisun tietoja 272 potilasta diagnosoitu munasarjasyöpä saatiin Cancer Genome Atlas (https://cancergenome.nih.gov/) arkistoon (accessed syyskuu 2009) [5]. Kohortti tekijöitä analysoitiin sisältävät saadun hoidon (vain kemoterapiaa, 93%; kemoterapiaa plus toinen käsittely, 5%, ja muuta käsittelyä kuin kemoterapiaa, 2%); preadjuvant hoito (kyllä, 8% tai ei lainkaan, 92%); lisähoitoa (vain kemoterapiaa, 41%; kemoterapiaa plus toinen käsittely, 14%, ja muuta käsittelyä kuin kemoterapiaa, 45%); kasvain vaiheessa (vaihe I tai II, 4%, vaiheen III, 88%, vaihe IV, 8%); kasvaimen (luokka I tai II, 4%, mikä tahansa laadut muut kuin I tai II, 96%); kasvaimen jäljellä tauti (ei makroskooppinen tauti, 26%, 1-20 mm, 61%; suurempi kuin 20 mm, 13%); toistuminen (kyllä, 58% tai ei, 42%), ja ikä diagnoosin (vuosia). Preadjvant hoito tarkoittaa mitä tahansa hoitoa, potilas sai ennen leikkausta ja näytteiden keräämistä. Kasvain vaiheessa viittaa patologinen vaiheessa kasvaimen AJCC muodossa (primaarikasvaimen: T; Stage 1:1A, 1B, 1C, vaihe II: II A II B, II C, vaihe III: IIIA; IIIB, IIIC, Vaihe IV: IV ). Kasvain arvosana on numeerinen arvo käytetään ilmaisemaan aste poikkeavuus syöpäsolujen ja on mitta erilaistumisen ja aggressiivisuus. Kasvain jäljellä tauti on mitta suurin jäljellä oleva kyhmy. Ikä viittaa ikävuosillasi yksilön aikaan diagnoosi munasarjasyövän. Nämä kohortti tekijät huomioitiin analyysissa, koska niiden tunnetut yhdessä selviytymisen [6].

Expression profilointia.

ekspressiotasot 799 miRNA mitattiin käyttäen Agilent 8 x 15K Human microRNA platform (Agilent Technologies, https://www.genomics.agilent.com/). Ilmaisu tasot 17814 TF: ien ja kohdegeenien mitattiin käyttäen Agilent Custom Gene Expression G4502A_07 ihmisen geenin alustalla. Transcriptome data on saatavilla (https://tcga-data.nci.nih.gov/tcga/dataAccessMatrix.htm). Ilmaisu Mittaukset quantile normalisoitiin (koetin taso), romahtivat sisällä miRNA, TF tai geeni, ja log

2 muuttaneet noudattamalla käytettävissä Beehive (https://stagbeetle.animal.uiuc.edu/Beehive) [7 ] ja kuvattu aikaisemmin [8] – [10].

Malli ja profiilin valinta

Kaksi munasarjasyöpä vastemuuttujia tutkittiin: 1) selviytyminen diagnoosista kuolemaan (kk diagnoosista kuolema); ja 2) toistuminen diagnoosista uusiutumiseen (kk diagnoosista toistuminen). Tiedot komorbiditeetteja tai kuolinsyy oli poissa, mikä ensimmäinen muuttuja kuvaa ajasta riippuva kuoleman todennäköisyyttä, riippuu etukäteen hankitusta munasarjasyövän diagnostinen riippumatta kuolinsyy tai liitännäissairauksia. Munasarjasyöpäsolu ennustava malli, joka samanaikaisesti käsitteli kaikkia miRNA ja kohortin tietoja käytettiin tunnistamaan yleisiä (tai kohortti riippumaton) ja henkilökohtainen (tai kohortti riippuva) biomarkkerit. Tämä malli voitti rajoitukset ennen tutkimuksia, jotka ohitetaan samanaikaisesti yhdistys vain analysoimalla yksi miRNA kerrallaan tai huomiotta mahdollinen kohortti suhteita.

