Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

mononukleotidi yhtymäkohtaan koodausalueissa

TGFBR2

ja

BAX

geenit ovat yleisesti muuntunut mikrosatelliitti epävakaus-korkea (MSI-korkea) paksusuolen syöpiin. Reseptori TGFBR2 on tärkeä rooli TGFB1 (transformoiva kasvutekijä-β, TGF-β) signalointireitin ja BAX on keskeinen rooli apoptoosin. Kuitenkin rooli

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatio kolorektaalisyövässä ennustetyövälineenä biomarkkereiden edelleen epävarma.

Menetelmät /Principal Havainnot

Hyödynsimme tietokanta 1072 peräsuolen ja paksusuolen syöpiin kahdessa tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa (Nurses ’Health Study ja Ammattilaisille seurantatutkimuksessa). Coxin suhteellisten riskien mallia käytettiin laskea kuolleisuuden riskisuhde (HR), oikaistu kliinisiä, patologisia ja molekyylitason ominaisuuksia, kuten CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP), LINE-1 metylaatio, ja

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatioita. MSI-korkea havaittiin 15% (162/1072) kaikista peräsuolen syöpiä.

TGFBR2

ja

BAX

mononukleotidi mutaatioita havaittiin 74% (117/159) ja 30% (48/158) ja MSI-korkea kasvaimet, vastaavasti. Kaplan-Meier-analyysi sekä yhden ja usean Coxin regressioanalyysin avulla, verrattuna mikrosatelliitti vakaa (MSS) /MSI-low tapauksissa MSI-korkea tapauksista liittyi ylivoimainen kolorektaalisyöpä erityisiä selviytymisen [oikaistu HR, 0,34; 95%: n luottamusväli (CI), 0,20-0,57] riippumatta

TGFBR2

tai

BAX

mutaatiostatus. Niistä MSI-korkea kasvaimet,

TGFBR2

mononukleotidi mutaatio liittyy CIMP korkea riippumaton muista muuttujista [monimuuttujatestausta riskisuhde 3,57; 95% CI, 1,66-7,66; p = 0,0011].

Johtopäätökset

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatiot eivät liity potilaan selviytymistä tulos MSI-korkea peräsuolen syöpä. Tuloksemme eivät tue näitä mutaatioita kuin ennustetekijöitä biomarkkereita (yli MSI) peräsuolen syöpä.

Citation: Shima K, Morikawa T, Yamauchi M, Kuchiba A, Imamura Y, Liao X, et al. (2011)

TGFBR2

ja

BAX

mononukleotidi Tract Mutaatiot, mikrosatelliitti Epästabiilius, ja ennusteen 1072 kolorektaalisyövissä. PLoS ONE 6 (9): e25062. doi: 10,1371 /journal.pone.0025062

Editor: Pierre-Antoine Defossez, Université Paris-Diderot, Ranska

vastaanotettu: 19 maaliskuu 2011; Hyväksytty: 25 elokuu 2011; Julkaistu: 20 syyskuu 2011

Copyright: © 2011 Shima et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Tämä työ tukivat Yhdysvaltain National Institutes of Health (NIH) myöntää P01CA87969 (SE Hankinson), P01CA55075 (WC: Willett), P50CA127003 (CSF), K07CA122826 (SO) ja R01CA151993 (SO), ja osittain apurahoja alkaen Bennett Family rahaston tukea ja viihde Industry Foundation kautta National peräsuolen syövän Research Alliance. Sisältö on ainoastaan ​​vastuulla kirjoittajien ja ei välttämättä edusta näkemyksiä NCI tai NIH. Rahoittajat ollut mitään roolia tutkimuksen suunnittelu, tiedonkeruu ja analyysi, päätös julkaista tai valmistamista käsikirjoituksen.

Kilpailevat edut: Kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

Paksusuolisyöpä edustaa ryhmää molekyyli- heterogeenisiä sairauksien erilaista epigenetic ja geneettisiä poikkeavuuksia. Korkea mikrosatelliitti epävakaus (MSI-korkea) on puutteesta johtuvan DNA yhteensopimattomuuden korjausjärjestelmä, ja havaittiin noin 15% peräsuolen syöpiä. MSI testausta käytetään laajalti seulonta potilaille, joilla Lynch oireyhtymä /perinnöllinen polypoottinen peräsuolen syöpä (HNPCC) [1], [2], [3]. Lisäksi MSI on yleisesti hyväksytty ennustetyövälineenä merkki [4], ja todennäköisesti ennakoiva markkeri resistenssin 5-fluorourasiilin [5]. Koska Markowitz et al. [6] löydettiin mutaatioita koodaus mononukleotidi toistojen

