Krooninen sairaus

tiivistelmä

Background

CYP2C19 kuuluu P450 Yläheimo osallistuvien entsyymien aktivointi ja myrkkyjä monet karsinogeeneja ja endogeenisten yhdisteitä, joka on herättänyt paljon huomiota ehdokkaaksi geeni ruoansulatuskanavan syöpään. CYP2C19 on kaksi pistemutaatio sivustoja (CYP2C19 * 2, CYP2C19 * 3), joka johtaa huonosti metaboloivan (PM) fenotyyppi. Viime vuosikymmenen aikana, suhde CYP2C19 polymorfismin ja ruoansulatuskanavan syöpä on raportoitu eri etnisten ryhmien; mutta nämä tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia.

Methods

Tämän selventämiseksi epäjohdonmukaisuus, suoritimme tämä meta-analyysi. Tietokannat kuten PubMed, EMBASE, Web of Science ja China National Knowledge Infrastructure (CNKI) etsittiin löytää asiaan tutkimukset. Kertoimet suhde (syrjäisimmät alueet), jossa 95%: n luottamusväli (CI) arviointiin käytettiin vahvuus -alueella.

Tulokset

Yhteensä 18 tutkimuksissa 4414 tapauksia ja 6628 kontrollia sisällytettiin. Kaiken kaikkiaan merkittävästi kohonnut ruoansulatuskanavan syöpäriski oli yhteydessä CYP2C19 PM OR 1,66 (95% CI: 1,31-2,10, P 10

-5), kun kaikki tutkimukset yhdistettiin osaksi meta-analyysi. Oli vahvaa näyttöä heterogeenisuus (P = 0,006), mikä suurelta osin katosi jaottelu syöpätyypin. Vuonna kerrostunut analyysit mukaan syöpätyypin, etnisyys, ohjauslähteen ja otoskoko, merkittävästi lisääntyneitä riskejä ei löytynyt.

Johtopäätökset

Yhteenvetona meidän meta-analyysi ehdotti, että PM fenotyyppi aiheuttamaa vaihtelu on CYP2C19-geeni liittyy lisääntynyt riski ruoansulatuskanavan syöpä, etenkin Itäaasialaiset.

Citation: Zhou B, Song Z, Qian M, Li L, Gong J, Zou S (2013) Toiminnallinen polymorfismit in CYP2C19 Gene Osallistutaan Ruuansulatuskanavan syöpäriski: Evidence from 11042 aiheet. PLoS ONE 8 (7): e66865. doi: 10,1371 /journal.pone.0066865

Editor: Valli De Re, Centro di Riferimento Oncologico, IRCCS National Cancer Institute, Italia

vastaanotettu: 06 helmikuu 2013; Hyväksytty: 12 toukokuu 2013; Julkaistu: 16 heinäkuu 2013

Copyright: © 2013 Zhou et al. Tämä on avoin pääsy artikkeli jaettu ehdoilla Creative Commons Nimeä lisenssi, joka sallii rajoittamattoman käytön, jakelun ja lisääntymiselle millä tahansa välineellä edellyttäen, että alkuperäinen kirjoittaja ja lähde hyvitetään.

Rahoitus: Kirjoittajat ei ole tukea tai rahoitusta raportoida.

kilpailevat edut: kirjoittajat ovat ilmoittaneet, etteivät ole kilpailevia intressejä ole.

Johdanto

sytokromi P450 2C19 (CYP2C19), yksi isomuotoja CYP-entsyymien, on kliinisesti tärkeä entsyymi aineenvaihduntaan useiden terapeuttisten lääkkeiden, kuten klopidogreelin, omepratsoli, lansopratsoli, rabepratsoli, diatsepaami, propranololi ja S-mefenytoiinia [1] – [6]. Sen lisäksi, että aineenvaihduntaan terapeuttisten aineiden, CYP2C19 tiedetään myös olevan osallisena detoksifikaatiossa mahdollinen karsinogeeni [7] tai bioaktivaatiosta Ympäristösopimuksiin procarcinogen (t) reagoiva DNA: ta sitovan aineenvaihduntatuotteiden [8] – [10]. CYP2C19 geenilokukseen kromosomissa 10q24 [11] on tällä hetkellä tiedossa koodaamaan ainakin kaksikymmentä CYP2C19 alleelien. Niistä tärkeimpiä näistä alleeleista ovat: CYP2C19 * 2 (681G A, rs4244285) ja CYP2C19 * 3 (636G A, rs4986893). Nukleotidi- muutokset CYP2C19 * 2 ja * 3, johtaa liitos vika ja lopetuskodonin, vastaavasti, ja näin ollen funktionaalinen proteiineihin, joten nimi huonosti metaboloivan (PM) fenotyyppi [12]. Ne edustavat yli 99% kaikista epänormaalin CYP2C19 alleelien Aasian väestöstä ja 87% valkoihoisilla väestöstä. PM-fenotyypin on osoitettu edustaa 13-23% Aasian väestöstä, mutta noin 2 5% valkoihoisia populaatioiden [13], [14]. Villityypin CYP2C19 * 1-geeni on luokiteltu laaja metaboloivina (EM) fenotyyppi. Nämä fenotyypit ovat vahvasti liittyvät metabolinen kapasiteetti. Lisäksi fenotyypin analyysit paljastivat yhdistyksen välillä CYP entsyymin aktiivisuus ja riskiä kehittää useita muotoja syöpä [15].