biomarkkereiden tunnistamiseen putkilinjan toteutettiin perustuu Coxin monimuuttuja selviytymisen analysointi ja täydentävien ominaisuuksien hallintaan strategioita [8], [9], [11]. Coxin suhteellinen vaara mallissa oletetaan parametrinen malli testata assosiaatiota kovariaatit ja riskisuhde (HR) tapahtuman. Sen jälkeen muutos, vaaran (instant todennäköisyys) tapahtuma (kuolema tai toistumisen) mallinnettiin lineaarisella yhdistelmällä perustason vaaran ja selittävä covariates lukien kaikki kohortin muuttujat, ilmaus profiilien genomin muuttujat (miRNA, TF: iä, tai geenikohteet ), ja niiden välinen vuorovaikutus [12]. Vaiheittainen ja eteenpäin valinnan strategioita käytettiin tunnistamaan ekspressioprofiileja liittyy selviytymisen tai toistumisen vuoksi täydentäviä etuja näiden strategioiden. Profiilit jäi vaara ennustemallien harkinnan jälkeen muiden biomarkkereiden P-arvo 0,1. Merkittävä profiilit edellisestä vaiheittain ja eteenpäin malli sisällytettiin malli, joka saatettiin portaittain valinnan. Tämä vaihe mahdollisti tunnistamisen laajat tai yleiset yhdistysten välillä profiilien ja munasarjasyövän vaarat, joita voidaan käyttää väestön prognostisia biomarkkereita. Rento P-kynnysarvo sallittua havaitsemiseen profiileja, joilla saattaa olla heikko yhdistysten kesken suurien tietomäärien profiilien ja vahvempi yhdistysten asetettu tehostettiin. Toisessa vaiheessa, vuorovaikutus valitut profiilit ja kohortin indikaattorit arvioitiin käyttämällä vaiheittaista lähestymistapaa. Tämä vaihe mahdollisti tunnistamisen kohortin riippuvaisten assosiaatioita profiilien ja vaaran munasarjasyöpä kuolema tai toistumista, joita voidaan käyttää yksilöllisen ennustavaa biomarkkereita. Kolmannessa vaiheessa, kaikki valitut profiilit ja vuorovaikutukset yhdistettiin ja edelleen virtaviivainen käyttämällä vaiheittaista menetelmää. Yhdistys välinen munasarjasyöpä vaarat ja kohortin tekijät ja ekspressioprofiileja visualisoitiin piirtämällä eloonjäämistodennäköisyys ennustaa Cox mallista aikaa vastaan.

Testi ei assosiaation miRNA, TF, geeni tai kohortti ennustetekijöitä markkereita ja HR välillä kohortin ryhmien ja 95%: n luottamusväli rajat noudattavat Chi-square jakeluun. Riskisuhde arvioiden 1 ( 1) osoittavat kasvua vaara (väheneminen vaara) tai vähennys eloonjäämistä (lisäys eloonjäämistä) yksikköä kohti kasvu geeni-ilmentymisen. Väärä Discovery Rate (FDR) -adjusted P 0,05 ja | HR /ilmaisun yksikkö | 1,15 kynnykset käytettiin tunnistamaan molekyylitason liittyviä tekijöitä munasarjasyöpään selviytymisen tai toistumisen. Analyysi toteutettiin käyttäen PROC PHREG SAS [13].