TGFBR2

in MSI-korkea koolonsyöpäsoluihin, muunnoksia koodaus mononukleotidi toistoja monissa muiden geenien (kuten

BAX

,

MSH3

,

MSH6

,

IGF2R

ja

PTEN

) on löydetty MSI-korkea kolorektaalisyövissä [3], [7], [8], [ ,,,0],9]. Niistä geenit, mononukleotidi koodaavat mallikertaa

TGFBR2

(A)

10 ja

BAX

(G)

8 on usein lukukehysmutaatioita tuloksena tuotannossa katkaistun, inaktiivinen muoto proteiinien [3], [10]. TGFB1 (transformoiva kasvutekijä-β, TGF-β) ja sen reseptori TGFBR2 muodostavat signalointireitin, joka säätelee monien geenien transkription, ja se toimii tuumorisuppressorina [11], [12], [13], [14] ja immuunivaste säädin [15]. BAX edistää yleensä apoptoosin ja antagonisoi vaikutus BCL2 [16], [17], [18]. Siten inaktivointi TGFBR2 tai BAX voivat edistää syövän etenemiseen.

Useat aiemmat tutkimukset ovat tutkineet ennustetekijöiden rooli

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatioita MSI-high peräsuolen syöpiä, jolloin saadaan selkeitä tuloksia johtuen vähäisestä tilastollinen voima useimmissa tutkimuksissa [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] (taulukko 1). Yhtä lukuun ottamatta kaikki edellisessä tutkimuksessa [23] tarkasteltiin ennustetekijöiden rooli

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatio alle 100 MSI-korkea kasvaimet (lukumäärä MSI-korkea kasvaimet vaihtelevat 16 98) [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]. Lisäksi mikään edellisistä tutkimuksista [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25] on kattavasti tutkinut mahdollisia häiriövaikutukset keskeisten molekyylien biomarkkereita kolorektaalisyövässä, mukaan lukien CpG saari methylator fenotyyppi (CIMP), ja

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatioita. Siten ennustetekijöiden rooli

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatio MSI-korkea kasvaimet edelleen epävarma.

Olemme suorittaneet tämän tutkimuksen testata hypoteesia, jonka mukaan

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatioita kolorektaalisyövässä liittyi muuttuneeseen kasvaimen käyttäytymisen (yli MSI), käyttäen tietokanta 1072 vaiheen I-IV kolorektaalisyövissä kahdessa mahdollisille kohorttitutkimuksissa. Nykyinen tutkimus on ensimmäinen tutkimus, jossa käytettiin tietokantaa mahdollisille kohorttitutkimuksen testata totesi hypoteesi. Tämä seikka lisää yleistettävyyttä Tutkimuksemme havainnot. Sitä paitsi, koska samanaikaisesti arvioitiin kliininen, patologinen ja kasvaimen molekyylien muuttujat kuten CpG-saarekkeen methylator fenotyyppi (CIMP), LINE-1 metylointi,

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatiot, voisimme arvioida vaikutuksia

TGFBR2

tai

BAX

mutaatio riippumaton näistä mahdollisista sekoittavien tekijöiden.

Methods

Valmisteluryhmä

Hyödynsimme tietokantaan kaksi tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, Nurses Health Study (N = 121701 naista seurasi vuodesta 1976) ja Ammattilaisille seurantatutkimuksessa (N = 51529 miestä seurasi vuodesta 1986) [26], [27 ]. Osallistujat on lähetetty toinen vuosi kyselylomakkeen päivittää tietoja mahdollisista riskitekijöistä ja tunnistaa vasta diagnosoitu syöpiä itseään ja ensimmäisen asteen sukulaiset. Keräsimme parafinoidut kasvainkudoksessa lohkojen tapahtumasta peräsuolen syöpiä sairaaloista kaikkialla Yhdysvalloissa, jossa osallistujille kolorektaalisyöpä kävi tuumoriresektion [26], [27]. Kliiniset ominaisuudet tapauksista kuvataan taulukossa 2 (vasemmalla, sarakkeessa otsikon ”Kaikki tapaukset”). Ei ollut mitään merkittävää eroa väestörakenteeseen toisistaan ​​tapaukset, joissa kudoksen saatavilla ja ilman käytettävissä kudosta keskuudessa kohorttitutkimusten [26]. Suurin osa tapauksista on aiemmin karakterisoitu statukset

TGFBR2

, MSI, CIMP,

KRAS

,

BRAF

,

PIK3CA

ja LINE-1 metylaatio [28], [29], [30], [31]. Kuitenkaan mikään meidän aiemmat tutkimukset ovat analysoineet ennustetekijöiden merkitystä mononukleotidi mutaation

TGFBR2

tai

BAX

.