Viime vuosikymmenen, polymorfisen vaikutuksia kahdessa CYP2C19 genotyyppien /fenotyyppien, laaja metaboloijien ja kehno metaboloivan, kehittämisestä ruoansulatuskanavan syöpä on tutkittu useissa eri populaatioissa. Olemassa olevat tutkimukset ovat tuottaneet ristiriitaisia ​​tuloksia. Näitä erilaisia ​​löydökset voivat johtua osittain riittämättömästä tehon, väärät positiiviset tulokset ja julkaisu harhojen. Tulkinta näistä tutkimuksista on edelleen vaikeuttaa käyttöä eri populaatioissa tai eri ohjauslähteen. Auttaa selventämään ristiriidassa havaintojen siksi teki laajan meta-analyysin määrällisesti kokonaisriski CYP2C19 polymorfismien kehittämiseen ruoansulatuskanavan syöpä sekä syövän riskiä.

Materiaalit ja menetelmät

Literature hakustrategiaa

epidemiologiset assosiaatiotutkimuksiin julkaistu ennen joulukuun loppua 2012, ruoansulatuskanavan syöpään ja CYP2C19 haettiin tietokonepohjainen haut tietokannoista kuten MEDLINE-, PubMed, EMBASE, ISI web of Science ja CNKI (China National Knowledge Infrastructure) ilman kielirajoituksia. Hakusana yhdistelmät olivat avainsanoja, jotka liittyvät geeniin ( ”Sytokromi P450 2C19 tai CYP2C19”), yhdessä sanat liittyen syöpä ( ”syöpä, syöpä, kasvain tai kasvain”), ja ”polymorfismi tai variantti”. Otsikot ja tiivistelmät mahdollisten esineiden seulottiin määrittää niiden merkitys, ja kaikki selvästi merkityksettömiä tutkimuksia ulkopuolelle. Koko teksti Jäljellä esineiden luettiin onko ne sisälsivät tietoa aihe kiinnostaa. Lisäksi viiteluettelot alkuperäistutkimusten ja katsaukset myös tarkistaa manuaalihakua tunnistaa osuvilla julkaisuihin.

ja poissulkukriteereitä

Tutkimukset sisältyvät nykyiseen meta-analyysi oli täytettävä kaikki seuraavat kriteerit: (1) arvioi yhdistyksen välillä CYP2C19 polymorfismin ja ruoansulatuskanavan syövän riskiä; (2) tapaus-kontrolli tai kohorttitutkimuksessa ja (3) riittävästi tietoa arvioimiseksi kertoimet suhde (OR), jossa 95%: n luottamusväli (CI). Tärkeimmät syyt sulkeminen tutkimuksista olivat seuraavat: (1) päällekkäisten tietojen (2) tapauksessa vain tutkimuksia; (3) perhe perustuvat tutkimukset ja katsaukset.

Data louhinta

Tietoa huolellisesti poimittu kaikki voivat julkaisuista riippumatta kaksi laatijoiden mukaan pääsyn kriteerit yllä. Jokaisessa tutkimuksessa on seuraavat ominaisuudet kerättiin: ensimmäinen kirjoittaja, julkaisuvuosi, etnisyys, syöpä tyyppi, tapausten määrä ja valvonnan, ikä, sukupuoli, lähde ohjaus ryhmien (väestö perustuvia tarkastuksia tai sairaalassa perustuvan valvonnan), Hardy-Weinberg tasapaino (HWE) tila kontrollien joukossa, genotyyppi /fenotyyppi taajuus tapauksissa ja valvonta sekä genotyypitysmenetelmiä. Eroavaisuudet tietojen poiminta erotettiin keskustelua kaikkien kirjoittajien yhteisymmärryksessä.