Cox Mallissa oletetaan suhteellisten riskien poikki aikana tutkittu. Tämä olettamus voidaan ilmaista rinnakkain selviytymisen toimintoja kaikkialla ekspressiotasoja profiilien tai kohortti mallin muuttujilla. Tämä oletus testattiin kahta vaarat katsoi, eikä ollut mitään viitteitä poikkesi huomattavasti oletus. Lisäksi visualisoinnin selviytymisen ja jäännökset eivät viittaa poikkeamista mallioletuksista. Ei ollut mitään viitteitä merkittävistä poikkeamista suhteellisten riskien oletuksen vahvistaa myös päällekkäisyydet miRNA, TF: ien ja geenien välillä selviytymisen indikaattoreita. Biomarkkereita tunnistettu tässä tutkimuksessa etsittiin vastaan ​​munasarjasyöpä ja syövän kirjallisuuteen perustuu riippumattomaan aineistoja.

Toiminnalliset rikastus ja miRNA-TF-kohde Gene Networks

tunnetut ja ennustetut suhteet miRNA, TF: ien, ja kohde-geenit saatiin MIR @ NT @ N resurssien (https://maia.uni.lu/mironton.php, [14]). Vain suhde transkriptiotekijät, miRNA, ja kohde- geeni tukee kartoitus pisteet 0,85, jotka vastaavat mediaani P-arvo 1 x 10

-3 ja 90% suhteita P-arvojen 1 x 10

-2 pidettiin. Rikastamista Gene ontologia (GO, https://www.geneontology.org/) [15] molekyyli- toimintojen ja biologisia prosesseja ja Kegg (https://www.genome.jp/kegg/) [16], [17] reittejä tutkittiin joukossa kohdegeeneissä liittyy munasarjojen selviytymisen ja toistumisen. Kaksi toiminta-analyysejä arvioitiin. Ensimmäinen toiminnallinen analyysi koostui siitä Fisherin (kaksisuuntainen) testi toteutettiin DAVID v6.7 (https://david.abcc.ncifcrf.gov/) [18] käytettiin tunnistamaan toimintakategorioihin rikastettu kaikkien kohdegeenien liittyvät (FDR-oikaistu P-arvo 0,05) kanssa selviytymisen tai toistumisen [8], [9]. Luokat, joka oli vähintään 5 geenejä ja olivat merkittäviä at FDR-oikaistu P-arvo 0,1 katsottiin rikastetun. Tämä analyysi tarjosi perustason ymmärrystä liittyviä luokkia munasarjasyöpä.

Toinen toiminnallinen analyysi käsitti joukkoon rikastamiseen analyysi [19] kaikista kohdegeenien riippumatta merkitsevyystaso yhdistyksen munasarjasyövän säilymisen tai toistuminen. Tämä analyysi käsitti yhdistyksen välillä selviytymisen tai toistuminen ja geenien ilmentymisen kautta lajittelu kohdegeenien suuruudella, merkki, ja keskivirhe arvio taustalla laajuuden tai log

e (HR). Positiivinen arviot vastaavat HRS 1 ja alentavat säilymisen tai suurempi riski toistumisen. Sitä vastoin negatiivinen arviot vastaavat HRS 1 ja siten korkeampi eloonjäämisen tai pienempi riski toistumisen. Asetettu rikastus analyysi toteutetaan Babelomics v4.3 (https://babelomics.bioinfo.cipf.es/) [19] käytettiin soveltaa segmentointia testi, joka tunnistaa epäsymmetrisiä jakaumien toiminnallisten luokkien välillä geenien sijoittui negatiivisesta positiiviseksi log

e (HR) arviot munasarjasyöpä selviytymisen tai toistumisen. Luokat merkitsevä FDR-oikaistu P-arvo 0,05 ja jolla on vähintään 75-geenit katsottiin rikastunut. Väljemmät kynnystä käytetään Fisherin rikastamiseen analyysi suhteessa asetettuun rikastamiseen analyysi motivoi suurempi määrä kohdegeenien analysoidaan toinen analyysi suhteessa ensimmäiseen analyysiin. Geenit liittyvä munasarjasyövän vaaraan myös vastaavuushaku Dragon tietokanta munasarjasyöpä geenien (https://apps.sanbi.ac.za/ddoc/) [20]. Verkostot ien, miRNA, ja kohde- geenejä merkitsevästi yhteydessä munasarjasyöpään selviytymisen tai toistumisen (P-arvo 0,01) on kuvattu käyttäen Cytoscape (https://www.cytoscape.org/) [21], avoimen lähdekoodin ohjelmistojen alustan visualisointiin verkkoihin ja myös attribuutteja. Jakelu ja liitettävyyttä TF: ien, miRNA, ja kohde- geenien sub-verkkojen ja verkon yleinen leimasi.

