Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

Onko UGT1A1 * 28 genotyyppi liittyy kliinisiä tuloksia irinotekaanin (IRI) -pohjaisen kemoterapia peräsuolen syöpä (CRC) on tärkeän aukon olemassa olevaan tietoon tiedottaa kliinistä hyötyä. Julkaistu tietoja yhteydestä UGT1A1- * 28 geenipolymorfismien ja kliinisiä tuloksia IRI kemoterapian CRC olivat epäjohdonmukaisia.

Menetelmät /Principal Havainnot

Kirjallisuus haku, kokeiden valinta ja arviointi, tiedon keruu ja tilastollinen analyysi suoritettiin mukaisesti PRISMA suuntaviivoja. Ensisijainen tulokset sisältyvät hoitovasteen (TR), ilman taudin etenemistä (PFS) ja kokonaiselossaoloaika (OS). Laskimme kertoimet suhdeluvut (OR) ja hazard ratio (HR), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Kaksitoista kliinisissä tutkimuksissa oli mukana. Ei tilastollinen heterogeenisuus havaittiin analyysien tutkimusten ja kunkin alaryhmän. Erot TR, PFS ja OS tahansa genotyypin vertailua, UGT1A1 * 28 /* 28 versus (vs) UGT1A1 * 1 /* 1 (homotsygoottinen malli), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (heterotsygoottinen malli) ja UGT1A1 * 28 /* 28 vs kaikki muut (väistyvä malli, vain TR) ei ollut tilastollisesti merkitsevä. IRI annos ei myöskään vaikutusta siihen TR ja PFS erot UGT1A1- genotyyppiryhmien. Tilastollisesti merkittävä kasvu vaara kuoleman todettiin Low IRI alaryhmä homotsygoottinen mallin (HR = 1,48, 95% CI = 1,06-2,07; p = 0,02). UGT1A1- * 28 alleeli liittyi suuntaus kasvu vaara kuoleman kaksi mallia (homotsygoottinen malli: HR = 1,22, 95% CI = 0,99-1,51; heterotsygoottinen malli: HR = 1,13, 95% CI = 0,96-1,32 ). Nämä jälkimmäiset havainnot johtuivat pääasiassa yhden suuren tutkimus (Shulman et al. 2011).

Johtopäätökset /merkitys

UGT1A1 * 28 polymorfismia ei voida pitää luotettavana ennustaja TR ja PFS vuonna CRC hoidetuilla potilailla IRI kemoterapiaan. OS suhde UGT1A1 * 28 potilailla, joilla on alhaisempi annoksen IRI kemoterapiaa vaatii lisävalidointia.

Citation: Liu X, Cheng D, Kuang Q, Liu G, Xu W (2013) välisestä assosiaatiosta UGT1A1 * 28 polymorfismit ja kliiniset tulokset Irinotecan-Based solunsalpaajahoitojen peräsuolen syövän: meta-analyysi valkoihoisilla. PLoS ONE 8 (3): e58489. doi: 10,1371 /journal.pone.0058489

Editor: Robert Lafrenie, Sudbury Regional Hospital, Kanada

vastaanotettu: 2. lokakuuta, 2012 Hyväksytty 4 helmikuuta 2013 Julkaistu: 14 maaliskuu 2013

Copyright: © 2013 Liu et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ sponsoroi osittain Alan B. Brown Chair in Molecular Genomics, CCO Chair in Experimental Therapeutics ja Population Studies ja Posluns Family Foundation (https://www.cancercare.on.ca/research/fundedresearch/2009recipients/). Tätä työtä tukee myös stipendirahastossa Award for Young opettajat Opiskelu ulkomailla Department of Education Hubein maakunnassa ja Hubei University of Chinese Medicine (https://rsc.hbtcm.edu.cn/daohang/shizijianshe/2012-03- 26 /155.html). Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

peräsuolen syöpä (CRC) on toiseksi suurin syy syöpään liittyvät kuolemat, ja yleisin syöpä Yhdysvalloissa 148810 uutta tapausta ja 49960 kuolemantapausta vuonna 2008 yksin [1]. Irinotekaani (IRI) on yksi tehokkaimmista kemoterapeuttisten aineiden hoidossa CRC [2], [3]. Vähintään 15% yksilöiden uusien CRC ovat ehdokkaita IRI terapia [1], [4].