Tilastolliset menetelmät

CYP2C19-geenin, arvioimme riskit PM genotyypin /fenotyyppi verrattuna EM genotyyppi /fenotyyppi tilan välillä syöpäpotilaita ja valvontaa. Vahvuus välisen assosiaation CYP2C19-geenin ja syövän riskiä arvioitiin TAI vastaavan 95%: n luottamusväli. Heterogeenisyys arvioitiin standardin chi-neliö-pohjainen Q testi [16]. Sekä kiinteiden vaikutusten (Mantel-Haenszel menetelmä) [17] ja random-vaikutukset (Dersimonian-Laird menetelmä) [18] mallia tehtiin laskea yhdistettiin syrjäisimmille alueille. Koska a priori oletuksia todennäköisyydestä heterogeenisyys välillä ensisijaisen tutkimuksissa random-vaikutukset malli, joka yleensä on enemmän konservatiivinen, valittiin. Etninen ryhmä, syöpätyyppejä, lähde valvonta, tutkimus koko (nro tapausten 300 ja ≥300), olivat ennalta määritellyissä tunnusmerkkeinä arvioimiseksi heterogeenisyys. Etninen ryhmä määriteltiin valkoihoinen (so ihmiset eurooppalaista alkuperää), Itä-Aasian (esim, Kiina, Japani), ja muiden etnisten väestöryhmien. Herkkyysanalyysi suoritettiin analysoimalla vaikutus kunkin tutkimuksen kokonaisarvioita ja heterogeenisuus. Suppilo tontteja ja Egger n lineaarista regressiota testiä käytettiin arvioimaan todisteita mahdollista julkaisua bias [19]. Analyysi tehtiin käyttäen STATA ohjelmistoa (versio 10.0, Stata Corporation, College Station, TX). Tyyppi I virheprosentti asetettiin 0,05. Kaikki P-arvot olivat kaksipuolista analyysiä.

Tulokset

Ominaisuudet tutkimusten

Yhteensä 18 tutkimuksissa 4414 ruoansulatuskanavan syöpätapausta ja 6628 tarkastuksia haettiin perustuu hakuehtoja ruoansulatuskanavan syöpään alttius liittyy CYP2C19 polymorfismien (kuva S1). Päätutkimus ominaisuudet olivat yhteenvetona taulukossa 1 [20] – [36]. Nämä tutkimukset osoittavat, että jakelu genotyyppien verrokeilla oli yhdenmukainen HWE. Kaikki tapaukset olivat patologisesti tai histologisesti varmennettu.

Quantitative Data Synthesis

Käyttäen satunnainen vaikutus malli, yleinen tai PM genotyyppi ruoansulatuskanavan syöpään oli 1,66 [95% CI : 1,31-2,10, P (Z) 10

– 5, P (Q) = 0,006; Kuvio 1]. In alaryhmäanalyyseissa syöpätyyppejä, merkittävästi lisääntynyt syöpäriski todettiin mahasyövän (OR = 2,19, 95% CI: 1,47-3,26, P 10

-4), ruokatorven syöpä (OR = 2,93, 95% CI: 2,07-4,15, P 10

-5) sekä maksasyövän (OR = 1,66, 95% CI: 1,15-2,39, p = 0,006). Valitettavasti ei merkitsevää yhteyttä löytynyt peräsuolen syövän ja sappiteiden syöpä. Kun tutkimukset stratifioitiin varten etnisyys, merkittävä riski todettiin niiden joukossa Itäaasialaiset OR 1,84 (95% CI: 1,42-2,38, P 10

-5). Ei kuitenkaan ole merkittäviä järjestöjä havaittu joukossa valkoihoisia ja muiden etnisten populaatioiden (taulukko 2). Tytäryhtiö analyysit valvonnan lähteen tuotti OR sairaalan perustuvan valvonnan 1,50 (95% CI: 1,14-1,96, p = 0,003) ja väestön perustuvan valvonnan 1,88 (95% CI: 1,25-2,83, p = 0,002). Harkittaessa otoskoko alaryhmiä, OR oli 1,85 (95% CI: 1,46-2,33, P 10

-5) pienissä tutkimuksissa verrattuna 0,93 (95% CI: 0,64-1,35, p = 0,71) suurissa tutkimuksissa . Merkittävät Tutkimusten välisten heterogeenisuus havaittiin yleisanalyysi (P = 0,006). Kuitenkin heterogeenisyys laski jyrkästi, kun tutkimuksia ositettu syöpätyyppien.