datajoukolla

assosiaatiot ekspressioprofiileja ja munasarjasyövän selviytymisen tai toistumisen tunnistaa perustuen P-arvot ja ominaisuudet määritetään perustuen HR arvioihin todensi riippumattomaan tietojen joukko 146 potilasta saatu TCGA arkistosta. Kaksi indikaattorit luotettavuuden ennakoivan profiilien itsenäisessä validointi katsottiin. Ensinnäkin, keskiarvo (MSE) käytettiin mittana puute riittävyyden kohortin riippumaton ja -riippuvaisella ekspressioprofiileja ennustaa aikaa kuolemaan tai uudelleen koulutukseen ja validointi aineistoja. Toiseksi ylimääräisen havaittujen profiilin yhdistys saatu tutkimuksen korrelaatio arvioiden (log

e (HR)), joka vastaa kunkin profiilin välillä koulutuksen ja validointi aineistoja. Pearsonin ja Spearmanin korrelaatiota profiilin yhdistysten kuoleman ja uusiutumisen välillä koulutuksen ja validointi aineistoja laskettiin.

Tulokset ja keskustelu

Taulukossa 1 esitetään yhteenveto määrä ja jakauma yksilöiden tutkittu yli tasojen kohortin covariates katsoi koulutuksessa ja validointi aineistoja. Mediaani-ikä diagnoosin ajankohtana oli 60,2 vuotta ja 59,6 vuotta koulutus- ja validointi aineistoja, vastaavasti. Nämä olivat sopusoinnussa National Cancer Institute kertoo, että mediaani ikä diagnoosi munasarjasyövän (2004-2008) oli 63 vuotta ja mediaani-ikä kuollessa oli 71-vuotiaita [22]. Valikoima ikä diagnoosin oli 57 vuotta (ikä 27-84 vuotta) ja 52 vuotta (iät 37-89 vuotta) koulutus- ja validointi aineistoja, vastaavasti. Mediaani aika selviytymisen ja uusiutumisen koulutusta joukko oli 2,4 vuotta 47,4 kuukautta ja validoida joukko oli 3,3 vuotta ja 58. 7 kuukautta, vastaavasti. Pearsonin ja Spearmanin korrelaatiokertoimet molempien tapahtumien (ikä kuollessa ja uusiutumisen) olivat 0,72 ja 0,77 (P-arvo 0,0001), vastaavasti harjoitustietosivut asettaa ja 0,69 ja 0,68 (P-arvo 0,0001), vastaavasti että datajoukolla. Nämä tilastot olivat yhtä mieltä aiemmin dokumentoitu eloonjäämislukuja munasarjasyöpä: 1 vuosi: 77,5%, 2 vuotta: 64%, 3 vuotta: 54,4%, 5 vuotta: 43,9%, 8 vuotta: 37,8%, 10 vuotta: 36,4% [ ,,,0],22]. Mediaani potilaiden elinaikaa oli 25,7 kuukautta varhaisen hoidon potilaille ja 27,1 kuukautta niille potilaille on viivästynyt hoitoryhmässä [22].