BAX

mutaatiota ei ole analysoitu missään meidän aiempien tutkimusten. Näin ollen tämä tutkimus on uusi tutkimus, jossa käytettiin resurssi nykyisten materiaalien ja tietokanta, analoginen uusia tutkimuksia käyttäen hyvin kuvattuja solulinjoja (esim SW480 solulinja) tai hiiren malleja (esim

APC

min hiiri malli).

hematoksyliinillä ja eosiini värjätään kudosleikkeiden kaikkien peräsuolen syöpä tapauksista tarkisti patologi (SO) tietämättömiä muita tietoja. Kasvaimen erilaistuminen luokiteltiin hyvin kohtalainen vs. huono ( 50% vs. ≤50% rauhas alueilla). Me jätetty asioissa, jotka ennen leikkausta käsiteltiin. Perustuen saatavuudesta asianmukainen seuranta ja kasvainkudoksen data, 1072 vaihe I-IV peräsuolen syöpätapausta diagnosoidaan jopa 2004 sisällytettiin nykyiseen tutkimuksessa (kuvio 1). Potilaat havaittiin kuolemaan saakka tai 30 kesäkuu 2009, kumpi tuli ensin. Death of osallistujan vahvistettiin National Death Index. Palatakseni kyselyn osoitti tietoisen suostumuksen kaikilta koehenkilöistä. Tietoinen suostumus saatiin kaikilta koehenkilöistä. Tissue kerääminen ja analyysit hyväksynyt ihmiseen kohdistuvan Valiokunnat Harvard School of Public Health ja Brigham and Women n sairaala.

Perustuen saatavuudesta asianmukainen seuranta ja kasvaimen molekyylitason tietoa keskuudessa tapaus kolorektaalisyövissä yksilöidyt Nurses Health Study (NHS; N = 121701) ja Ammattilaisille seurantatutkimuksessa (HPFS-; N = 51529), yhteensä 1072 vaiheen I-IV peräsuolen syöpätapausta diagnosoidaan jopa 2004 sisällytettiin. MSI, mikrosatelliitti epävakautta; MSS, mikrosatelliittimarkkereita vakaa.

mikrosatelliittien epävakaus (MSI) analyysi ja havaitseminen

TGFBR2

ja

BAX

mononukleotidi suolikanavan mutaatioita

DNA uutettiin alkaen parafiiniin kudoksesta. MSI-analyysi suoritettiin käyttäen 10 mikrosatelliittimarkkerin (D2S123, D5S346, D17S250, BAT25, BAT26, BAT40, D18S55, D18S56, D18S67 ja D18S487) [30]. MSI-korkea määriteltiin läsnäolo epävakaus ≥30%: n merkkiaineiden, ja MSI-low /microsatellite vakaa (MSS) kuin epävakautta 0-29% merkkiaineiden [30]. Mononukleotidi suolikanavan mutaatiot

TGFBR2

ja

BAX

tarkasteltiin MSI-korkea kasvaimet. Alukkeita ja PCR-olosuhteet

TGFBR2

kuvattu aikaisemmin [28]. Alukesekvenssit

BAX

olivat; 5 ’- (FAM) ATCCAGGATCGAGCAGGGCG-3′ ja 5’-ACTCGCTCAGCTTCTTGGTG-3 ’. PCR edellytys esilämmitys 95 ° C: ssa 5 minuutin ajan, 45 sykliä (at 94-55-72 ° C 30-30-30 s), ja pidennys 72 ° C: ssa 2 min. PCR-tuotteet ajettiin elektroforeesissa ja analysoitiin ABI 3730 DNA Analyzer (Applied Biosystems, Foster City, CA).

pyrosekvensointi on

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

PCR ja pyrosekvensointi suunnattu

KRAS

(kodonit 12 ja 13) [32],

BRAF

(kodoni 600) [33] ja

PIK3CA

(eksonit 9 ja 20) suoritettiin kuten aiemmin on kuvattu [29].