Herkkyysanalyysit ja julkaiseminen bias

Yksi tutkimuksessa mukana meta-analyysissä poistettiin kukin aika heijastamaan yksittäisten aineisto Yhdistettyyn syrjäisimmille alueille, ja vastaavien yhdistettyjen syrjäisimpien ei laadullisesti muuttunut. Begg n suppilo juoni ja Egger testi tehtiin käyttää julkaisun bias kirjallisuudessa. Muoto suppilon tonttien oli symmetrinen (kuva S2). Tilastolliset tulokset eivät vieläkään näytä julkaisu bias näissä tutkimuksissa (Egger testi:

P

= 0,73, kuva S3).

Keskustelu

Suuret näyte ja puolueeton epidemiologiset tutkimukset alttius geenipolymorfismien voisi tarjota käsityksen in vivo suhdetta kandidaattigeenit ja monimutkaisia ​​sairauksia. Esillä meta-analyysi on ensimmäinen kattava arviointi riski ruoansulatuskanavan syöpään ja CYP2C19 geenipolymorfismien. Sen vahvuus perustuu kertyminen Julkaistujen tietojen annetaan enemmän tietoa havaita merkittäviä eroja. Kaikkiaan meta-analyysissä oli mukana 17 tutkimusten ruoansulatuskanavan syöpään, jossa säädettiin 4414 syöpätapausta ja 6628 tarkastuksia. Tuloksemme osoittivat, että PM genotyyppi CYP2C19 on riskitekijä ruoansulatuskanavan syöpään. Kuitenkin tämä yhdistys tuli merkityksetön, kun meta-analyysi rajoitettiin suurempia tutkimuksia, mikä viittaa mahdolliseen pieniä tutkimuksia vaikutus. Tiedot tutkimuksista ei ilmennyt tilastollisesti merkitsevä heterogeenisyys useimmissa kontrasteja.

Huomasimme, että CYP2C19 PM genotyyppi, vuonna ositettu analyysi syövän tyypin, oli tilastollisesti liittyy kohonnut riskejä mahasyövän, ruokatorven syöpä ja hepatosellulaarinen karsinooma. Emme kuitenkaan ei havainnut merkittäviä assosiaatio geneettinen muunnos ja alttiutta paksusuolisyövän ja sappiteiden syöpä. On joitakin mahdollisuuksia tätä eroa keskuudessa kasvain sivustoja. Ensinnäkin kudosspesifisyyttä johtaa erilaisiin syövän alttiuden eri kudoksissa. Toiseksi suhteellisen pieni määrä hyväksyttyjä opintoja kerrostunut analyysi saattaa aiheuttaa merkittäviä /merkityksetön yhdistys sattumalta riittämättömän tilastollinen teho [37].

alaryhmässä etnisyyden, löysimme merkitsevästi yhteydessä CYP2C19 genotyypin ja lisääntynyt riskit ruoansulatuskanavan syöpien aasialaisilla muttei valkoihoisilla. Keskenään ristiriidassa etnisten ryhmien voidaan selittää mahdollisuutta, että eri etnisten ryhmien elää useita elintapoja ja ympäristötekijät ja näin saadaan monipuolinen geeni ympäristön vuorovaikutukset [38]. Ja eri populaatioissa kuljettaa eri genotyyppi ja /tai alleeli taajuuksilla tämän lokuksen polymorfismia voi johtaa eriasteista syöpäalttiutta [39]. Suhteellinen pieni otoskoko valkoihoisilla saattaa aiheuttaa inconspicuousness myös.