Jakelu havaintojen per kohortti säädettävätasoisiksi koulutuksessa ja validointi sarjaa oli yhdenmukaisia ​​(taulukko 1). Edustus hoidon preadjuvant terapia, lisähoitoa, kasvaimen vaiheesta, kasvaimen, kasvain jäljellä tauti, ja uusiutumisen olivat yhtä aineistoja. Yksikään 15 näytelähdettä sivustoja hallitsi edustusta joko koulutukseen tai validointi asetettu.

väliset korrelaatiot havaitut ja ennustetut time-to-kuolema ja aika-uusiutuminen oli noin 0,60. Korkeampi korrelaatiot (0,8 keskimäärin) havaittiin, kun vain alempi ajat-to-tapahtuma pidettiin koska enemmän havaintoja olivat saatavilla ja tarkempia ennusteita voitaisiin saada. Ennustaminen pidempi aika-tapahtuma välein liittyi suurempi epävarmuus johtuu vähemmän huomautuksensa kohortin vaihtelevia määriä ja alentavat korrelaatioita koulutus ja validointi aineistoja. Kohtalainen korrelaatio kahden aika-to-tapahtuman analysoi ehdottaa erojen suuruutta ja suuntaa perimän ja ympäristön vaikutusta munasarjasyövän selviytymisen ja uusiutuminen.

miRNA biomarkkerit munasarjasyöpä Survival ja uusiutuminen

taulukot 2 ja 3 luetellaan 16 ja 14 miRNA samanaikaisesti liittyy munasarjasyövän selviytymisen ja uusiutuminen havaita kolmivaiheisen ominaisuuksien hallintaan lähestymistapaa ja tukea kirjallisuudesta. Valtaosa miRNA liittyy selviytymisen havaittu tässä tutkimuksessa on raportoitu muut tutkimukset. Tämän tason validointi vahvistaa voimassaolon lähestymistavan suoritetaan ja tulokset esitetään. Niistä 16 miRNA liittyy selviytymisen, 12 miRNA on aikaisemmin liittynyt munasarjasyöpä (HSA-miR-144, HSA-miR-16, HSA-miR-182 *, HSA-miR-521, HSA-miR-18b *, HSA-miR-19a *, HSA-miR-22 *, HSA-miR-381, HSA-miR-485-3p, HSA-miR-509-3-5p, HSA-miR-148a, ja HSA-miR-106b ) ja yksi miRNA on liittynyt kohdunkaulan syöpään (HSA-miR-329; [23]. kirjallisuuskatsauksessa tukevat näitä tuloksia on koottu taulukkoon 2.

miRNA aikaisemmalta munasarjasyöpä, suuntauksia kaikki 12 miRNA olivat yhdenmukaisia ​​raportoitu aikaisemmissa tutkimuksissa. Hsa-miR-144 (HR = 1,30), HSA-miR-16 (HR = 2,07), HSA-miR-182 * (HR = 2,35), HSA-miR-18b * (HR = 1,95), HSA-miR-19a * (HR = 1,75), ja HSA-miR-106b (HR = 1,57) oli yli-ilmentyy kaikissa 3 munasarjakasvain histologiset alatyypin suhteellinen normaaliin ensisijainen ihmisen munasarjan pintaepiteelissä kulttuureissa [24]. johdonmukaisuus välillä havaitun ja aiemmin raportoitu suuntauksia edelleen tukee biomarkkereiden havaitsemisstrategiaa esittelyyn.

Hsa-miR-182 oli myös säädellään ylöspäin munasarjakarsinooma vaiheessa III /IV munasarjan epiteelin syöpä ja normaalissa kudoksessa [25] ja on liittynyt suurempi kuoleman vaaraa glioblastoma multiforme, joilla on kemoterapialla plus säteilyä ja kohdennettu hoito [8]. Sisältävä alue HSA-miR-182 monistettiin 28,9%: n epiteelin munasarjasyöpä, edellytäkään onkogeeni-tyyppinen toiminta, ja mahdollisesti tavoitteet geenit forkhead laatikko O1, forkhead laatikko O3 (

FOXO1

;