IRI teho riippuu aktivointi carboxyesterases muodostaen aktiivisen metaboliitin 7-etyyli-10-hydroksikamptotesiinin (SN -38), joka on voimakas myrkky topoisomeraasi I, joka keskeyttää DNA-replikaation syöpäsoluissa, mikä johtaa solun kuolemaan [5], [6], [7]. Pääväylä SN-38 eliminaatio on glukuronidoitumalla jonka uridiinidifosfaattiglukuronosyylitransferaasi (UGT) 1A1, olennainen entsyymi osallistuu monimutkainen metabolia IRI [5]. UGT1A1 * 28 on yleinen alleeli seitsemän TA-toistoa edistäjä UGT1A1- verrattuna villityypin alleelin (UGT1A1 * 1), jossa kuusi toistoa [6], [7], [8]. Seitsemän toista alleelia on vähentynyt geenin transkriptio ja ilmaus UGT1A1 ja vähentää entsyymin aktiivisuus, joka johtaa korkeampiin tai enemmän pitkäaikaista altistamista SN-38, aktiivinen muoto IRI [8], [9].

Koska UGT1A1- * 28 variantti vaikuttaa IRI aineenvaihduntaan tehostetun altistuminen sen aktiivisen metaboliitin SN-38, on farmakologisesti todennäköistä, että UGT1A1 * 28-alleeli, saa liittyä terapeuttinen teho IRI lisäksi haittavaikutusten riski [10], [11]. Tutkijat ovat tutkineet tehoa IRI CRC potilailla joissa eri UGT1A1 * 28 genotyyppiä [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18], [19], [20 ], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]. Kuitenkin tulokset ovat ristiriitaisia ​​ja vaikea tulkita, koska pienestä otoksesta ja siihen liittyvät huono tilastollinen voima. Vaikka viime meta-analyysi suoritettiin analysoida eron hoitovaste (TR) välillä IRI-annettiin syöpäpotilaille, joilla on erilaiset UGT1A1 * 28 genotyyppiä [10], se vain, jos tietoja TR, korvike tärkein tulos: selviytyminen , ja mukana tutkimuksia eri syöpiä sijaan täysin keskittymällä potilaalla on CRC. Tämä meta-analyysi aikookin arvioida vaikutuksia UGT1A1- * 28 polymorfia tehosta IRI kemoterapian, paitsi lukien TR mutta myös selviytymisen. Lisäksi se keskittyy CRC yksin, mikä mahdollistaa arvioida yhtenäinen hoito sidottu yhteen kliinisen sairauden päällä. Lisäksi kaksi uudempaa julkaisut CRC sisältyvät [12], [13].

Materiaalit ja menetelmät

nouto Julkaistu Studies

Kattava etsimään PubMed ja EMBASE tietokannat tehtiin alusta alkaen läpi heinäkuuta 2012 seuraavat hakusanat ”irinotekaani”, ”UGT1A1- ’,’ UGT1A1- polymorfismi”, ”UGT1A1 * 28 ’,’ peräsuolen syöpä”, ”kemoterapia”, ”vastaus”, ” ilman taudin etenemistä (PFS), ja ”yleinen (OS). Lisäksi me seulotaan otsikot ja abstraktit tunnistaa asiaankuuluvat tutkimukset. Tutkimukset abstraktissa muodossa tai kokoukseen raportteja ei julkaista koko paperin, jätettiin pois.

UGT1A1 * 28 polymorfismi on melko harvinaista aasialaisilla ja esiintyvyys Homotsygoottisen UGT1A1- * 28-genotyyppi on merkittävästi suurempi valkoihoisilla kuin aasialaisilla [32], [33], [34]. Vähentää heterogeenisuus analysoitua tutkimuksissa vain tutkimukset, joissa lähinnä valkoihoisten populaatiot kuuluivat tähän meta-analyysiin.