Useat tekijät ennustavat ruoansulatuskanavan syöpä kuitenkin yksityiskohtainen patogeneesimekanismeja säilyä spekulointia. CYP2C19-yksi tärkeimmistä sytokromi P450 -entsyymien, tunnetaan keskeinen entsyymi in vivo metaboliaan useissa syöpää ja endogeenisten yhdisteiden, sekä monet rakenteellisesti eivät liity lääkkeiden, kuten omepratsoli, lansopratsoli, progunil, mefenytoiini ja sitalopraami. Yksilöt voidaan jakaa kahteen ryhmään, hitailla metaboloijilla (PM) ja metaboloijiin (EMS), riippuen hydroksylaatio kykyä S-mefenytoiinia. On olemassa kaksi pääasiallista entsyymi puutteellinen alleeleja kutsutaan CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3. Henkilö, joka perii kaksi mutantti CYP2C19 alleelien riippumatta samanlaista (* 2 /* 2, * 3 /* 3) tai erilaisia ​​(* 2 /* 3), on heikentynyt kyky aineenvaihdunta CYP2C19 alustoissa ja on PM. Yksilöt, jotka ovat homotsygoottisia (* 1 /* 1) tai heterotsygoottinen (* 1 /* 2, * 1 /* 3) villityypin CYP2C19 * 1 on tehokas entsyymi aineenvaihdunta CYP2C19 alustoille ja ovat EMS. Vaikka on olemassa useita muita raportteja harvinaisia ​​entsyymi vika alleeleja, tunnustetaan, että tarkoituksena ennustaminen CYP2C19 fenotyypin voidaan saavuttaa genotyypi- CYP2C19 vain CYP2C19 * 2 ja CYP2C19 * 3 kiinalaisessa väestöstä [40]. Lisäksi tutkimukset osoittivat, että CYP2C19 genotyypit olivat täydellisiä mukaisesti fenotyyppejä Japani aiheista [41], [42]. Lisäksi genotyypitys haettiin mutaatio, joka oikein ennustaa CYP2C19 PM fenotyyppi yli 90% valkoihoisista [43]. Nämä tutkimukset meille mahdollisuuden ennustaa PM ja EM fenotyypit alkaen CYP2C19 -genotyypitystulosten ja PM genotyypit voivat olla omiaan metabolisesti aktivoida mutageenien ja karsinogeenien.

Meta-analyysi on retrospektiivinen tutkimus, johon sovelletaan metodologinen puutteet on mukana tutkimuksia ja useita yksityiskohtia kannattaisi tutkia nykyisen meta-analyysi. Ensimmäinen näkökohta on, että meidän tulokset perustuvat korjaamattomissakin arvioihin ja tarkemman analyysin ositettu iän, erilainen elämäntyyli liittyviä tapoja ja eri laatuja ruoansulatuskanavan syöpä voitaisiin suorittaa, jos yksittäiset tiedot olivat saatavilla. Toinen näkökohta on, että alaryhmä meta-analyysit etninen väestö, syöpätyyppeihin ja lähde valvonta perustuvat pieneen määrään tutkimuksia tällaisia ​​tietoja. Kuitenkin kokonaismäärä aiheita mukana tässä osassa analyysi käsittää suurimman otoskoko toistaiseksi. Lopuksi, kuten kaikki meta-analyysi julkaistut tulokset, laatua meta-analyysi riippuu että yksittäisten tutkimuksissa. Ihannetapauksessa haluaisimme yhdistää yksilötason tietoja. Tämä ei kuitenkaan ole mahdollista, esillä olevassa tutkimuksessa. Nämä seikat voivat vääristää tuloksemme.

Lopuksi meidän meta-analyysi osoitti yhdistyksen välillä CYP2C19 PM genotyypin ja ruoansulatuskanavan syöpäriski aasialaiset, mutta ei valkoihoisilla. Kuitenkin laajamittainen ja hyvin suunniteltu tutkimuksia tarvitaan selvittämään geeni-geeni ja geeni-ympäristön vuorovaikutukset näiden kahden polymorfismien ja syövän riskiä, ​​joka voi lopulta johtaa parempaan ymmärtämiseen mahdollisista rooleista kasvainten synnyssä.

Tämä meta-analyysi ohjaavat PRISMA lausuman (tarkistuslista S1).

tukeminen Information

Kuva S1.

Vuokaavio osoittaa osallisuutta ja syrjäytymisen tutkimuksissa.

doi: 10,1371 /journal.pone.0066865.s001

(TIF) B Kuva S2.

Begg n suppilo juoni CYP2C19 PM genotyypin ja ruoansulatuskanavan syöpään.

doi: 10,1371 /journal.pone.0066865.s002

(TIF) B Kuva S3.

Egger testi CYP2C19 PM genotyypin ja ruoansulatuskanavan syöpään.

doi: 10,1371 /journal.pone.0066865.s003

(TIF)

tarkistuslista S1.

doi: 10,1371 /journal.pone.0066865.s004

(DOC) B