FOXO3

), jotka ovat mukana edistämään erilaistumista ja kasvatettiin inhibition (tuumorisuppressorien, (25)). HSA-miR-18b * ja HSA-miR-16 havaittiin voimakkaasti erottaa munasarjasyöpään kasvaimia normaalista kudoksesta ja olivat huomattavasti säädellään ylöspäin munasarjasyöpä [26]. HSA-miR-16 (HR = 2,07) on osoitettu olevan säädelty vahvistavasti serous munasarjasyöpäpotilailla vs. normaali munasarjojen kudoksiin, sekä säädellään ylöspäin vaiheen III /IV munasarjasyöpä ja normaalissa munasarjakudoksen [25], [27 ]. HSA-miR-22 (HR = 0,25) oli alle ilmaistu 3 munasarjakasvain histologisia alatyyppejä suhteessa normaaliin ensisijainen ihmisen munasarjan pintaepiteelissä kulttuureissa [24]. HSA-miR-22 oli myös alas -regulated vaiheen III /IV munasarjan epiteelin syöpä ja normaalissa ja säädellään ylöspäin ensisijainen verrattuna toistuvien vakavien papillaarisen munasarjakarsinoomat [25]. HSA-miR-148a (HR = 0,78) oli säädellä vähentävästi munasarjasyövän solulinjoissa ja saattaa olla mukana karsinogeneesi munasarjasyövän kautta vapautuminen solujen lisääntymistä [28]. HSA-miR-509-3-5p (HR = 0,69) oli yli-ilmentynyt I vaiheessa munasarjasyöpään suhteessa vaiheen III munasarjasyöpä, joiden p-arvo = 0,017 ja taita-muutos = 4.01 [29]. Molemmat, HSA-miR-521 ja HSA-miR-381 oli yli-ilmentynyt platina kestävät versus platina herkkä munasarjasyöpä [30], [31].

arviointi Kliinisen riippuva assosiaatiot miRNA ja munasarjojen syöpä eloonjääminen tarjota oivalluksia yleinen ja kunto-erityisiä biomarkkerit. Niistä 16 miRNA liittyy munasarjasyövän säilymiseen, 15 näytteillä yleinen (kliinisesti riippumaton) yhdistysten selviytymisen puolestaan ​​HSA-miR-521 oli kasvaimen riippuva yhdessä selviytymisen. Vaaroja munasarjasyövän kuolema kasvoi 2,10 yksikköä kohti kasvu HSA-miR-521 tason potilailla, joilla on luokan I tai II kasvaimet ja laski 0,55 yksikköä kohden kasvu miRNA potilailla, joilla on korkeampi kasvaimia. Selviytymisen tontti Kuvio 1 kuvaa yhdistyksen välillä todennäköisyyden munasarjasyöpä selviytymisen ja vuorovaikutusta miRNA ilmaisun ja kasvaimen. Alempi ilmentyminen HSA-miR-521 liittyi pienin ja suurin todennäköisyys eloonjäämisen ollessa suuri (Rest) ja matalan (I ja II) luokka kasvaimia, vastaavasti.

Samalla tavoin kuin havainnot eloonjäämisestä suurin osa miRNA liittyy toistuminen on aikaisemmin liittynyt munasarjasyöpä, mikä vahvistaa luotettavuutta ominaisuuksien hallintaan lähestymistapaa toteutetaan. Niistä 14 miRNA liittyy uusiutumisen munasarjasyöpä (taulukko 3), 9 on aiemmin yhdistetty munasarjasyöpä (HSA-miR-146a, HSA-miR-15b, HSA-miR-16, HSA-miR-206, hsa- miR-214 *, HSA-miR-22 *, HSA-miR-223, HSA-miR-497, ja HSA-miR-96), ja yksi oli edellisen yhdessä pariksi keuhkojen ensisijainen kasvaimia (HSA-miR-369- 3p). Taulukossa 3 on yhteenveto kirjallisuuskatsauksen tukee havaittu yhdistysten.