ja poissulkukriteereitä

Tutkimukset olivat mukana meta-analyysissä, jos (1 ) olivat kliinisissä tutkimuksissa tai hyvin tunnettu havaintojen aineistoja, (2) ne tutkivat yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 ja kliinisiä tuloksia IRI kemoterapian potilailla, joilla on CRC, (3) on riittävästi tietoja TR (määritelty täydellinen tai osittainen vaste käyttäen WHO: n kriteerien [35] tai Response arviointiperusteet kiinteitä kasvaimia kriteerit (RECIST) [36]) tai PFS /OS tiedot toimitettiin, ja (4) ne julkaistiin Englanti. Hylkäämisperusteet olivat seuraavat: (1) tapausselostukset (2) arvioita ja mielipiteitä, (3) alleelifrekvensseiltään tutkimuksissa (4) tutkimukset, joihin ei liity CRC potilasta, (5) tutkimukset, joissa lopputulos tietoja ei ole esitetty yksityiskohtaisesti, tai ne oli ei anneta riittävästi tietoa laskemiseksi tarvittavat tiedot, ja (6) tutkimuksissa ainoastaan ​​ei-valkoihoinen väestö. Kun eri julkaisuja päällekkäisiä aiheita katsottiin tukikelpoisiksi, me vain sisältyi yksi runsaasti potilaita. Kuvio 1 on yhteenveto hakutavoista osallisuus ja syrjäytyminen vaiheet.

Data Extraction

Seuraavat tiedot kustakin uutettiin voivat sisällyttää julkaisu: ensimmäinen tekijän nimi, julkaisuvuosi, maa, ensisijainen rodun potilaista, vaiheen kliinisessä tutkimuksessa, määrä potilaan sukupuolijakauma, ikä (mediaani tai keskiarvo), lähde väestöstä, polymorfismi tunnistusmenetelmä, IRI annos, solunsalpaajahoitoa, tutkimuksen suunnittelu, vasteen kriteerit, linja kemoterapiaa, ja genotyyppi data.

Kaksi tai kolme eri IRI sisältäviä hoitoja annettiin potilaille joissakin tutkimuksissa [15], [20]. Kun mahdollista, analysoimme potilaita hoidettiin kussakin hoito erillisinä näytteitä. Potilaita, joita hoidetaan erilaisilla hoito analysoitiin yhtenä tutkimuksessa vain, jos erillisiä tietoja ei ollut saatavilla. Otoskoot abstracted heijastaa kokonaismäärä potilaista, jotka saivat IRI, kuten jotkut kokeet myös ei-IRI hoitoryhmän.

Tilastollinen analyysi

PRISMA koskevia ohjeita noudatettiin (osoitti muistilista S1) [37 ]. Kertoimet suhde (OR) käytettiin arvioida yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 ja TR. OR laskettiin pois potilaiden määrä ja ilman TR jälkeen IRI kemoterapiaan. Arvioimme PFS ja OS perustuu yhdistettiin Coxin suhteellisen hazard ratio (HR) ja 95% luottamusväli (IC) käyttäen julkaistuja menetelmiä [38], koska meta-analyysi yhteenvedon tuloksista on tilastollisesti yhtä tehokas kuin yhteinen analyysi yksittäisen osallistujan tiedot [ ,,,0],39]. Tutkimusten välisten heterogeenisuus arvioitiin käyttäen Cochranin Chi-Square-testin ja epäjohdonmukaisuutta indeksin I

2, joiden merkitys taso P 0,05. Suoritimme alustava analyysejä määräaikaisessa efektimalli ja uudistettuun analysoi satunnainen vaikutusten malli, jos oli potentiaalia heterogeenisyys. Arvioimme mahdollista julkaisua harhaa käyttäen suppilon juoni ja Egger testi [40]. Meta-analyysi, joka epäonnistui Egger testi (P ​​ 0,05), joka on leikata ja täytä menetelmää käytettiin säätämään julkaistavaksi bias [41]. Kaikki tilastollinen analyysi tehtiin käyttämällä Review Manager (v5.0, Oxford, Englanti) ja Stata ohjelmistot (Stata Corporation, Texas).

TR vertasimme seuraavasti: UGT1A1- * 28 /* 28 versus (vs ) UGT1A1 * 1 /* 1 (homotsygoottinen malli), UGT1A1 * 1 /* 28 vs UGT1A1 * 1 /* 1 (heterotsygoottinen malli) ja UGT1A1 * 28 /* 28 vs kaikki muut (väistyvä malli). Kaksi mallia (homotsygoottinen ja heterotsygoottinen malli) tutkittiin analyysissä PFS ja OS. Arvioimaan vaikutuksen IRI annoksen yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 ja kliinisiin tuloksiin, suoritimme kerrostunut analyysit perustuvat eri IRI annoksia. Vuonna annosintensiteetti analyysi, 150 mg /m

2 IRI annos asetettiin kynnysarvon välillä medium /high (High IRI) ja matalan annoksen (Low IRI). Joissakin tutkimuksissa [14], [20], [22], [23], potilaat saivat eri IRI annoksina eri ajankohtina ja vain yhdistetyt tiedot olivat saatavilla. Keskimääräinen annos laskettiin luokitella näihin tutkimuksiin.