metylointi analyysit CpG-saarekkeiden ja LINE-1

Natriumbisulfiitti-käsittelyn ja myöhemmin reaaliaikaisella PCR: llä (MethyLight [ ,,,0],34]) on aiemmin validoitu [35], ja suoritetaan määrällisesti promoottorin metylaation kahdeksassa CpG-saarekkeiden (

CACNA1G

,

CDKN2A

,

CRABP1

,

IGF2

,

MLH1

,

NEUROG1

,

RUNX3

ja

SOCS1

) [36], [37], [38]. CIMP korkea määriteltiin läsnä ≥6 /8 metyloitu markkereita, CIMP-alhainen läsnäolo 1/8 5/8 metyloidut markkereita, ja CIMP-0, kun ei ole (0/8) metyloitua markkereita [37 ], [39]. LINE-1 metylointi tasojen määrä PCR-pyrosekvensointi [40], [41].

Tilastollinen

Käytimme SAS ohjelmaa (versio 9.1, SAS Institute, Cary, NC) kaikille tilastollisia analyysejä. Kaikki p-arvot olivat kaksipuolisia. Kun me suorittaa useita hypoteesin testaus (ts analyysit molekyylien korrelaatit ja vuorovaikutus), p-arvo tilastollinen merkittävyys säädettiin p = 0,0038 (= 0,05 /13) Bonferroni korjaus. Chi-neliö testi (tai Fisherin testiä) suoritettiin kategorisen muuttujia. T testiä olettaen epätasainen varianssien tehtiin verrata keski-ikä ja keskimääräinen LINE-1 metylointi tasolla. Hengissä analyysi, Kaplan-Meier menetelmä ja log-rank testi käytettiin. Analyyseihin kolorektaalisyövän aiheuttamaa kuolleisuutta, kuolemia seurauksena muista syistä kuin kolorektaalisyövän sensuroitiin. Kontrolloida sekoittavia, käytimme monimuuttujamenetelmien vaiheessa toisiaan (ositettu) Coxin suhteellisten riskien mallia laskea riskisuhde (HR) kuoleman. Välttämiseksi jäljellä sekoittavia ja overfitting, tauti vaiheessa (I, II, III, IV, Tuntematon) käytettiin kerrostamiselintä muuttuja, hyödyntäen ”kerrostumien” vaihtoehto SAS ”proc phreg” -komennolla. Moniulotteinen malli alun perin mukana ikä diagnoosin (jatkuva), sukupuoli, vuosi diagnoosin (jatkuva), kehon painoindeksi (BMI; 30 vs. ≥30 kg /m

2), suvussa kolorektaalisyövän tahansa ensimmäisen asteen sukulainen (läsnä vs. poissa), kasvaimen sijainti (proksimaalinen vs. distaalinen), kasvain eriyttäminen (hyvin kohtalainen vs. huono), CIMP (korkea vs. matala /CIMP-0), LINE-1 metylointi (jatkuva),

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

. Taaksepäin eliminointimenetelmä, jonka kynnys on p = 0,20 käytettiin rajoittaa määrä muuttujia lopullisessa mallissa ja välttää overfitting. Tapauksissa, joissa puuttuvat tiedot jossakin kategorisen muuttujien [BMI (0,1%), kasvaimen sijainti (1,0%), kasvaimen (0,6%), CIMP (2,5%),

KRAS

(0,5%),

BRAF

(0,7%) ja

PIK3CA

(8,8%)], olemme mukana ne tapaukset, suurin luokan tietyn kovariaatti välttää overfitting. Olemme vahvistaneet, että ilman tapauksissa puuttuvat tiedot jossakin covariates ei olennaisesti muuttanut tuloksia (tuloksia ei ole esitetty).

monimuuttuja regressioanalyysimme suoritettiin tutkimaan riippumattoman suhdetta kunkin kovariaattina kanssa

TGFBR2

mutaatio (kuten tulos muuttuja). Moniulotteinen malli perin sisältyi samanlainen, mutta ei sama joukko covariates kuin alkuperäinen Cox malli, ottaen huomioon mahdollinen syy-seuraus suhdetta

TGFBR2

mutaatio. Erityisesti tauti vaiheessa ja kasvaimen erilaistumiseen todennäköisesti seurauksia (pikemmin kuin syyt) on

TGFBR2

mutaatio. Siten nämä muuttujat eivät sisältyneet logistisen regressiomallin. Taaksepäin poistaminen, jonka kynnys on p = 0,10 käytettiin valita muuttujat lopullisessa mallissa ja välttää overfitting.

