Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

On ollut kasvava määrä tutkimuksia todisteiden viittaa siihen, että N-asetyylitransferaasientsyymin 1 (NAT1) ja N-asetyylitransferaasi 2 (NAT2) genotyypit voi kohdistua kehittämiseen peräsuolen syöpä (CRC) ja suolen kasvainten (CRA). Toistaiseksi julkaistua tietoa tästä yhdistys on pysynyt kiistanalainen pelin. Suoritimme meta-analyysi tapaus-kohortti ja tapausverrokkitutkimukset käyttäen osajoukko julkaistut tiedot, jonka tavoitteena on johtaa paremmin ymmärtämään taustalla suhteen.

Methods /Principal Havainnot

kirjallisuus haku suoritettiin käyttäen Medline tietokanta asiaankuuluvat tutkimukset julkaistiin 31. lokakuuta 2011. kaikkiaan 39 julkaisua valittiin tähän meta-analyysi, mukaan lukien 11724 tapaukset ja 16215 säätimet CRC, ja 3701 tapauksissa ja 5149 säätimet CRA . Meidän yhdistetty analyysi Kaikissa näissä tutkimuksissa, tulokset meidän meta-analyysi ehdotti, että NAT1 genotyyppi ei merkittävästi liittynyt kohonnut CRC riski (OR 0,99, 95% CI +0,91-+1,07). Huomasimme myös, että yksilöiden nopea NAT2 genotyyppi ei ole kohonnut riski CRC (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,13). Ei ollut näyttöä yhdistyksen välillä NAT1 ja 2 nopea genotyyppi ja kohonnut CRA riski (NAT1: OR 1,14, 95% CI 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0,86-1,03).

Johtopäätös

Tämä meta-analyysi viittaa siihen, että yksilöiden NAT2 genotyyppi oli kohonnut CRC. Ei ollut todisteita yhteydestä NAT1 ja 2 nopea genotyypin ja CRA riskiä.

Citation: Liu J, Ding D, Wang X, Chen Y, Li R, Zhang Y, et al. (2012) N-asetyylitransferaasin polymorfismi ja suolen kasvainten ja syövän: hoitotutkimuksiin Variations 59 Studies. PLoS ONE 7 (8): e42797. doi: 10,1371 /journal.pone.0042797

Editor: Georgina L. Hold, University of Aberdeen, Yhdistynyt Kuningaskunta

vastaanotettu: 11 tammikuu 2012; Hyväksytty: 11 heinäkuu 2012; Julkaistu: 14 elokuu 2012

Copyright: © Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä tutkimus tukivat Guangdong Natural Science Foundation (Grant nro S2011040003028). Rahoittaja suunniteltu ja kokeet, mutta ei ollut roolia tietojen keruun ja analysoinnin, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä olemassa.

Johdanto

Lihan kulutus on yhdistetty suurentunut riski paksusuolen syövän (CRC) monissa epidemiologisissa tutkimuksissa [1], [2]. Voimakkaat perimän muutoksia kuten heterosykliset amiinit (HCAs) ja polysyklisiä aromaattisia hiilivetyjä (PAH) aikana muodostuu korkean lämpötilan ruoanlaitto lihaa. Kemiallinen rakenne HCA voidaan myrkyttömäksi vaiheen II entsyymien N-asetyylitransferaasi 1 ja 2 (NAT1 ja NAT2). Muuttaminen NAT1 ja NAT2 asetylaatiofenotyypistä tila saattaa vähentää entsyymiaktiivisuutta ja johtaa siten vähentyneeseen tehokkuuteen vieroitus elimistössä, edelleen johtaen kohonnut syöpäriski.