Tulokset

Ominaisuudet Studies

Kuvassa 1 prosessin tutkimuksen valinta. Kaikkiaan 27 teksti-tutkimuksia tarkistettava. Näistä viisi ei antanut riittäviä yksilöiden genotyypin data [24], [25], [26], [28], [29]. Kolme toimitti ainoastaan ​​tiivistelmä niiden tuloksista tekstissä [27], [30], [31]. Neljä analysoidaan vain aasialaisilla ja jätettiin [42], [43], [44], [45]. Kolme yhdistettyä CRC potilailla, joilla on ne, joissa oli muita syöpiä [46], [47], [48]. Näin ollen vain 12 tutkimukset olivat hyväksytä meidän meta-analyysi.

Ominaisuudet sisältyi tutkimuksia on koottu taulukkoon 1. Methodologic komponentteja tutkimusasetelma voi olla ratkaisevan tärkeää ymmärtää meta-analyysit tulokset [49 ]; Näin käytämme modifioitu kriteerit ilmoittamaan metodeista ja tutkimusten laatu [50]. Kriteerit arvioitiin tutkimuksen suunnittelu, polymorfismi tunnistusmenetelmä, yhdistelmä hoito, Line hoidon ja luokitukset vastausta (taulukko 1).

12 tutkimuksissa kolme ei selvästi ilmoita kisassa osallistujat [12], [16], [19], mutta ne tehtiin Euroopassa tai Amerikassa. Koska UGT1A1- * 28 alleelifrekvenssit olivat samankaltaisia ​​valkoihoiset, nämä kolme luokiteltiin valkoihoinen tutkimuksiin. Tutkimuksen mukaan Shulman et al [13] sisällytettiin Low IRI alaryhmä perustuu kirjoittajien omia kommentteja. Tulokset meta-analyysi on koottu taulukkoon 2.

Association between UGT1A1 * 28 ja TR

analyysi yhdistetyt tiedot kaikista näytteistä osoitti, että UGT1A1 * 28-alleeli ei liittynyt TR CRC. Homotsygoottisessa mallissa OR oli 1,09 (95% CI = 0,74-1,60; p = 0,66) (kuvio 2-2A). Sillä UGT1A1- * 1 /* 28 vs UGT1A1- * 1 /* 1, OR oli 1,00 (95% CI = 0,80-1,26; p = 0,70) (kuvio 2-2B). Resessiivinen vertailu oli OR 1,08 (95% CI = 0,80-1,25; p = 0,69) (kuvio 2-2C). Kerrostunut analyysi IRI annos osoitti, että erot TR välillä genotyypin ryhmien välillä eivät olleet tilastollisesti merkittäviä tahansa IRI annostasot (taulukko 2, kuvio 2). Heterogeenisuus kaikissa tutkimuksissa ei ollut tilastollisesti merkitsevä mistään mallia. I

2-arvot olivat 32 (P = 0,13), 0 (P = 0,65) ja 24% (P = 0,20) vastaavasti homotsygoottinen heterotsygoottista ja väistyvä malleissa (taulukko 2). Julkaisua ei bias havaittiin joko suppilon juoni (kuva S1) tai Egger n testit (P 0,05, jokainen vertailu).

2A: * 28 /* 28 versus * 1 /* 1; 2B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1; 2C: * 28 /* 28 versus * 1 /* 28 tai * 1 /* 1.

Association between UGT1A1 * 28 ja PFS

yhdistetyt tiedot kaikista näytteistä kahden genotyypin vertailut osoittivat, että UGT1A1 * 28-alleeli ei liittynyt merkittävää laskua vaaraan PFS CRC (kuva 3 ja taulukko 2). Vuonna homotsygoottinen ja heterotsygoottinen malleja, HRS oli 0,86 (95% CI = ,72-+1,04; P = 0,18 heterogeenisyyden, I

2 = 35%) ja 1,00 (95% CI = 0,86-1,17; p = 0,14 heterogeenisyyden , I

2 = 39%), tässä järjestyksessä. Alaryhmäanalyyseissa perustuu IRI annosta ei osoittanut mitään merkittävää eroa kannalta yhdistyksen välillä UGT1A1- * 28 genotyypin ja vaara PFS. Ei ollut todisteita julkaisemisesta bias annetaan symmetrisen jakaumien suppilon tonttien (kuva S2) ja Egger testit (P = 0,28 ja 0,14).