Tulokset

mononukleotidi mutaatioita

TGFBR2

ja

BAX

in MSI-korkea kolorektaalisyövissä

joukossa 1072 kolorektaalisyövissä kahdessa tulevaisuuteen kohorttitutkimuksessa, MSI-korkea havaittiin 162 (15%) kasvaimia.

TGFBR2

ja

BAX

mononukleotidi suolikanavan mutaatioita havaittiin 117 (159, 74%) ja 48 (158, 30%) MSI-korkea kasvaimet, vastaavasti. Niistä MSI-korkea kasvaimet,

TGFBR2

mutaatio merkitsevästi yhteydessä CIMP-korkea (p = 0,0010) (taulukko 2).

Monimuuttuja-analyysi arvioida itsenäisen suhteisiin

TGFBR2

mutaatio

Suoritimme monimuuttuja regressioanalyysimme tutkia

TGFBR2

mutaatio itsenäisesti liittynyt kliinisiä, patologisen ja muiden molekyylien muuttujia. MSI-korkea kasvaimet,

TGFBR2

mutaatio itsenäisesti liittyy CIMP korkea [monimuuttuja kerroinsuhde (OR), 3,57; 95%: n luottamusväli (CI), 1,66-7,66; p = 0,0011].

mononukleotidi mutaatioita

TGFBR2

ja

BAX

ja peräsuolen syövän ennustetta

aikana asianmukainen seuranta (11,6 vuoden mediaaniseuranta -up of censored tapauksista) oli 505 kuolemantapausta lukien 302 kolorektaalisyövän erityisiä kuolemia. Kaikista tapauksista, MSI-high oli merkitsevästi yhteydessä pidempi kolorektaalisyöpä erityisiä eloonjääminen verrattuna MSS /MSI-low syöpien log-rank-testiä (p 0,0001), yhden ja usean Coxin regressioanalyysiä (oikaistu HR 0,34; 95% CI, ,20-,57; p 0,0001) (taulukko 3). Kun erikseen tutkittu

TGFBR2

-mutated MSI-korkea tapauksissa ja

TGFBR2

-wildtype MSI-korkea tapauksissa molemmat ryhmät osoittivat merkitsevästi pidempi kolorektaalisyövän erityisiä eloonjääminen verrattuna MSS /MSI-low tapaukset (kuvio 2, taulukko 3). Kun erikseen tutkittu

BAX

-mutated MSI-korkea tapauksissa ja

BAX

-wildtype MSI-korkea tapauksissa molemmat ryhmät osoittivat merkitsevästi pidempi kolorektaalisyövän erityisiä eloonjääminen verrattuna MSS /MSI-low tapaukset (kuvio 2, taulukko 3). Kaiken kuolleisuus analyysit, joskin hieman heikennettyjä, tulokset osoittivat samankaltaista suuntausta (taulukko 3). Niistä MSI-korkea tapauksissa elossaololuku ei merkittävästi poikkea

TGFBR2

tai

BAX

mutaatiostatus.

Kaplan-Meier -käyrät kolorektaalisyövän erityisiä eloonjäämisen (A) ja kokonaiselossaolo (B) mukaan

TGFBR2

mononukleotidi mutaatiostatus. Riippumatta

TGFBR2

tila, MSI-korkea tapauksista liittyi enää hengissä. Kaplan-Meier -käyrät kolorektaalisyövän-erityisiä eloonjäämisen (C) ja kokonaiseloonjääminen (D), mukaan

BAX

mononukleotidi mutaatiostatus. Riippumatta

BAX

tila, MSI-korkea tapauksista liittyi enää hengissä. MSI, mikrosatelliitti epävakautta; MSS, mikrosatelliittimarkkereita vakaa.

Vertasimme peräsuolen syövän erityinen ja eloonjäämiseen välillä

TGFBR2

-mutated MSI-korkea tapauksissa ja

TGFBR2

-wildtype MSI -korkea tapaukset (tai välillä

BAX

-mutated MSI-korkea tapauksissa ja

BAX

-wild tyyppi MSI-korkea tapausta). Ei ollut mitään merkittävää eroa kahden ryhmän välillä (taulukko 1).