Toistaiseksi 36 NAT2 geneettisiä variantteja on tunnistettu ihmisen, joista NAT2 * 4 on yleisin alleeli liittyy nopeaan asetylaatio [3]. Samaan aikaan, NAT2 * 11A, NAT2 * 12A-C, NAT2 * 13A ja NAT2 * 18 on luokiteltu myös nopea alleelit, kun taas loput alleelien pidetään hitaita alleeleja. Neljä suhteellisen yleinen polymorfisten alleelien olemassa NAT1: nimetty NAT1 * 3, NAT1 * 4, NAT1 * 10, ja NAT1 * 11, jossa NAT1 * 4 on yleisin alleeli NAT1 * 10 oletetun nopea alleeli. Potilaat, joilla on useampi kuin yksi nopea alleeli luokiteltiin NAT1 nopean asetylaatio, kun taas toiset olivat alle NAT1 hitaita asetylaatio.

Aiemmat tutkimukset ovat tutkineet suhde NAT1 ja NAT2 genotyypin ja alttiuden CRC ja CRA [4] – [43]. Tulokset olivat kuitenkin epäjohdonmukaisia ​​ja jopa ristiriitaisia. Jokainen yksittäinen tutkimus on saatettu alitehoinen havaita vaikutusta NAT1 ja NAT2 genotyypin herkkyydestä CRC ja CRA. Siksi hoitanut tätä meta-analyysi kaikista voivat tutkimusten johtamiseksi tieteellisesti vakuuttava assosiaatiosta NAT1 ja NAT2 genotyypin kanssa CRC ja CRA.

Methods

Study kelpoisuus, kriteerit, ja kirjallisuushakuja

tietokoneavusteisen hakuja MEDLINE tehtiin käyttäen seuraavia hakutermejä ”NAT1”, ”NAT2”, ”genotyyppi” ja ”peräsuolen syöpä” tai ”suolen kasvainten” (edellinen haku päivitys oli 31 lokakuu 2011) . Kuten tutkimukset samalla väestön eri tutkijat tai päällekkäisiä tietoja samojen tekijöiden todettiin, viimeisimmän tai täydellinen artikkelit Eniten aiheita olivat mukana. Abstracts kirjoitettu ei-Englanti kieli ei pidetty. Alunperin etsintä ja prosessi tutkimuksen valinta on esitetty kuvassa 1.

Mukaanottokriteerit

Kaikki ihmisen liittyvät tutkimukset otettiin mukaan, jos ne täyttävät seuraavat kriteerit: (1) arvioida yhdistyksen välillä NAT1 ja NAT2 genotyyppi ja riski CRC ja CRA; (2) CRC ja CRA tapauksissa on täytynyt diagnosoitu histologinen tutkimus; (3) tutkimukset koko teksti artikkeli.

Laadunarviointi

Tutkimus laatu arvioitiin käyttäen laadunarviointi- diagnostisia Tarkkuus Studies (QUADAS) tarkistuslista (kuvassa 2). Neljästätoista kohteet tarkistuslistan, kymmenen eriä oli merkitystä tämän tarkastelun ja käytettiin [44].

Data louhinta

Data poimittiin kustakin tutkimuksesta kaksi arvioijat itsenäisesti mukaan että ennalta määritellyn valinnan kriteerit (esitetty taulukossa 1). Täydentäviä tietoja saatiin, kun vaaditaan, ottamalla yhteyttä johtaa tekijän tutkimuksessa. Ota tehtiin postitse. Kaikkiaan Pääkirjoittajat neljän tutkimuksessa [45] – [48] otettiin yhteyttä, mutta yksikään ei vastannut. Seuraavat ominaisuudet kerättiin tutkimusta varten: ensimmäinen tekijän nimi, kansallisuus, lähde tapauksessa ja kontrolliryhmien (sairaala potilas, terve yksilö, väestönkasvun hillitseminen, ja satunnaisia ​​yksittäisiä).

Tilastolliset menetelmät

Tilastolliset analyysit tehtiin kanssa Stata, versio 11.0. Heterogeenisuus tutkimuksissa tarkastettiin random-vaikutusten malli (jäljempänä Dersimonian ja Laird menetelmä), jos siellä oli merkittävä heterogeenisyys.