3A: * 28 /* 28 versus * 1 /* 1; 3B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1.

Association between UGT1A1 * 28 ja OS

viisi tutkimusta, joissa 551 potilasta analysoitiin homotsygoottinen mallia ja viisi tutkimusta (893 tapausta) heterotsygoottisten malliin. UGT1A1- * 28-alleeli liittyy ei-merkittävän kasvun vaara kuoleman kaksi mallia (homotsygoottinen malli: HR = 1,22, 95% CI = 0,99-1,51, p = 0,06; heterotsygoottinen malli: HR = 1,13, 95% CI = 0,96-1,32, p = 0,14) (kuvio 4 ja taulukko 2). Kuitenkin Alaryhmäanalyysissa havainnut tilastollisesti merkittävän kasvun vaara kuoleman Low IRI alaryhmä varten homotsygoottinen malli (HR = 1,48, 95% CI = 1,06-2,07; p = 0,02). Ei yhdistysten nähtiin heterotsygoottinen mallissa. Julkaisua ei bias havaittu suppiloon tontit (kuva S3) ja Egger testit (P 0,05), eikä ollut mitään heterogeenisyys kunkin mallin (I

2 5%, P 0,05).

4A: * 28 /* 28 versus * 1 /* 1; 4B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1.

Keskustelu

Vaikka yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 ja IRI toksisten on tutkittu laajasti, tiedot rajoittuvat koskien mahdollisia vaikutuksia UGT1A1- * 28 genotyypin kasvaimen reagointikykyä ja potilaan eloonjäämiseen IRI hoidon [10]. Julkaistu meta-analyysit ovat osoittaneet annosriippuvaista assosiaatioita UGT1A1 * 28 genotyyppi ja IRI aiheuttaman neutropenian tai ripuli [51], [52], [53]. Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto vuonna 2005 suositteli, että geeni liittyviä tietoja lisätään lääkevalmisteen etiketissä ja hyväksyi diagnostinen UGT1A1- * 28 testi tunnistaa homotsygoottinen potilaille neuvoo pienempi annos IRI näillä potilailla [54]. Kuitenkin annoksen pienentäminen saattaa myös liittyä heikentynyt tuumorivaste ja /tai lisääntynyt sairastuvuus [55]. Arviointi Perimän Applications käytännössä ja ehkäisy (EGAPP) työryhmä ja jotkut kustannustehokkuus analyysit ovat osoittaneet, että UGT1A1 * 28 genotyypityksen vain kliinisesti hyödyllistä, jos annostelu IRI perusteella genotyypin parantaa turvallisuutta IRI vaarantamatta tehoa hoito [55], [56], [57], [58], [59], [60]. Siten myös UGT1A1 * 28 genotyyppi liittyy kliinisiä tuloksia IRI kemoterapian on tärkeän aukon olemassa olevan tiedon ilmoittaa kliininen hyöty [55], [56].

edellinen meta-analyysi [10] 12 tutkimukset (8 tutkimukset [14], [15], [16], [17], [18], [20], [21], [23] oli mukana meidän meta-analyysi) suoritettiin analysoimaan ero TR välillä IRI-annettiin syöpäpotilaille, joilla on erilaiset UGT1A1 * 28 genotyypit. Tulokset osoittivat, että erot TR kaikille genotyypin vertailut eivät olleet tilastollisesti merkitseviä. Alaryhmäanalyyseissa perustuvat IRI ja kasvaimen laadun (CRC ja keuhkosyöpä) eivät osoittaneet mitään merkittävää eroa kannalta yhdistyksen välillä UGT1A1- genotyypin ja TR. Esillä meta-analyysi arvioi yhdistyksen UGT1A1- * 28 polymorfismien kliinisiä tuloksia IRI kemoterapian yhdessä syöpämuodon, CRC. Meidän meta-analyysit, erot TR eri UGT1A1- * 28 genotyyppi potilasryhmät myös ei saavuttanut tilastollista merkittävyyttä. Myös toisin kuin IRI-toksisten vaikutusten, ei ollut vakuuttavaa näyttöä siitä, että yhdistyksen välillä UGT1A1- * 28 genotyyppi ja TR on muutettu IRI annosta. Tämä on sopusoinnussa meta-analyysi Dias et al [10], jossa ei yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28-genotyyppien ja IRI vaste havaittiin analyysissä politiikan eri kasvaintyypeille lukien CRC. Samanlaisia ​​tuloksia havaittiin yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 genotyyppien ja PFS. Kuitenkin UGT1A1- * 28 alleelin osoitti merkittäviä tai marginaalisia yhdessä huonompi OS, erityisesti alhainen IRI alaryhmässä Homotsygoottisen mallin.