Keskustelu

Teimme tämän tutkimuksen tutkia prognostisen merkitystä mononukleotidi-suolikanavan mutaatiot koodausalueissa

TGFBR2

tai

BAX

in MSI-korkea kolorektaalisyövissä. Hyödynsimme kaksi mahdollisille kohorttitutkimukset jossa on suuri määrä kliinisesti ja molekulaarisesti hyvin selityksin peräsuolen syöpätapausta riittävää seurantaa. Tuloksemme osoittivat, että MSI-korkea kasvaimet olivat yhteydessä veltto kasvain käyttäytymiseen riippumatta

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatiostatus riippumatta CIMP ja muiden keskeisten kasvain molekyyli- biomarkkereita. Siitä huolimatta se voi olla kiinnostavaa tutkia vuorovaikutusta näiden molekyylien muutokset ja ruokavalion ja elämäntavan vaikutuksista, jos on hypoteesin kehittyvä tiede molekyyli patologisen epidemiologian [42], [43].

On huomattava, että pienet tutkimukset ovat alttiimpia ”julkaisu bias” kuin laajassa tutkimuksessa [44]. Tämä ilmiö julkaisun bias tapahtuu, koska tutkimukset null havainnot on suurempi todennäköisyys olla kirjoittamattoman ja julkaisemattomat verrattuna niihin, joilla merkittäviä tuloksia. Verrattuna pieniä tutkimuksia (esim tutkimukset näytteen koko 200 syövät) null tiedot, laajat tutkimukset nolla tiedot todennäköisempää julkaistaan. Tämän seurauksena suuri tutkimukset ovat vähemmän alttiita julkaisu bias kuin pieniä tutkimuksia. Lisäksi akateemisen paineet saattavat pakottaa tutkijat suunnittelemaan pieniä tutkimuksia, jotka on helppo suorittaa ja saada tietoja kiire julkaisuja, joiden avulla voidaan kehittää bias [45], [46], [47]. Siksi meidän pitäisi painaa enemmän suuren mittakaavan tutkimuksia, kun arvioimme julkaistun kirjallisuuden ennustetekijöiden merkityksestä tahansa biomarkkereiden kuten

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi mutaatio. Julkaiseminen null dataa hyvin powered tutkimuksia [44], [48], [49], [50], [51], [52] ovat tärkeitä, koska julkaisemalla merkittäviä tuloksia pienissä alimitoitettu tutkimuksissa johtaa julkaisun bias.

Tuloksemme ovat yleisesti joidenkin aiempien tutkimusten [19], [22], [24], [25] (taulukko 1). Watanabe et ai. [21] käytetään vaiheen II ja III tapauksia, jotka kävivät adjuvanttihoitoa, ja todettu, että

TGFBR2

mutaatio liittyi parantunut 5 vuoden eloonjäämiseen keskuudessa 73 MSI-korkea kasvaimet. Toisessa tutkimuksessa [20], joukossa 67 MSI-korkea kasvaimet,

BAX

mutaatio oli yhteydessä huonoon ennusteeseen. Vuonna alimitoitettu tutkimuksessa Fernández-Peralta et al. [23], joukossa 16 MSI-korkea kasvaimet, sekä

TGFBR2

mutaatio ja

BAX

mutaatio liittyi parempaan ennusteeseen. Suurin tutkimuksessa (yhteensä N = 1427; 170 MSI-korkea syöpien) mukaan Samowitz et al. [22] ei osoittanut ennustetekijöiden rooli

TGFBR2

tai

BAX

mutaatioista MSI-korkea peräsuolen syöpätapausta, yhteisymmärryksessä nykyisen tutkimus – toiseksi suurin tutkimus mennessä ja ainoa tutkimus, jossa tutkittujen muiden keskeisten kasvain molekyyli- biomarkkerit kuten CIMP, LINE-1 metylointi ja

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

mutaatioita.