suuntaukset 9 miRNA aiemmin liitetty munasarjasyövän ja totesi myös tässä tutkimuksessa olivat yhdenmukaisia ​​aikaisemmin raportoitu. HSA-miR-146a (HR = 0,62) oli alle ilmaistu munasarjakasvain histologista alatyyppejä suhteessa normaaliin ensisijainen ihmisen munasarjan pintaepiteelissä kulttuureissa [24]. HSA-miR-206 (HR = 0,59) oli säädellä vähentävästi munasarjasyövän solulinjoissa ja normaalissa [32]. HSA-miR-22 (HR = 0,24) oli yli-ilmentynyt toistuvat munasarjasyövän versus ensisijainen munasarjasyöpä [33]. Tämä miRNA oli myös säädellä vähentävästi munasarjakarsinooman alkuvaiheen versus myöhäisessä vaiheessa; alassäädetty vaiheessa III /IV munasarjan epiteelin syöpä vs. normaali; ja säädellään ylöspäin ensisijainen verrattuna toistuvien vakavien papillaarisen munasarjakarsinoomat [25]. HSA-miR-497 (tässä tutkimuksessa HR Chemo = 0,84; Chemo_Other = 0,53; Muut = 0,17) oli säädellä vähentävästi munasarjasyövän solulinjassa ja normaalissa munasarjan solulinjat [34], [35]. HSA-miR-16 (HR = 2,76) säädellään ylöspäin serous munasarjasyöpäpotilailla vs. normaali munasarjojen kudoksiin, sekä säädellään ylöspäin vaiheen III /IV munasarjasyöpä ja normaalissa munasarjakudoksen samoin [25] – [27]. HSA-miR-214 (HR = 2,03) oli yli-ilmentynyt munasarjakasvain histologisia alatyyppejä suhteessa normaaliin ensisijainen ihmisen munasarjan pintaepiteelissä kulttuureissa [24]. Tutkimuksessa, epiteelin munasarjasyöpä, HSA-miR-214 oli eri tavalla ilmaistu joilla uusiutumisen verrattuna ilman uusiutumisen sekä koulutus- ja validointi asetettu. Kasvain kudosnäytteitä joilla uusiutumisen kasvoi-säännellyn verrattuna ilman uusiutumisen epiteelin munasarjasyöpä [36]. HSA-miR-214 ilmentyminen liittyi korkealuokkaisesta ja myöhäisessä vaiheessa kasvaimia, oli säädellään ylöspäin munasarjasyövän kasvain kudosten, ja on mahdollista asemaa toistuminen [25]. HSA-miR-214 havaittiin myös osansa munasarjasyövän kohdentamalla PTEN [2].

HSA-miR-223 (HR = 1,69) oli yli-ilmentyy kaikissa 3 munasarjakasvain histologiset alatyypin suhteellinen normaaliin ensisijainen ihmisen munasarjan pintaepiteelissä kulttuureissa [24]. HSA-miR-223 oli yli ilmaistu toistuvan munasarjasyövän versus ensisijainen munasarjasyöpä [33]. HSA-miR-223 oli säädelty vahvistavasti kasvain kudosnäyte joilla uusiutumista verrattuna ilman uusiutumisen epiteelin munasarjasyöpä [36]. HSA-miR-96 (HR = 1,22) oli yli-ilmentynyt munasarjasyövän solulinjoissa ja normaalissa munasarjan solulinjat [24], [26], [34], [37]. HSA-miR-369-3p (HR = 1,52), joka liittyy munasarjasyövän toistuminen tässä tutkimuksessa, oli vastaavasti säädellään ylöspäin pariksi keuhko- primaarikasvainten [38].