OS tulokset ovat vastakkaiseen suuntaan alkuperäistä hypoteesia. Mahdollisia selityksiä OS voi olla pienempi potilailla kuljettavat UGT1A1- * 28-alleeli sisältää optimaalisella hoidon vakavuuden vuoksi haitallisten vaikutusten ja laski annoksen vahvuus johtuvat usein annoksen pienentämistä tai hoidon viivästyminen [13], [59]. Nämä kaksi tekijää ovat luonnostaan ​​korreloivat, mutta ei välttämättä vastaa toisiaan [61]. OS määritellään aika satunnaistamisesta aiheuttama kuolema mistä syystä tahansa ja edustaa kultakanta metrinen perustamisesta tehoa. Tämä vaatii tyypillisesti vaiheen III tutkimuksissa suuri otoskoko pitkien seurantaan. TR ja PFS kuin vaihtoehtona loppupisteet OS ilmaantua aikaisemmin ja voi arvioida vaikutuksia intervention nopeammin, halvemmalla vähemmillä tutkimushenkilöiden [62]. Kuitenkin ennustaminen TR ja PFS ovat monimutkaisempia, koska muut tekijät, kuten kasvaimeen liittyvät tekijät, ympäristötekijät ja potilaan ominaisuuksista, tulisi harkita [59]. Siksi, TR ja PFS voi korreloi todellisen kliinisen päätepisteen (OS), mutta eivät välttämättä ole taattu suhde. Tämä väheneminen IRI annoksen keskuudessa UGT1A1 * 28 * 28 potilasta, joilla CRC voi vähentää pitkällä aikavälillä (OS), mutta ei vaikuttamaan TR ja FPS on kiehtova; kuitenkin, taustalla mekanismi on selkeytettävä.

tutkimuksessa Shulman et al sisällytettiin tähän meta-analyysi, joka on saattanut ajaa OS havaintojen ansiosta suuren otoskoko (329 tapausta). Tämä tutkimus kärsi etenkin määrittelemätön IRI annoksen ja siten oli vain marginaalisesti accepted perustuu sen menetelmiin. Lisäksi meta-analyysi ilman tutkimus osoitti, että tulokset HRS oli 1,09 (homotsygoottisia malli) ja 1,08 (heterotsygoottinen malli), tässä järjestyksessä, jotka olivat hieman erilaisia ​​kuin HRS kokonaisarvioinnilla 1.22 ja 1.13. Kuitenkin analyysi ei päässyt tilastollista merkittävyyttä ei tehty riittävästi valtaa pienen otoskoon tässä meta-analyysi (ainoastaan ​​neljässä tutkimuksessa, joissa 222 potilasta analysoitiin homotsygoottinen malli ja 564 tapausta varten heterotsygoottinen malli). Näin ollen, vaikka meidän OS suhde on kiehtova, paljon validointi tarvitaan.

Meidän meta-analyysi, kolme parametrit (TR, PFS ja OS) käytettiin arvioimaan vaikutuksen UGT1A1- * 28 polymorfia kliiniseen tulokseen . Tämä aiheuttaa enemmän kattava arvio kuin yhden parametrin kuin ennen meta-analyysi oli tehty [61]. Lisäksi tutkimuksemme vain keskittyi CRC, joka vähentää mahdollisten heterogeenisuus tutkimuksissa. Lisäksi kiinnitimme huomiota menetelmiin komponentteja tutkimusasetelma kirjallisuudessa. Tietty kohteita, kuten tutkimuksen suunnittelu, polymorfismi tunnistusmenetelmä, yhdistelmä hoito, Line hoidon ja luokitukset vastausta, ovat heijastava menetelmiin ja raportointiin tutkimusten laatu. On hyödyllistä analysoida heterogeenisuus tässä meta-analyysi ja parantaa mahdollisuuksia jäljitellä alkuperäistä merkittäviä havaintoja myöhemmissä farmakogeneettisten tutkimuksissa [50].