P

arvo on yli nimellistasoa 0,05 Q tilaston osoitti puute heterogeenisuus tutkimuksissa mahdollistaa käytön kiinteiden vaikutusten malli (Mantel-Haenszel menetelmä). Alaryhmäanalyyseissa suoritettiin tutkimuksen tyypistä, genotyyppi (NAT1 ja NAT2), etnisyys, ja lähde ohjaus. Suppilo juoni epäsymmetria arvioitiin menetelmällä Egger n lineaarisen regression testi. Merkitys siepata määritettiin

t

testi ehdottamia Egger (

P

0,05 katsottiin edustavan tilastollisesti merkitsevä julkaisun bias).

Tulokset

hyväksyttävät tutkimukset ja meta-analyysi tietokanta

Kuten yhteenvetona taulukossa 1, 39 julkaisut valittiin tähän meta-analyysi, mukaan lukien 48 tutkimukset peräsuolen syöpä (11724 CRC tapausta ja 16215 valvonta) ja 11 tutkimukset suolen kasvainten (3701 CRA tapauksissa ja 5149 tarkastukset). CRC ja CRA tapausta rekrytoitiin 15 maasta vuodesta 1995 vuoteen 2010. Ja aiheista kontrollit sovitettu iän tai sukupuolen.

Quantitative synteesi

Taulukossa 2 luetellaan tärkeimmät tulokset meta-analyysi peräsuolen syövän. Kaikkiaan kantotaajuuden NAT1 nopean genotyyppi oli 47,1% tapauksissa CRC ja 45,9% vuonna valvontaa. Ja NAT2 genotyypin, kantotaajuus nopean genotyypin oli 53,1% tapauksissa CRC ja 51,1% vuonna valvontaa. Kaiken kaikkiaan ei ole merkittävää esiintynyt eroja NAT1 nopea genotyypin ja CRC riski, kun kaikki tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi (OR 0,99, 95% CI 0,91-1,07). Ja ei ollut tilastollisesti heterogeenisuus Näissä tutkimuksissa kokonaispituudeltaan vertailuissa (

P

= 0,31,

I

2

= 13,5%). Vuonna alaryhmäanalyyseissa etnisyys, mitään merkittäviä yhdistysten havaittiin kaikissa vertailuissa (OR 1,01, 95% CI 0,92-1,12 Kaukasian, OR 1,10, 95% CI 0,91-1,34 Aasian, OR 0,85, 95% CI 0,85-1,07 varten afrikkalainen).

Perustuu meta-analyysi 34 tutkimuksissa merkittävästi lisätä paksusuolisyövän riskin havaittiin niille henkilöille nopeasti asetylaatiofenotyypistä polymorfismien NAT2 (OR 1,07, 95% CI 1,01-1,13) . Kun stratifioitu etnisyys, kohonnut riski CRC havaittiin myös keskuudessa valkoihoinen väestö (OR 1,09, 95% CI 1,02-1,16). Ei ollut todisteita yhteydestä nopean genotyypin ja CRC riski Aasian ja Afrikkalainen. Ja on kerrostettu analyysin lähde ohjaus, yksilöiden kuljettaa NAT2 nopea genotyypin eivät merkitsevästi liittyy lisääntynyt CRC riski. Ei ollut tilastollisesti heterogeenisuus Näissä tutkimuksissa kokonaispituudeltaan vertailuissa (

P

= 0,06,

I

2

= 29,3%).

yhteenliittymät CRA riskit NAT1 ja NAT2 genotyyppi on myös esitetty taulukossa 2. ei ollut todisteita yhteydestä NAT1 ja 2 nopea genotyypin ja CRA riski (NAT1: OR 1,14, 95% CI 0,99-1,29; NAT2: OR 0,94, 95% CI 0.86- 1,03). Samoin ei yhdistysten löytynyt kerrostunut analyysiä etnisyys.

Julkaisu bias

Suoritimme Begg n suppilo juoni ja Egger testi arvioida julkaisun painottuvat kirjallisuutta. Kuten kuviossa 3, muoto suppilon tontteja ei ilmennyt näyttöä ilmeinen epäsymmetria. Ja tulokset Egger testi ei viitannut näyttöä julkaisun bias (

P

= 0,353 varten NAT1 genotyypin kanssa CRC,

P

= 0,931 NAT2 genotyypin kanssa CRC,

P

= 0,183 varten NAT1 genotyypin kanssa CRA,

P

= 0,802 NAT2 genotyypin kanssa CRA). Vaikka otos tapauksissa ja valvontaa 39 julkaisuissa vaihteli 66 1963, vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei laadullisesti muutettu tai ilman tutkimuksen pienen otoksen.