Opiskelu somaattinen molekyylimuutokset ja molekyylitason korrelaatteja on tärkeää syöpätutkimuksessa kohti henkilökohtaisen lääketieteen [53], [54], [55], [56]. CpG saari methylator fenotyyppi (CIMP) on perustettu kuin epigenomic molekyyli- luokittelija paksusuolisyövän [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64] [65], [66], [67], [68], [69], [70], [71]. Aiemmin Iacopetta et ai. [20] ei esiintynyt merkittävää yhdistyksen välillä

KRAS

mutaatio ja

TGFBR

2 mutaatio. Arvioimme yhdistyksen välillä kasvaimen molekyyli- muuttujien (CIMP, LINE-1,

KRAS

,

BRAF

ja

PIK3CA

) ja

TGFBR2

mutaatio ja teki ei löytänyt merkittäviä suhde

TGFBR2

mutaatio ja

KRAS

tai

BRAF

mutaatio. Mielenkiintoista on, että olemme havainneet, että muun MSI-korkea kasvaimet,

TGFBR

2 mutaatio liittyy CIMP korkea, riippumaton kliinisten ja muita molekyyli- piirteitä. Tuoreessa tutkimuksessa [72] on ilmoittanut, että geneettiset variantit TGFB1 reitin liittyvät geenit (

MAPK1

,

RUNX1

ja

RUNX2

) liittyvät CIMP korkea paksusuolen syöpä . Lisätutkimuksia tarvitaan sen selvittämiseksi tarkka mekanismi suhde CIMP ja TGFB1 kautta.

On rajoituksia tässä tutkimuksessa. Esimerkiksi tietoa syövän hoito oli rajoitettu. On kuitenkin epätodennäköistä, että kemoterapia käyttö olennaisesti erilainen mukaan

TGFBR2

tai

BAX

mutaatiostatusta kasvain, koska näitä tietoja ei yleensä ole käytettävissä hoitoon päätöksentekoa. Toisena rajoitus, kuin kuolinsyy, tietoja syövän uusiutuminen oli käytettävissä näissä kohorttitutkimuksiin. Kun kuitenkin otetaan huomioon seuranta-ajan mediaani on yli 11 vuotta censored tapauksissa kolorektaalisyöpä erityisiä selviytymisen voisi olla järkevä korvike paksusuolisyövän-nimenomaiset asiat.

On etuja hyödyntämisessä tietokannassa kahden mahdollisen kohortti tutkimuksissa Nurses Health Study ja Ammattilaisille seurantatutkimuksessa, tutkimaan prognostisia merkitystä kasvaimen biomarkkereita. Antropometrisiä mittauksia, suvussa, syöpä lavastus, ja muita kliinisiä, patologisen ja kasvaimen molekyylitason tietoja takautuvasti kerättiin, sokaissut potilaiden hoitotuloksiin [26]. Kohortti osallistujat, jotka kehittyi syöpä hoidettiin sairaaloissa kaikkialla Yhdysvalloissa, ja siten enemmän edustavan kolorektaalisyövissä Yhdysvalloissa väestön kuin potilasta yhdestä muutamaan yliopistollisissa sairaaloissa. Ei ollut väestörakenteen eroa tapauksissa kasvainkudoksen analysoidaan ja ilman kasvainkudoksen analysoitu [26]. Lopuksi rikasta kasvain tietokannan avulla pystyimme samanaikaisesti arvioida patologisen ja kasvaimen molekyyli- korreloi ja valvontaa mahdollisten sekoittavien kasvain molekyylien ominaisuuksia.

Yhteenvetona meidän suuri kasvain tietokanta on osoittanut, että verrattuna MSS /MSI- alhainen tapauksissa MSI-korkea peräsuolen syöpä liittyy pidemmän syöpäspesifisessä selviytymisen riippumatta

TGFBR2

tai

BAX

mononukleotidi suolikanavan mutaatiostatus. Tärkeys suuren mittakaavan tutkimuksia ei voi korostaa liikaa, koska verrattuna laajoista tutkimuksista, pieniä tutkimuksia ovat paljon alttiimpia julkaisu bias, joka voi johtaa harhaan kliinisessä työssä.

Kiitokset

Olemme syvästi kiitos hoitajien Health Study ja Ammattilaisille seurantatutkimus kohortti osallistujia, jotka ovat päättäneet antaa meille tietoa kyselylomakkeilla ja biologisia näytteitä; sairaalat ja patologia osastojen koko USA joka ystävällisesti tarjoaa meille kudosnäytteet. Kiitämme seuraavia valtio syöpärekisterit heidän avustaan: AL, AZ, AR, CA, CO, CT, DE, FL, GA, ID, IL, IN, IA, KY, LA, ME, MD, MA, MI, NE , NH, NJ, NY, NC, ND, OH, OK, OR, PA, RI, SC, TN, TX, VA, WA, WY. Kiitämme myös molekyylibiologian Core Facility Dana-Farber Cancer Institute for teknistä tukea.