PLoS ONE: histonideasetylaasi- Inhibitor vaimentaa epiteelikasvaimet-mesenkymaalitransitioon ja vaimentaa Chemoresistance in sappiteiden Cancer
tiivistelmä
epiteelikasvaimet-mesenkymaalitransitioon (EMT) on mukana ominaisuuksia maligniteetin, kuten invaasio, etäpesäkkeitä, ja chemoresistance. Vuonna sappitiesairaus syöpä (BTC), EMT indusoidaan transformoiva kasvutekijä-beeta 1 (TGF-β1). EMT on palautuva; Näin ollen, on mahdollista, että se saattaa liittyä joitakin epigeneettisiä muutoksia. Keskityimme histonideasetylaasi (HDAC) estäjiä säätelijöinä TGF-β1 signalointi, ja tutkitaan niiden vaikutusta EMT ja chemoresistance. Käytimme neljä BTC solulinjoja (MzChA-1, gemsitabiini-resistenttejä MzChA-1, TFK-1, ja gemsitabiinin kestävä TFK-1) ja käytettiin vorinostat kuin HDAC-inhibiittori. Suhteellinen mRNA: n ilmentymisen epiteelin markkeri (CDH1) ja mesenkymaaliset markkereita (CDH2, vimentiinin, SNAI1) mitattiin qRT-PCR arvioimiseksi liittyvät tekijät EMT. MTT (3- (4,5-dimetyylitiatsol-2-yyli) -2,5-difenyylitetratsoliumbromidi) määritys suoritettiin arvioimaan chemoresistance kunkin solulinjan. Lisäksi, NOD /SCID-hiiriä käytettiin arvioimaan vaikutusta vorinostat
in vivo
. Vuonna vanhempi MzChA-1 ja TFK-1 solulinjoissa, TGF-β1 aiheuttama EMT ja chemoresistance; kun vorinostat esti EMT ja chemoresistance aiheuttama TGF-β1. In gemsitabiinin kestävä solulinjoissa että ilmentyy voimakkaasti TGF-β1, vorinostat esti EMT ja vaimennetaan chemoresistance. Olemme osoittaneet, että vorinostat estää tumaansiirtymiseen ja Smad4, joka on signalointikaavio, tekijä TGF-β1, ja tämä on yksi niistä mekanismeista, joilla vorinostat säätelee EMT. Osoitimme myös, että vorinostat vaimentaa sitoutumisaffiniteetti Smad4 on CDH1 liittyvien transkriptiotekijöiden SNAI1, SNAI2, ZEB1, ZEB2, ja kierre. Lisäksi yhdistelmähoito vorinostat ja gemsitabiinin parantaa elinaika hiirissä ksenosiirrettyjä gemsitabiinihoito kestävä MzChA-1-soluissa. Lopuksi vorinostat säännelty TGF-β1 aiheuttama EMT ja chemoresistance estämällä Smad4 tumaansiirtymiseen.
Citation: Sakamoto T, Kobayashi S, Yamada D, Nagano H, Tomokuni A, Tomimaru Y, et al. (2016) histonideasetylaasiaktiivisuuden Inhibitor vaimentaa epiteelikasvaimet-mesenkymaalitransitioon ja vaimentaa Chemoresistance in sappiteiden syöpä. PLoS ONE 11 (1): e0145985. doi: 10,1371 /journal.pone.0145985
Editor: Rajeev Samant, University of Alabama at Birmingham, Yhdysvallat