On rajoituksia tämän analyysin. Ensinnäkin, jotkut tutkimukset suljettiin pois analyysimme puutteen vuoksi yksittäisten genotyyppitietoja [24], [25], [26], [27], [28], [29], [30], [31]; Tämä voi aiheuttaa jonkin verran vaikutusta meidän arvioiden, mutta tuskin muuttaa suuria johtopäätöksiä, koska nämä ulkopuolelle tutkimuksista ei yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 polymorfismia joko TR tai PFS valkoihoisilla. Toiseksi on luontainen heterogeenisyys kaikkien meta-analyysit. Vuonna analysoitu tutkimuksissa oli eroja tutkimuksen suunnittelu, lähde väestöstä, IRI annos, polymorfismi tunnistusmenetelmä, vasteen laatu kriteerit lääkehoidossa, hoidoittain, ja suorituskyky potilaan asemaan. Lisäksi vaikka ero jakelun vaiheessa diagnoosin eri tutkimuksissa edistää heterogeenisyys meidän meta-analyysi, emme tee kerrostunut alaryhmäanalyysissä lavalla diagnoosi, koska vain kolme tutkimusta [13], [18], [21 ] saatiin tietoa lavalla ja kukaan tutki yhdistyksen välillä UGT1A1 * 28 ja kliinisiä tuloksia eri vaiheessa diagnoosin. Samoin muut ositettu alaryhmäanalyyseissa kuten lokalisoinnin primaarikasvaimen (kuudessa tutkimuksessa raportoitu lokalisoinnin primaarikasvaimen [12], [14], [17], [18], [19], [20], mutta he tekivät ei anneta erotetun tuloksen tiedot) ei voitu suorittaa. Niinpä teimme aluksi analyysejä käyttämällä kiinteiden vaikutusten malli ja vahvistavaa analyysiä käytettäessä satunnaista vaikutuksia malli. Tulokset olivat samankaltaisia ​​näistä menetelmistä. Kolmanneksi artikkelit sisältyvät tähän meta-analyysi rajoitettiin Englanti julkaisu tutkimuksiin. Artikkelit mahdollisesti korkealaatuisten tietojen muilla kielillä jätettiin vuoksi odotettavissa vaikeuksia saada tarkkoja lääketieteen käännökset.

Vaikka meta-analyysi voi koota tulokset useiden tutkimusten yhteenveto tuloksista, se eroaa yhdistetyssä analyysissä joka käyttää täydelliset tiedot yksittäisten potilaiden tiedot ja voi tarjota enemmän kattavan arvion. Meidän meta-analyysi oli hyödyllinen, koska kerääminen yksityiskohtaiset tiedot kustakin kliinisestä tutkimuksesta oli epäkäytännöllinen ja joissakin tapauksissa, ei sallitut vuoksi paikallisten eettisten board koskee [63].

Yhteenvetona tämä meta-analyysi edellyttäen vaatimaton näyttöä yhteydestä UGT1A1- * 28 polymorfismia OS IRI-kemoterapiaan CRC. UGT1A1 * 28 polymorfismia ei voida pitää luotettavana ennustaja TR ja PFS IRI-kemoterapiaan potilailla, joilla on CRC. Sen sijaan, OS voi vaikuttaa UGT1A1- * 28 asemaa; UGT1A1- * 28 * /28 potilaalla on CRC on huonompi OS jälkeen pienemmän annoksen IRI hoito. Kliinistä merkitystä tämän viimeisen havainnon edellyttää replikointi ja lisätutkimuksia. Erityisesti koska IRI aineenvaihdunta on monimutkainen, lukuisia geenejä lisäksi UGT1A1- olisi kuulustellut [27].

tukeminen Information

Kuva S1.

Funnel tontit kolme vertailua, tulos: hoitovasteen. 1A: * 28 /* 28 versus * 1 /* 1; 1B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1; 1C: * 28 /* 28 versus * 1 /* 28 tai * 1 /* 1.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0058489.s001

(TIF) B Kuva S2.

Funnel tontit kaksi vertailua, tulos: ilman taudin etenemistä. 2A: * 28 /* 28 versus * 1 /* 1; 2B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0058489.s002

(TIF) B Kuva S3.

Funnel tontit kaksi vertailua, tulos: kokonaiselossaoloaika. 3A: * 28 /* 28 versus * 1 * 1; 3B: * 1 /* 28 versus * 1 /* 1.

Doi: 10,1371 /journal.pone.0058489.s003

(TIF) B