Jokainen piste edustaa erillistä tutkimusta osoitettuun yhdistys . Log (OR), luonnollisen logaritmin OR. Vaakaviiva: keskimääräinen vaikutus koko. V: suppilo käyräanalyysillä varten kertoimet suhdeluvut NAT1 genotyypin kokonaispituudeltaan CRC tutkimuksissa; B: suppilo käyräanalyysillä varten kertoimet suhdeluvut NAT 2 genotyypin kokonaispituudeltaan CRC tutkimuksissa; C: suppilo käyräanalyysillä varten kertoimet suhdeluvut NAT1 ja NAT2 genotyypin yleisessä CRA tutkimuksissa.

Keskustelu

Allelic polymorfismin NAT2-entsyymin on tutkittu jo pitkään, ensimmäinen havaittu fenotyypiltään, joka perustuu entsyymiaktiivisuuden jakelu terveillä koehenkilöillä, ja myöhemmin nämä toiminnan erot sidottiin alleelinen polymorfismin [49]. NAT1 alunperin uskottiin olevan monomorphic, koska yhden liikennemuodon jakautumista toimintaansa tutkituissa populaatioissa. Lukuisat tutkimukset ovat tutkineet suhdetta NAT1 ja NAT2 genotyyppien ja CRC tai CRA alttius. Tulokset vaihtelevat suuresti ja ovat usein ristiriitainen todennäköisesti etnisen ja maantieteellisen eroja koehenkilöiden. Voidakseen ratkaista tämän ristiriidan, tämä meta-analyysi tehtiin johtamiseksi tarkemman arvion yhdistyksen.

Vaihtelut taajuus NAT1 ja NAT2 genotyyppi eri etnisten ryhmien välillä on raportoitu. Tuloksemme osoittivat, että taajuus NAT1 nopean asetylaatio fenotyyppi oli 65,4% aasialaisilla, joka oli huomattavasti korkeampi kuin Euroopan väestön (35,8%). Ja NAT2 fenotyyppi, nopea asetylaatio fenotyyppi taajuus oli 79,8% aasialaisilla ja 42,4% vuonna eurooppalaisia. Vuonna kerrostunut analyysi etnisyys, kohonnut riski todettiin valkoihoisia. Mutta ei ollut mitään näyttöä yhdistyksen välillä NAT1 ja NAT2 genotyypin ja CRC riski keskuudessa aasialaisilla.

On epidemiologista näyttöä ero vaikutuksista asetylointi CRA riskiä etnisyys. Esimerkiksi Probst-Hensch et al. raportoitu käänteinen yhdistyksen välillä NAT2 nopea genotyyppien ja peräsuolen adenoomien keskuudessa Afrikkalainen amerikkalaiset, mutta lisääntynyt riski joukossa valkoiset [50]. On ehdotettu, että yksittäiset yhden emäksen monimuotoisuus voi tapahtua yksilöllisesti sisällä tiettyjen etnisten väestöryhmien johtaen alleelifrekvenssit ja voisivat selittää rotueroista tautiherkkyyteen [51]. Jo pitkään, geneettinen alttius syövälle on annettu ksenobioottisille altistumista. Kuitenkin tämä näkemys on muuttunut kehitys molekyylibiologian. Nyt tiedetään, että altistuminen ksenobioottien ja syövän kehittymisen vaihtelee yksilöiden välillä, koska vaihteluista molekyylitasolla, jotka puolestaan ​​ovat alle geneettinen ohjaus [52]. Viimeaikaisissa tutkimuksissa, elämäntapojen myös alkoholin ja tupakan käyttö ja ruokailutottumukset (liha saanti) on liittynyt geenimutaatioita yrittäen saada enemmän johdonmukaisia ​​tuloksia koskien syövän riskitekijöitä ja ennusteen [53]. Vaikka tällä hetkellä saatavilla olevat tiedot ovat ristiriitaisia ​​johtuvat etniset erot ja erot elämäntapa, tämä on paras tapa ymmärtää paremmin karsinogeneesiin molekyylitasolla.