tutkimus vuorovaikutukset miRNA ilmaisun ja kohortti tekijät tukivat tunnistamiseen yksilöllisen biomarkkereita. Yleinen assosiaatiot miRNA ja uusiutumisen riippumatta kohortin tekijöitä tunnistettiin 13 miRNA. Hoito-riippuvainen yhdistyksen välillä riskien tai vaarojen uusiutumisen ja HSA-miR-497 tunnistettiin. Vaaroja munasarjasyövän uusiutuminen, laskivat miRNA tasoa potilailla kaikkien kolmen hoitokerran (Chemo, Chemo_Other, muut), ja vaara oli pienin (0,17) henkilöitä vastaanottamiseksi Muu käsittely. Kuvio 2 kuvaa yhdistyksen välillä todennäköisyyden kuin uusiutumisen vuorovaikutusta taso HSA-miR-497 ja hoito. Todennäköisyys ei-toistuminen oli leimallisesti pienempi potilailla, joilla on alhainen miRNA tasolla vastaanottaa Chem hoitoa, mutta ei ollut eroa potilailla, jotka saavat Chemo tai Chemo ja muut hoidot, kun tasot miRNA olivat korkeat.

transkriptio tekijöitä ja Target liittyvien geenien Survival ja uusiutuminen

Kaikkiaan ilmaus 838 ja 734 kohde- geenejä ja 12 ja kahdeksan TF: t olivat yhteydessä (FDR-oikaistu P-arvo 0,05) kanssa munasarjasyöpä selviytymisen ja uusiutuminen vastaavasti. TF: ien liittyvä munasarjasyövän selviytymisen ja toistuminen sekä tukemalla kirjallisuuskatsaus on lueteltu taulukoissa 4 ja 5, vastaavasti.

Neljä TF: iä merkittävästi liittyvät sekä munasarjasyöpään selviytymisen ja toistuminen (varhainen kasvu vaste 1 (

EGR1

), varhainen kasvu vaste (

EGR2

), FBJ hiiren osteosarkooma viruksen onkogeenin homologi (

FOS

), ja transformoiva kasvutekijä beeta 1 (

TGFB1

), näytteillä suuntaukset yhdenmukaisia ​​aiempien tutkimusten.

EGR1

(HR = 1,15 selviytymisen ja uusiutumisen) on keskeinen rooli syövän synnyn ja syövän uusiutumiseen, ja näyttelyt kohonneen ekspression mahasyövän kudoksissa suhteessa normaali limakalvo [39]. positiivinen assosiaatio

EGR2

ja vaara paljastui tässä tutkimuksessa (HR = 1,17 selviytymisen ja uusiutumisen) varmistettiin raporttien mukaan TF on keskeinen rooli PTEN aiheuttaman apoptoottisen reitin . Lisäksi tutkimukset viittaavat siihen, että tämä TF voi olla lupaava kohdemolekyyli geeniterapian hoitaa erilaisia ​​syöpiä [40].

FOS

lauseke (HR = 1,15; 1,13 kuolemalle ja uusiutumisen tässä tutkimuksessa, vastaavasti) on liittynyt munasarjasyöpä, ja on molekyyli ennustaja uusiutumisen ja eloonjäämisen epiteelin munasarjakarsinoomat [41].

TGFB1

(HR = 0,46; 0,56 kuolemalle ja uusiutumisen tässä tutkimuksessa, vastaavasti) on yhdistetty munasarjasyöpä [42] – [44], ja se voi olla tärkeä rooli munasarjasyöpää biologian kanssa mahdollisista vaikutuksista kasvaimen kasvua ja angiogeneesiä [45].

Transkriptiotekijöihin liittyy selviytymisen.

Kahdeksan TF: t olivat yksinomaan liittyy vaara munasarjasyöpä kuollessa circadian liikuntaelimistön ulostulo jaksoa rikki (

CLOCK

), estrogeenireseptorin 2 (

ESR2

), v-eTS erytroblastoosin virus E26 onkogeeni homologin 2 (

ETS2

), histonideasetylaasi- 3 (

HDAC3

), homeobox A1 (

HOXA1

), v-myc myelocytomatosis virus- onkogeeni homologin (

mYC

), tumareseptori alaheimoon 5, ryhmä A, jäsen 1 (

NR5A1

), ja