Useat tutkimukset ovat myös tutkineet yhdistyksen välillä NAT1 ja NAT2 genotyypit ja CRC riski, kuten tarkistetaan vuonna 2000 [4]. Toisin kuin negatiivinen tulos useimpien artikkeleita, jotkut havainnot viittaavat siihen, että NAT2-geenin variantit liittyy nopeampaan asetylointi aktiivisuus voi liittyä suurentunut riski paksusuolen syövän [20]. Tämä voitaisiin selittää reaktio lihan kulutuksen ja tupakointi yksilöihin, joilla on korkea geneettinen alttius. Kerrottiin, että NAT2 nopea asetylaatiofenotyypistä genotyypit voivat edistää CRC riskin yksilöiden suuri kulutus punaista lihaa, ei sille aktiivisten tupakoitsijoiden [28]. Kuitenkin meta-analyysi 20 julkaisua mainittu että NAT2 nopea asetylaatio tila ei ole erityistä vaikutusta riski sairastua paksusuolen syöpään [54]. Ero voisi johtua mahdolliseen ongelmaan Luokitteluvirheillä lihan saannin ja tupakointi historiaa. Oli joitakin muita tutkimuksia yhdistetty vaikutus NAT1 tai NAT2 ja lihan saanti. Kuitenkin he eivät luokittele kuinka liha oli kulutettu [38], ja esittää tietoa lihankulutuksen yhdenmukaisesti standardin [28], [35], [39]. Mahdolliset luokitteluvirheet altistuksen mittaaminen ja heterogeenisuus määritelmään lihan nauttiminen tai tupakan käyttö saattaa osittain selittää korkea epäjohdonmukaisuus havainnoista.

Tämä tutkimus on useita rajoituksia, jotka tarvitsevat huomiota. Ensinnäkin, me vain harkita kaksi metabolisia entsyymejä (NAT1 ja NAT2). Koska muita entsyymejä osallistuvat bioaktivaatiosta ja vieroitus heterosyklisen amiinin, ne voivat myös olla rooli muokkaamista CRC tai CRA riski, tämä voi lisätä Luokitteluvirheillä mitattujen muuttujien. Toiseksi, vain kolme tutkimusta arvioitiin assosiaatioita NAT1 tai NAT2 genotyypin ja CRC riski histologista alaryhmässä, kuten yhdistysten joukossa tapauksia Duke vaiheessa [5], [14], [28]. Kolmanneksi meidän meta-analyysi perustui oikaisematon tai arvioita, koska kaikki julkaistut tutkimukset esitettiin oikaistun syrjäisimpien alueiden [15], [42] tai kun he tekivät, syrjäisimpien alueiden eivät tarkistetaan samalla mahdollisten sekoittavien tekijöiden [16], [22 ], [27]. Suuruus havaitun yhdistyksen NAT2 CRC riski on vaatimaton, mahdollisesti johtuen oikaisematon arvion iän ja sukupuolen mukaan yhdistetyssä oikaistun analyysin. Koska nämä tulokset, johtopäätöksemme on tulkittava varovasti.

Johtopäätöksenä meidän meta-analyysi osoittaa, että yksilöiden nopea NAT2 genotyyppi oli kohonnut riski CRC. Ei ollut todisteita yhteydestä NAT1 ja 2 nopea genotyypin ja CRA riski. Tutkimuksemme lisäsi merkittävästi tilastollinen voima analyysin perusteella tutkimusten CRC ja CRA riski. Lisätutkimukset arvioitaessa vaikutusta geenien geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset voi lopulta johtaa parempaan ja kattavampi käsitys yhdistyksen välisen NAT1 ja NAT2 genotyyppi sekä CRC ja CRA riski.